管理员第一讲详解

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1、管理员-第一讲详解n第一讲第六章第六章 氧化技氧化技术制制药工程教研室工程教研室河北化工医河北化工医药职业药职业技技术术学院学院工作任工作任务n完成完成经过气液相催化氧化气液相催化氧化产品的生品的生产学学习目目标n理解氧化技理解氧化技术的概念、分的概念、分类及其在及其在药物合成中物合成中的重要性。的重要性。n掌握液相催化氧化的基本原理、影响因素，了掌握液相催化氧化的基本原理、影响因素，了解其解其应用用实例；熟悉气相催化氧化方法。例；熟悉气相催化氧化方法。n掌握常用的化学氧化掌握常用的化学氧化剂的的应用范用范围与使用方法。与使用方法。化学氧化化学氧化剂众多，学会众多，学会举一反三。一反三。主要内

2、容主要内容n概述概述n催化氧化与催化脱催化氧化与催化脱氢n化学氧化法化学氧化法n生物氧化法生物氧化法概述概述n定定义：狭狭义义：加氧去：加氧去氢氢。 广广义义：电电子子转转移，使移，使C C上上电电子云降低。子云降低。n分分类类：催化氧化、化学氧化、生物氧化：催化氧化、化学氧化、生物氧化n应应用：将用：将烯烃烯烃、醇、醇、醛醛、酮酮、活性、活性亚亚甲基化合物、芳甲基化合物、芳烃烃 等氧化成相等氧化成相应应的醇、的醇、环环氧化物、氧化物、醛醛、酮酮、酸等化、酸等化 合物合物 。第一第一节 催化氧化与催化脱催化氧化与催化脱氢n液相催化氧化液相催化氧化n气相催化氧化气相催化氧化n催化脱催化脱氢催化氧

3、化催化氧化n定定义：在催化：在催化剂存在下，用空气或氧气存在下，用空气或氧气对有机化合物有机化合物进行氧化的方法行氧化的方法 。n分分类：液相催化氧化、气相催化氧化：液相催化氧化、气相催化氧化 n液相催化氧化方法：将空气或氧气通入作用物与催化液相催化氧化方法：将空气或氧气通入作用物与催化剂的溶液或的溶液或悬浮液中浮液中进行反行反应 。n气相催化氧化方法：将作用物在气相催化氧化方法：将作用物在300300500500气化，与空气化，与空气或氧气混合后，通气或氧气混合后，通过灼灼热的催化的催化剂进行反行反应。 催化氧化催化氧化n生生产中注意事中注意事项：有机物与氧混合通常具有：有机物与氧混合通常具

4、有较宽的爆炸极限，必的爆炸极限，必须严格按照操作格按照操作规程，防止程，防止事故事故发生。生。 一、液相催化氧化一、液相催化氧化n液相催化氧化反液相催化氧化反应温度温度较气相催化氧化低，一般在气相催化氧化低，一般在100200之之间，反，反应压力也不太高。可用于高温下不力也不太高。可用于高温下不稳定的化合物。液相催化氧化具有定的化合物。液相催化氧化具有较高的高的选择性，反性，反应可停留在中可停留在中间阶段，常用于制段，常用于制备有机有机过氧化物、有氧化物、有机酸，控制合适的条件可以制机酸，控制合适的条件可以制备醇、醇、醛、酮等重要有等重要有机合成中机合成中间体。体。反反应机理（自由基机理（自由

5、基历程）程）链引引发链增增长链终止止一、液相催化氧化一、液相催化氧化n烃类催化氧化的最初催化氧化的最初产物是有机物是有机过氧化氧化氢物。如果它物。如果它在反在反应条件下是条件下是稳定的，定的，则可以成可以成为催化氧化的最催化氧化的最终产物。但大多数情况下，它不物。但大多数情况下，它不稳定，将定，将进一步分解而一步分解而转化化为醇、醇、醛、酮或被或被继续氧化氧化为羧酸。酸。这一一阶段属段属于于过氧化物分解氧化物分解阶段。段。一、液相催化氧化一、液相催化氧化n液相催化氧化属于气液非均相反液相催化氧化属于气液非均相反应，氧化，氧化过程既程既可采用可采用间歇方法又可采用歇方法又可采用连续方法。由于空气

6、中方法。由于空气中的氧在液相中的溶解度很小，的氧在液相中的溶解度很小，为了有利于气液接了有利于气液接触触传质，氧化反，氧化反应器可采用釜式和塔式两种。器可采用釜式和塔式两种。影响液相催化氧化的主要因素影响液相催化氧化的主要因素 n催化催化剂 ：过渡金属离子渡金属离子n常用的金属是常用的金属是Co和和Mn，此外，此外还有有Cr、Mo、Fe、Ni、V等。最常等。最常用的用的钴盐是水溶性的乙酸是水溶性的乙酸钴、油溶性的油酸、油溶性的油酸钴、环烷酸酸钴等。其用等。其用量一般是被氧化物的百分之几到万分之几。量一般是被氧化物的百分之几到万分之几。n被氧化物被氧化物结构：构： 活性活性规律是：叔律是：叔CH

7、仲仲CH伯伯CH n链终止止剂 ：酚：酚类、胺、胺类、醌类和和烯烃等等 应用用实例：例：对硝基苯乙硝基苯乙酮的合的合成（成（氯霉素中霉素中间体体 ）工工艺过程程n原料加入氧化塔，通原料加入氧化塔，通压缩空气。升温激空气。升温激发反反应。反。反应激激发并放并放热。n通水降温，分水，稍冷，将物料放出。通水降温，分水，稍冷，将物料放出。n加碱中和，冷却析晶。加碱中和，冷却析晶。过滤，水洗，干燥，得，水洗，干燥，得产品。品。对硝基苯甲酸硝基苯甲酸钠溶液溶液经酸化酸化处理后，得副理后，得副产物。物。反反应条件及影响因素条件及影响因素n催化催化剂：采用乙酸：采用乙酸锰和硬脂酸和硬脂酸钴，要防止苯胺、酚，要

8、防止苯胺、酚类、铁盐造成催化造成催化剂中毒。中毒。n反反应温度：反温度：反应激激发时需供需供给热能能产生游离基。激生游离基。激发后，适当降低反后，适当降低反应温度。温度。n反反应压力：用空气氧化法力：用空气氧化法时，适当增加，适当增加压力可提高反力可提高反应速率，增加反速率，增加反应收率。收率。2，6-二叔丁基二叔丁基对苯苯醌的合成的合成 工工艺过程：程：n反反应釜中加入原料，升温，加催化釜中加入原料，升温，加催化剂，鼓入氧气。氧气不再吸收，鼓入氧气。氧气不再吸收时，停止反停止反应。n降温，倒入碎冰和降温，倒入碎冰和盐酸混合物中，酸混合物中，搅拌，沉淀，抽拌，沉淀，抽滤。n滤饼用用盐酸和水冲洗

9、，直至酸和水冲洗，直至颜色呈黄色，抽色呈黄色，抽滤，干燥。，干燥。n产品水蒸气蒸品水蒸气蒸馏，接收，接收产品。蒸品。蒸馏完完毕，抽，抽滤，乙醇重，乙醇重结晶，抽晶，抽滤，干燥，即得干燥，即得产品。品。二、气相催化氧化二、气相催化氧化n连续化生化生产 n优点：点：反反应速度快，生速度快，生产能力大，工能力大，工艺简单；采用空采用空气或氧气作氧化气或氧气作氧化剂，成本低，来源广；，成本低，来源广；无需溶无需溶剂，对设备无腐无腐蚀。n缺点：缺点：选择适宜的性能适宜的性能优良的催化良的催化剂比比较困困难；反反应温度高，要求原料和氧化温度高，要求原料和氧化产物在反物在反应条件下条件下热稳定性好；定性好；

10、传热效率低，反效率低，反应热不易及不易及时移出，需要移出，需要强化化传热。二、气相催化氧化二、气相催化氧化n反反应过程：程：反反应物在催化物在催化剂表面表面扩散；散；反反应物物在催化在催化剂表面吸附；表面吸附；被吸附的反被吸附的反应物物发生氧化反生氧化反应，并，并释放出放出热量；量；氧化氧化产物自催化物自催化剂表面脱附；表面脱附； 脱附的脱附的产物由催化物由催化剂表面表面扩散到流散到流动相并相并带走走热量。量。二、气相催化氧化二、气相催化氧化n常用的金属催化常用的金属催化剂有：有：Ag、Pt、Pd等；等； 常用的金属氧物催化常用的金属氧物催化剂有：有：V2O5、MoO3、Fe2O3、WO3、S

11、b2O3、SeO2、Cu2O等。等。单独使用一种氧化独使用一种氧化物或几种氧化物复合均可。物或几种氧化物复合均可。V2O5是常用的催化是常用的催化剂。 二、气相催化氧化二、气相催化氧化n气相催化氧化由于反气相催化氧化由于反应热效效应巨大，巨大，对反反应器的器的传热要求要求严格，所以采用的反格，所以采用的反应器必需能器必需能够及及时移走移走反反应热，并控制适宜的反，并控制适宜的反应温度，避免局部温度，避免局部过热。工工业上常用列管式固定床反上常用列管式固定床反应器和流化床反器和流化床反应器。器。应用用实例例n邻苯二甲酸苯二甲酸酐的合成的合成 n由由邻二甲苯二甲苯为原料原料经气相催化氧化法生气相催

12、化氧化法生产。采用。采用V2O5为催化催化剂，反，反应温度温度为375460 ，邻二甲苯二甲苯浓度度为4060g/m3，进料空速料空速20003000h-1，苯，苯酐选择性以性以邻二二甲苯甲苯计为78%。 生生产工工艺流程流程图12邻二甲苯3熔盐4水溶液水废气6轻组分轻组分苯酐77789空气残液7 糠酸的合成糠酸的合成 n工工业生生产中，中，鉴于氧化于氧化银价格价格贵，采用含有氧化，采用含有氧化铜的的氧化氧化银作催化作催化剂，通入空气，通入空气进行。反行。反应中，氧化中，氧化银起起氧化作用后被氧化作用后被还原成原成银，银接着被氧化接着被氧化铜氧化再生成氧化再生成氧化氧化银，而被，而被还原生成的

13、氧化原生成的氧化亚铜由空气氧化再生成由空气氧化再生成氧化氧化铜。这样氧化氧化银可重复使用，可重复使用，节省了省了银。三、催化脱三、催化脱氢n脱脱氢催化催化剂 ：过渡金属，如渡金属，如铂、钯、铑等等 。催化脱。催化脱氢常在高温中常在高温中进行，可用被脱行，可用被脱氢物的蒸气通物的蒸气通过300-350 的催化的催化剂；也可在催化；也可在催化剂存在下于高沸点溶存在下于高沸点溶剂中回流加中回流加热。常用的高沸点溶。常用的高沸点溶剂有：有：对甲基异丙基苯、甲基异丙基苯、硝基苯、十硝基苯、十氢萘等。等。 应用用 ：乙苯脱：乙苯脱氢制苯乙制苯乙烯 n 将新将新鲜乙苯于回收循乙苯于回收循环乙苯混合后，与乙苯

14、混合后，与过热蒸汽一起蒸汽一起进入两个串入两个串连的固定床脱的固定床脱氢反反应器，控制反器，控制反应温度温度550650。Fe2O3为主催主催化化剂，CrO3、Cu2O等助催化等助催化剂涂于氧化涂于氧化铁、碳酸、碳酸钾等等载体上，投体上，投料比水蒸气：乙苯料比水蒸气：乙苯=23：1（质量）。反量）。反应所得气体混合物所得气体混合物经冷凝、冷凝、油水分离、油水分离、单塔分离和精制，得苯乙塔分离和精制，得苯乙烯。n第二讲学学习目目标n掌握常用的化学氧化掌握常用的化学氧化剂的的应用范用范围与使用方法。与使用方法。化学氧化化学氧化剂众多，学会众多，学会举一反三。一反三。第二第二节 化学氧化法化学氧化法

15、n锰化合物氧化化合物氧化剂 n铬化合物氧化化合物氧化剂 n过氧化物氧化氧化物氧化剂 n含含卤氧化氧化剂 n其他氧化其他氧化剂 一、一、锰化合物氧化化合物氧化剂1高高锰酸酸钾n氧化反氧化反应通常在水中通常在水中进行，若被氧化物行，若被氧化物难溶于水，溶于水，可用丙可用丙酮、吡、吡啶、冰乙酸等有机溶、冰乙酸等有机溶剂。 1高高锰酸酸钾（1）氧化）氧化烯烃n适合于不适合于不饱和酸的全和酸的全羟基化，得基化，得顺式式1，2-二醇，收率高。二醇，收率高。 1高高锰酸酸钾（2）氧化醇）氧化醇n在碱性条件下，高在碱性条件下，高锰酸酸钾氧化伯醇成酸，氧化伯醇成酸，产品品单一一 。当。当氧化所生成氧化所生成酮的

16、的羰基基-碳原子上没有碳原子上没有氢时，用高，用高锰酸酸盐氧化，可得氧化，可得较高收率的高收率的酮。 1高高锰酸酸钾n（3）氧化芳）氧化芳烃侧链 应用用实例：例：邻氯苯甲酸的合成苯甲酸的合成n反反应釜中加入原料，升温，回流状釜中加入原料，升温，回流状态搅拌反拌反应。蒸。蒸馏，剩余液抽剩余液抽滤n热水洗水洗涤滤饼，合并，加，合并，加热蒸去部分水，加活性炭脱蒸去部分水，加活性炭脱色，色，过滤n滤液酸化，冷却，液酸化，冷却，过滤，少量水洗，少量水洗涤固体，甩干，干固体，甩干，干燥即得燥即得产品。品。邻氯苯甲酸的生苯甲酸的生产流程流程高高锰酸酸钾氧化氧化蒸蒸馏过滤洗洗涤酸化酸化冷却冷却产品品水水邻氯甲

17、苯甲苯蒸蒸馏过滤热水水活性炭活性炭脱色脱色离心离心干燥干燥滤液液2活性二氧化活性二氧化锰n新新鲜鲜制制备备的的MnOMnO2 2n该反反应条件温和，常在室温下条件温和，常在室温下进行；若反行；若反应缓慢，可加慢，可加热回流，收率回流，收率均均较高。常用的溶高。常用的溶剂有水、苯、石油有水、苯、石油醚、氯仿、二仿、二氯甲甲烷、乙、乙醚、丙、丙酮等。反等。反应时，将活性，将活性MnO2悬浮于溶液中，加入要氧化的醇，室温下浮于溶液中，加入要氧化的醇，室温下搅拌，拌，过滤，浓缩即可。即可。n活性活性MnO2氧化不氧化不饱和醇成不和醇成不饱和和醛、酮，氧化，氧化时双双键构型不受影响。构型不受影响。 2活

18、性二氧化活性二氧化锰2活性二氧化活性二氧化锰二、二、铬化合物氧化化合物氧化剂n1铬酸酸n 2CrO3-呲啶配合物及配合物及Collins试剂 n3CrO3-Ac2O(乙乙铬混混酐)n4.铬酰氯1铬酸酸（1）氧化醇）氧化醇n铬酸氧化仲醇生成酸氧化仲醇生成酮比由伯醇制比由伯醇制备醛的收率好，的收率好，尤其适用于一些水溶度尤其适用于一些水溶度较小的小的酮的制的制备；若加入；若加入Mn2+，则可以减少副反可以减少副反应，收率更好。，收率更好。n醋酸可的松的合成。醋酸可的松的合成。 1铬酸酸仲醇被仲醇被铬酸氧化酸氧化n（1 1）底物醇溶于水，）底物醇溶于水，则以水作溶以水作溶剂，如乙醇、丙醇等；，如乙醇

19、、丙醇等；n（2 2）反）反应温度宜低不宜高；温度宜低不宜高；n（3 3）底物不溶于水，常以乙酸做溶）底物不溶于水，常以乙酸做溶剂；n（4 4）如果容易）如果容易发生差向异构反生差向异构反应，则以水以水- -有机溶有机溶剂两相反两相反应；n（5 5）一般反）一般反应时间长时不采用乙不采用乙醚作溶作溶剂。Jones试剂 n制制备：将：将26.72g CrO26.72g CrO3 3溶于溶于23mL23mL浓硫酸中，加水稀硫酸中，加水稀释到到100mL100mL）在）在020C020C滴加到溶有醇的丙滴加到溶有醇的丙酮溶液中溶液中进行氧化。行氧化。试剂特点：反特点：反应溶溶剂为丙丙酮，抑制，抑制产

20、物物酮的的进一步氧化，反一步氧化，反应时间短，反短，反应温度低，氧化底物一般是仲醇。温度低，氧化底物一般是仲醇。1铬酸酸（2）氧化芳）氧化芳烃侧链 n重重铬酸酸盐主要用于将芳主要用于将芳环侧链的甲基氧化成的甲基氧化成羧基基 应用：用：3，4-二硝基苯甲酸的合成二硝基苯甲酸的合成工工艺过程：程：n反反应釜中加入原料，釜中加入原料，搅拌冷却，降至室温，加入拌冷却，降至室温，加入浓硫酸，硫酸，升温反升温反应；n冷却，冷却，过滤，冰水洗，冰水洗涤滤饼，抽干；，抽干；n滤饼投入釜中，加水，加入碳酸投入釜中，加水，加入碳酸钠溶液，溶解。溶液，溶解。过滤；n滤液酸化。冷液酸化。冷冻，过滤，滤饼冰水洗冰水洗涤

21、，抽干，得粗品。，抽干，得粗品。3，4-二硝基苯甲酸生二硝基苯甲酸生产流程流程3-3-硝基硝基-4-4-亚硝基甲苯硝基甲苯氧化氧化滤饼冷却冷却过滤洗洗涤冷冷冻过滤产品品浓硫酸硫酸过乙酸乙酸/ /乙酸乙乙酸乙酯重重铬酸酸钾溶解溶解酸化酸化冰水冰水10%10%碳酸碳酸钠过滤洗洗涤干燥干燥2CrO3-呲啶配合物配合物及及Collins试剂 n将将CrO3加到加到过量吡量吡啶（质量比量比CrO3：吡：吡啶=1：10）中即形成中即形成CrO3-吡吡啶配合物的吡配合物的吡啶溶液。溶液。n氧化伯、仲醇氧化伯、仲醇为醛、酮，效果好，效果好，对酸敏感的官能酸敏感的官能团没有影响。没有影响。应用：避孕用：避孕药去

22、氧孕去氧孕烯的合成的合成 n工工艺过程注意事程注意事项：反反应器和原料无水；器和原料无水；氮气氮气保保护下反下反应；滴加被氧化物的二滴加被氧化物的二氯甲甲烷溶液；溶液；室温反室温反应；反反应结束后用硅藻土束后用硅藻土过滤，滤液用液用饱和的和的亚硫酸硫酸氢钠洗洗涤，无水硫酸，无水硫酸钠干燥。干燥。Collins试剂 n将将 CrO3-吡吡啶配合物（配合物（CrO32py）从吡）从吡啶中分离出来，干燥后中分离出来，干燥后再溶于二再溶于二氯甲甲烷。n无水条件下使用，氧化伯、仲醇，可得收率无水条件下使用，氧化伯、仲醇，可得收率较高的高的醛、酮，对双双键、缩醛（酮）、）、环氧、硫氧、硫醚等均无影响等均无

23、影响 。 3CrO3-Ac2O(乙乙铬混混酐)n用于氧化具有甲基用于氧化具有甲基侧链的芳的芳烃成成为醛，多甲基苯，多甲基苯中的甲基都可以氧化成相中的甲基都可以氧化成相应的的醛。 n在在H2SO4或或H2SO4/AcOH混合物中混合物中进行氧化行氧化 对硝基苯甲硝基苯甲醛 的合成的合成工工艺过程程n将原料冷却，将原料冷却，搅拌，滴加乙拌，滴加乙铬混混酐，不停，不停搅拌，拌，维持持在低温下反在低温下反应；n反反应物倒入碎冰中，冰水冲洗，物倒入碎冰中，冰水冲洗，过滤。滤饼用碳酸用碳酸钠溶液洗溶液洗涤，抽干得，抽干得对硝基苯甲硝基苯甲醛二乙酸二乙酸酯；n产品在硫酸溶液中回流，冷却析晶品在硫酸溶液中回流

24、，冷却析晶, ,，过滤得得产品。品。4.铬酰氯n（1）氧化）氧化苄位甲基位甲基 4.铬酰氯n（2）氧化）氧化烯烃 n第三讲学学习目目标n掌握常用的化学氧化掌握常用的化学氧化剂的的应用范用范围与使用方法。与使用方法。化学氧化化学氧化剂众多，学会众多，学会举一反三。一反三。第二第二节 化学氧化法化学氧化法n锰化合物氧化化合物氧化剂 n铬化合物氧化化合物氧化剂 n过氧化物氧化氧化物氧化剂 n含含卤氧化氧化剂 n其他氧化其他氧化剂 三、三、过氧化物氧化氧化物氧化剂1过氧化氧化氢2有机有机过氧酸氧酸 3有机有机过酸酸酯 1过氧化氧化氢n（1）烯烃环氧化氧化 碱性条件下，制碱性条件下，制备环氧化物氧化物

25、应用用举例例n氢化可的松中化可的松中间体的合成体的合成 n地塞米松中地塞米松中间体体 的合成的合成1过氧化氧化氢（2）烯烃的二的二羟基化基化 n酸性条件下，得反式二醇酸性条件下，得反式二醇 2有机有机过氧酸氧酸 （1）烯烃环氧化氧化n过氧酸的氧酸的环氧化有高度立体氧化有高度立体选择性，在反性，在反应过程程中原中原烯烃的构型不的构型不变，即，即顺式加成（因式加成（因过氧酸只氧酸只能从双能从双键平面任一平面任一侧进行行亲电进攻），与攻），与烯烃分分子构型无关。子构型无关。 2有机有机过氧酸氧酸（2）烯烃邻二二羟基化基化 n常用的有常用的有过氧醋酸和氧醋酸和过氧甲酸氧甲酸 应用：甘油的合成用：甘油的

26、合成甘油工甘油工业合成合成过程程工工艺过程：程：n原料混合后原料混合后进入合成器中，入合成器中，环氧丙氧丙烷气体气体进入异构化入异构化塔，内填充磷酸塔，内填充磷酸锂，异构化反，异构化反应；n精精馏，得到，得到烯丙醇，精丙醇，精馏，塔，塔顶蒸出乙酸乙蒸出乙酸乙酯和水，和水，塔釜得到甘油水溶液，塔釜得到甘油水溶液，浓缩釜中釜中闪蒸，得蒸，得产品。品。丙丙烯氧化氧化回收丙回收丙酮异构化塔异构化塔异构异构产品品精精馏塔釜塔釜浓缩液液闪蒸蒸产品品环氧丙氧丙烷过乙酸乙酸/ /乙酸乙乙酸乙酯过乙酸乙酸丙丙烯醇醇精精馏塔塔磷酸磷酸锂甘油工甘油工业生生产流程流程图2有机有机过氧酸氧酸（3）氧化芳香）氧化芳香醛、

27、酮 （Dakin反反应 ）n在芳香在芳香醛中，当中，当羰基的基的邻、对位有位有羟基等供基等供电子基子基团时，与有机，与有机过氧酸（或是碱性溶液的氧酸（或是碱性溶液的H2O2）反）反应，醛基基经甲酸甲酸酯阶段，最后段，最后转化成化成羟基的反基的反应。 2有机有机过氧酸氧酸nDakin反反应常与常与Gattermann-Koch或或Fried-Crafts反反应结合，可在酚合，可在酚类化合物中引入第二化合物中引入第二个个羟基。基。 应用：青霉用：青霉亚砜的合成的合成 四、含四、含卤氧化氧化剂n1.次次氯酸酸2碘碘-羧酸酸银n产物物结构随反构随反应条件不同而异，当有水存在条件不同而异，当有水存在时得

28、到得到顺式式1，2-二醇的二醇的单酯，水解得，水解得顺式的式的1，2-二醇；在二醇；在无水条件下，无水条件下，则得到反式得到反式1，2-二醇的双二醇的双酯化合物。化合物。n第四讲学学习目目标n掌握常用的化学氧化掌握常用的化学氧化剂的的应用范用范围与使用方法。化学与使用方法。化学氧化氧化剂众多，学会众多，学会举一反三。一反三。n了解生物氧化的概念及在了解生物氧化的概念及在药物合成中的物合成中的应用及用及发展展 。第二第二节 化学氧化法化学氧化法n锰化合物氧化化合物氧化剂 n铬化合物氧化化合物氧化剂 n过氧化物氧化氧化物氧化剂 n含含卤氧化氧化剂 n其他氧化其他氧化剂 五、其他氧化五、其他氧化剂1

29、四醋酸四醋酸铅（1）氧化）氧化1，2二醇二醇 五、其他氧化五、其他氧化剂n（2）氧化）氧化苄位位烃基基 五、其他氧化五、其他氧化剂n（3）氧化）氧化羰基基位的活性位的活性烃基基 2异丙醇异丙醇铝 nOppenauerOppenauer氧化反氧化反应 ：仲（或伯）醇在异丙醇：仲（或伯）醇在异丙醇铝（或叔丁醇（或叔丁醇铝）催化下，用催化下，用过量的量的酮（常用丙（常用丙酮或或环己己酮）作）作为氢的接受体，的接受体，可被氧化成相可被氧化成相应的的羰基化合物基化合物 的反的反应。特点特点: :(1)(1)反反应应可逆，加大丙可逆，加大丙酮酮量（既作溶量（既作溶剂剂又作氧化又作氧化剂剂）(2) (2)

30、烯烯丙位易氧化丙位易氧化(3) (3) 甾醇甾醇烯烯丙位氧化，双丙位氧化，双键键位移，生成位移，生成a a ，-位的共位的共轭酮轭酮 应用用n黄体黄体酮的合成的合成n甲基睾丸素的合成甲基睾丸素的合成应用用（Codeine）可待因）可待因工工艺过程程n将原料醇和将原料醇和负氢受体（即氧化受体（即氧化剂）在）在烷氧基氧基铝的存在的存在下一起回流，常用甲苯和二甲苯等下一起回流，常用甲苯和二甲苯等较高沸点溶高沸点溶剂， 负氢受体以丙受体以丙酮或或环己己酮最常用并最常用并过量。反量。反应过程中将程中将所生成的异丙醇或所生成的异丙醇或环己醇与高沸点溶己醇与高沸点溶剂一起一起连续地蒸地蒸出，以促出，以促进原

31、料醇的氧化。原料醇的氧化。为避免异丙醇避免异丙醇铝等的水解，等的水解，该反反应必必须在无水条件下在无水条件下进行。行。 3硝酸硝酸铈铵 n（1）氧化）氧化苄位位烃基基为羰基基 n（2）氧化）氧化苄位位烃基成基成酯或或羟基基4. 二甲基二甲基亚砜及其及其类似物似物（1）二甲基）二甲基亚砜：在碱性条件下，用二甲基：在碱性条件下，用二甲基亚砜氧化氧化卤代代烃，生成相，生成相应的的醛或或酮。 4. 二甲基二甲基亚砜及其及其类似物似物n（2）二甲基）二甲基亚砜和碳二和碳二亚胺：与醇反胺：与醇反应生生产醛和和酮 4. 二甲基二甲基亚砜及其及其类似物似物 （3）二甲基）二甲基亚砜和乙和乙酐：可将可将羟基氧化

32、成基氧化成羰基而不影基而不影响其它基响其它基团。实际生生产中常常用来氧化位阻中常常用来氧化位阻较大的大的羟基。基。 第三第三节 生物氧化法生物氧化法n定定义：利用微生物：利用微生物对有机化合物有机化合物进行氧化的反行氧化的反应称称为生物氧化生物氧化 。n实质：利用微生物代：利用微生物代谢所所产生的生的酶为催化催化剂的的催化氧化催化氧化 。n反反应类型：型：羟基化、基化、羟基基转变为酮、脱、脱氢、环氧化和芳香化氧化和芳香化 。特点：特点：1.1.高度的高度的专一性与一性与选择性性 n如下同是如下同是C-11C-11上的加氧（即上的加氧（即羟化）反化）反应，但，但选用用不同的菌种可得到不同立体构型

33、的不同的菌种可得到不同立体构型的产物。物。特点：特点：2. 2. 减少化学合成步减少化学合成步骤，简化生化生产流程，流程，缩短生短生产路路线 n如由黄体如由黄体酮生生产炔炔诺酮，利用微生物，利用微生物转化与化化与化学法相比，可以减少学法相比，可以减少6 6步工序。步工序。特点：特点：3. 3. 能提高能提高产物的收率和物的收率和产品品质量，降低成本。量，降低成本。n如如19-19-羟基基-4-4-雄雄烯-3-3，17-17-二二酮转化化为雌雌酮，采用化学，采用化学法合成需要法合成需要3 3步才能完成，步才能完成，产品得率只有品得率只有15%15%20%20%，而，而采用微生物采用微生物转化法，

34、得率可达到化法，得率可达到80%80%以上。以上。 4. 4. 微生物微生物转化避免和减少了化避免和减少了强酸、酸、强碱或化学有毒物碱或化学有毒物质，改善了生改善了生产环境。境。 特点：特点：n生物氧化存在以下缺点：生物氧化存在以下缺点：(1)(1)酶是一种蛋白是一种蛋白质，一般，一般对酸、碱、酸、碱、热和有机溶和有机溶剂等都不等都不稳定，容易失活。定，容易失活。n(2)(2)酶只能和底物作用一次，生只能和底物作用一次，生产能力低，生能力低，生产周期周期长。n(3)(3)通常通常发酵液的体酵液的体积大，使大，使产品的提取、分离、精制品的提取、分离、精制较麻麻烦，从而使生物氧化在，从而使生物氧化

35、在药品生品生产中的中的应用受到一用受到一定的限制。定的限制。n由此由此发展出了固定化展出了固定化酶技技术固定化固定化酶 n将水溶性的将水溶性的酶或含或含酶细胞固定在某种胞固定在某种载体上，成体上，成为不不溶于水但仍具有溶于水但仍具有酶活性的活性的酶衍生物。衍生物。 n优点：点：采用采用过滤或离心的方法极易与反或离心的方法极易与反应液分开；液分开；可可较长时期的反复分批操作和装柱期的反复分批操作和装柱连续反反应；酶的的稳定性有改定性有改进；酶在反在反应过程中能程中能严格控制和及格控制和及时终止；止；酶不混入不混入产物溶液中，物溶液中，产物物纯化步化步骤可以可以简化；化；酶的使用效率提高，成本降低

36、。的使用效率提高，成本降低。三、生物氧化三、生物氧化过程与影响因素程与影响因素n 1 1生物氧化一般生物氧化一般过程程 n进行菌的培养，在菌生行菌的培养，在菌生长过程中累程中累积氧化所需要的氧化所需要的酶，然后利用然后利用这些些酶来改造分子的某一部位。所以来改造分子的某一部位。所以为了了获得得较多的多的酶，首先需保，首先需保证菌体的充分生菌体的充分生长，但微生物，但微生物的生的生长与与酶的生的生产条件不是完全一致的，所以条件不是完全一致的，所以这时还需了解各种菌需了解各种菌产酶的最适条件，并尽可能地的最适条件，并尽可能地诱导生生产所需要的所需要的酶而抑制不需要的而抑制不需要的酶。第三第三节 生

37、物氧化法生物氧化法 生物氧化影响因素生物氧化影响因素n（1 1）培养基）培养基 是微生物生是微生物生长的的营养物养物质，包括碳源、氮，包括碳源、氮源、无机源、无机盐及微量元素等。每种微生物都有自身适宜的及微量元素等。每种微生物都有自身适宜的培养基。培养基。n（2 2）灭菌菌 发酵酵污染染杂菌菌对药物生物生产极其有害，因此极其有害，因此在在发酵酵进行前，行前，发酵罐、培养基、空气酵罐、培养基、空气过滤器及有关器及有关设备都必都必须用蒸汽用蒸汽灭菌。菌。n（3 3）通气与）通气与搅拌拌 增加氧气的供增加氧气的供给并使其均匀分散，并使其均匀分散，保保证微生物生微生物生长及生物氧化的需要，提高及生物氧化的需要，提高转化率。化率。n（4 4）选择最适最适发酵温度、酵温度、pHpH值、选择最佳接种最佳接种时机及机及接种量。接种量。生物氧化在生物氧化在药物合成中的物合成中的应用用n维生素生素C C（Ascorbic AcidAscorbic Acid）的合成：二步）的合成：二步发酵法酵法