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1、人人 类类 疾疾 病病 动动 物物 模模 型型第一节第一节人类疾病动物模型的人类疾病动物模型的定义和意义定义和意义一、定一、定义义人类疾病动物模型人类疾病动物模型(animal model of human disease)是指是指医学科学研究中建医学科学研究中建立起来的模拟人类疾病表现的动物或实验材立起来的模拟人类疾病表现的动物或实验材料料。或：或：在医学研究中，在动物身上建立在医学研究中，在动物身上建立或形成类似人类疾病的动物或形成类似人类疾病的动物。通过动物模型可以直接或间接反映疾通过动物模型可以直接或间接反映疾病的发生和发展过程，在了解疾病的基础上病的发生和发展过程，在了解疾病的基础上
2、开开创、改进和优化创、改进和优化疾病的治疗。疾病的治疗。 二、使用人类疾病动物模型的意义二、使用人类疾病动物模型的意义 1.1.避免直接实验可能造成的危险避免直接实验可能造成的危险。 赫赫尔辛基辛基宣言：宣言：“只有在只有在动物物实 验的基的基础上确上确认有效果，才能以人作有效果，才能以人作为无无危危 害的受害的受试者。者。” 2.2.提供发病率低、潜伏期长提供发病率低、潜伏期长和病程长的疾病资料和病程长的疾病资料 。 3.3.增加方法学上的可比性增加方法学上的可比性。 4.4.样品容易得到。样品容易得到。 如放射性疾病、毒气中如放射性疾病、毒气中毒、烈性传染病、原发性高毒、烈性传染病、原发性
3、高血压等。血压等。三、动物疾病模型具有的特点动物疾病表物疾病表现应与人与人类疾病相疾病相类似；似；动物物能能重重复复产生生该疾疾病病，最最好好能能在在2 2种种以以上上动物体复制物体复制该病病；实验动物物合合格格，动物物背背景景资料料完完整整，生生命命周周期要期要满足足实验需要；需要；动物要价廉、来源充足；物要价廉、来源充足；尽可能尽可能选用体型小的用体型小的动物。物。 如：如：SHR(自发性高血压大鼠自发性高血压大鼠)麻风病模型：犰狳、非洲绿猴麻风病模型：犰狳、非洲绿猴第二节人 类 疾 病 动 物模 型 的 分 类 一一.医学动物模型基本分类医学动物模型基本分类 1 1诱发性动物疾病模型诱发
4、性动物疾病模型 是是指指以以物物理理、化化学学、生生物物学学等等致致病病手手段段，人人为导致致动物物组织、器器官官或或整整体体产生病生病变，成，成为人人类疾病疾病动物模型。物模型。 即即人人为地地诱发动物物产生生类似似人人类疾疾病模型。病模型。 2 2自发性动物模型自发性动物模型 是指是指- 不不加加任任何何人人工工诱发，在在自自然然条条件件下下自然自然产生生疾病疾病的的动物物; ; 由由于于基基因因突突变的的异异常常表表现，通通过遗传育育种种保保留留下下来来的的动物物疾疾病病模模型型。其其中中包包括括近近交交系系的的肿瘤瘤疾疾病病模模型型和和突突变系系的的遗传性性疾病疾病模型。模型。 3 3
5、抗疾病型动物模型抗疾病型动物模型 是是指指特特定定的的疾疾病病不不会会在在某某种种动物身上物身上发生。生。 可可借借以以探探讨何何种种因因素素使使动物物对该疾病有天然的抵抗力。疾病有天然的抵抗力。 4 4生物医学动物模型生物医学动物模型 是是指指以以动物物正正常常的的生生物物学学特特征征来来提提供供人人类疾疾病病相相似似表表现 的疾病模型。的疾病模型。 二、按系统范围分类二、按系统范围分类1 1反映反映疾病基本病理过程动物模型疾病基本病理过程动物模型 是是指指致致病病因因素素在在一一定定条条件件下下作作用用于于动物物后后，在在功功能能、代代谢和和形形态结构构等等方方面面出出现的的某某些些共共同
6、同性改性改变的的动物。物。 2 2各系统疾病动物模型各系统疾病动物模型 是是指指与与人人类各各系系统疾疾病病相相应的的动物物模模型型，如如神神经、心心血血管管、呼呼吸吸、消消化化、泌泌尿尿等等系系统疾病相疾病相对应的的动物模型。物模型。 A.A.神经系统神经系统 1 1大大鼠鼠囊囊状状脑脑动动脉脉瘤瘤 结扎扎大大鼠鼠颈总动脉脉，同同时佐佐以以脱脱氧氧皮皮质酮和和高高渗渗盐水水处理理，饲喂喂含含有有氨氨基基丙丙睛睛的的饲料料，复复制制而而成成。为研研究究人人类脑动脉脉瘤瘤与与血血液液动力力学学的的关关系系，病病变的的发展展及及发病病机机理提供有益的帮助。理提供有益的帮助。 2 2结扎扎大大鼠鼠中
7、中动脉脉的的大大鼠鼠卒卒中中模模型型 结扎扎大大鼠鼠大大脑中中动脉脉，复复制制中中风模模型型其其优点点是是能能产生生非非致致命命性性的的孤孤立立性性病病灶灶损害害，可可提提供供长期期的的行行为学学和和生生物物化化学的研究。学的研究。 3.3.维生生素素A A缺缺乏乏引引起起的的兔兔脑脑积积水水模模型型 选用用雌雌性性幼幼兔兔，饲以以限限制制维生生素素A A饲料料，诱发兔兔脑积水水。该模模型型优点点是是易易复复制制，易易收收集集胎胎兔兔和和新新生生兔兔的的标本本样品品，通通过血血清清维生生素素A A的的监测，可可控控制制血血清清中中维生生素素A A的的浓度度，有有利利进行行生生化化和和形形态学的
8、研究学的研究。 4 4大大鼠鼠癫癫痫痫模模型型 雌雌性性WISTARWISTAR大大鼠鼠腹腹腔腔注注射射氯化化锂3mmol/kg3mmol/kg。2424小小时后后按按30mg/kg30mg/kg体体重重分分3 3次次腹腹腔腔注注射射匹匹鲁卡卡品品（0.1%0.1%，每每次次间隔隔1010分分钟）。可可出出现癫痫发作作，持持续发作作1 1小小时后后，给予予10mg/kg10mg/kg安定注射即可安定注射即可终止。止。B.B.心血管疾病动物模型心血管疾病动物模型 1.1.动动脉脉粥粥样样硬硬化化 兔兔、大大鼠鼠饲以以高高脂脂肪肪、高高胆胆固固醇醇饲饲料料诱诱发发动动脉脉粥粥样样硬硬化化的的动动物
9、物模模型型。给给小小型型猪猪饲饲喂喂高高脂脂肪肪、胆胆固固醇醇饲饲料料诱诱发发动动脉脉粥粥样样硬硬化化病病变变，其其解解剖剖部部位位，病病理理特特点点均均与与人人类类相似，有相似，有时还时还伴有心肌梗塞。伴有心肌梗塞。 2 2心肌缺血和心肌梗塞心肌缺血和心肌梗塞 电刺刺激激法法：雄雄性性成成年年免免麻麻醉醉后后，用用弱弱、强刺刺激激( (弱弱为0.80.81.61.6毫毫安安，强为4 46 6毫毫安安) )交交替替刺刺激激右右侧下下丘丘脑背背侧核核，复复制制心心肌肌缺缺血血动物模型；物模型； 药物物法法；给大大鼠鼠、兔兔注注射射异异丙丙肾上上腺腺素素，犬静脉犬静脉给予麦角新予麦角新硷制制备冠状
10、冠状动脉脉痉挛模型；模型； 冠冠状状动脉脉阻阻断断法法：应用用大大鼠鼠、犬犬麻麻醉醉后后, ,分分离离冠冠状状动脉脉套套上上自自制制的的冠冠状状动脉脉压迫迫环，制制备心肌缺血和心肌梗死模型。心肌缺血和心肌梗死模型。 3 3自自发发性性高高血血压压大大鼠鼠 目目前前，应用用最最广广泛泛的的是是日日本本学学者者培培育育的的突突变系系SHRSHR( (S Spontaneous pontaneous H Hypertension ypertension R Ratat) )大大鼠鼠。该鼠鼠自自发性性高高血血压的的变化化与与人人类原原发性性高高血血压相相似似，并并且且可可产生生脑血血栓栓、梗梗塞塞、出
11、出血血、肾硬硬化化、心心肌肌梗梗死死和和纤维化等化等变化。化。 在在SHRSHR的的基基础上上，又又培培育育了了两两个个亚系系SHRSPSHRSP和和SHRSRSHRSR，前前者者出出生生后后，除除出出现严重重高高血血压外外,90,90以以上上患患脑卒卒中中( (脑出出血血和和脑栓栓塞塞) )；SHRSRSHRSR则是是抗抗脑卒卒中中的的自自发性性高高血血压大大鼠鼠。而而WKYWKY为SHRSHR二二品系最好的品系最好的对照品系照品系动物物 。 WISTAR( from USA) Kyoto(Japan) Yamari SHR WKY SHRSR SHRSPSHRSR 抗卒中高血抗卒中高血压大
12、鼠大鼠SHRSP 高卒中高血高卒中高血压大鼠大鼠WKY 对照品系照品系 4.4.饮饮食食诱诱导导大大鼠鼠高高血血压压模模型型 体体重重160-180g 160-180g SDSD大大鼠鼠, ,饲喂喂含含66%66%果果糖糖、12%12%脂脂肪肪、22%22%蛋蛋白白质的的高高果果糖糖饲料料，饮水水为10%10%蔗蔗糖糖水水。4 4周后可周后可诱导高血高血压。C.C.呼吸系统呼吸系统 1 1慢性支气管炎和肺炎慢性支气管炎和肺炎 应用用SOSO2 2、烟烟雾、甲甲醛蒸蒸气气、辣辣性性气气体体等等制制备诱发性性猴猴、兔兔、大大鼠鼠、小小鼠鼠的的慢慢性性支支气气管管炎炎动物模型。物模型。 D.D.消化
13、系统消化系统 1 1先先天天性性高高胆胆红红素素血血症症模模型型：已已发现非非洲洲啮齿类胃胃溃疡、地地鼠鼠的的肝肝淀淀粉粉样变、羊羊和和大大鼠鼠的的先先天天性性高高胆胆红素素血血症症动物物模模型型。尤尤其其是是South-downeSouth-downe变种种羊羊，因因其其先先天天性性肝肝脏摄取取有有机机阴阴离离子子缺缺陷陷( (胆胆红素素) )，造造成成血血中中未未结合合的的胆胆红素增高。素增高。 E.E.泌尿系统泌尿系统 1. 1.诱发性肾小球肾炎模型诱发性肾小球肾炎模型： 给兔兔、猫猫、狗狗注注射射异异种种抗抗肾血血清清、细菌菌抗抗原原与与肾组织复复合合抗抗原原，以以及及抗抗原原抗抗体体
14、诱发动物物肾小小球球肾炎模型。炎模型。 F.F.内分泌与代谢内分泌与代谢 (1) (1)手术糖尿病模型手术糖尿病模型 ： 自自从从德德国国的的Won Won MeningMening将将犬犬作作胰胰腺腺全全切切除除术，造造成成糖糖尿尿病病后后，陆续报道道猫猫、大大鼠鼠、兔兔、猪猪、猴猴等等切切除除8080一一9090胰胰腺腺，并并受受到到高高糖糖饮食食刺刺激激后后，引起永久性糖尿病。引起永久性糖尿病。 (2)(2)遗传性及自发性糖尿病遗传性及自发性糖尿病：kkkk小小鼠鼠由由日日本本杂种种小小鼠鼠交交配配得得来来的的遗传性性糖糖尿尿病病小小鼠鼠，其其生生物物特特性性类似似obob小鼠，属先天小
15、鼠，属先天遗传缺陷性小鼠。缺陷性小鼠。C57BLC57BLksks小小鼠鼠是是一一种种具具有有dbdb基基因因的的近近交交小小鼠鼠，其其表表现多多食食肥肥胖胖及及血血糖糖升升高，高，类似人似人类中年肥胖合并糖尿病。中年肥胖合并糖尿病。中中国国地地鼠鼠( (黑黑线仓鼠鼠) )有有5050自自发产生生糖糖尿尿病病，属属多多基基因因遗传，病病鼠鼠耐耐糖糖曲曲线类似似人人类型非胰型非胰岛素依素依赖性糖尿病。性糖尿病。 肿瘤动物模型肿瘤动物模型 1.1.自自发性性肿瘤模型瘤模型: :近交系小鼠近交系小鼠：129/terSv 129/terSv 睾丸畸胎瘤睾丸畸胎瘤发病率病率30%30%。AKR AKR
16、淋巴性白血病淋巴性白血病发病率病率76-90%76-90%；68-90%68-90%。C3H C3H 乳腺癌乳腺癌发病率病率97%97%，乳汁中有乳腺癌致病因子。，乳汁中有乳腺癌致病因子。BALB/c BALB/c 肺癌肺癌发病率病率29% %；26%26%。近交系大鼠：近交系大鼠：F344 F344 乳乳腺腺癌癌发病病率率41%,41%,23%;23%;白白血血病病24%24%；甲甲状状腺腺瘤瘤22%22%；睾丸；睾丸间质细胞瘤胞瘤85%85%。LOU/C 8LOU/C 8月月龄以上自以上自发浆细胞瘤胞瘤30%,30%,16%16%。ACI ACI 雄雄性性自自发肿瘤瘤：睾睾丸丸瘤瘤46%4
17、6%；肾上上腺腺瘤瘤16%16%；脑肿瘤瘤11%11%。 肿瘤动物模型肿瘤动物模型 2.2.诱发性性肿瘤模型瘤模型 甲基甲基苄基基亚硝胺硝胺诱发大鼠食管癌大鼠食管癌； 甲基硝基甲基硝基亚硝基胍硝基胍诱发大鼠腺胃癌大鼠腺胃癌； 硝基硝基哌嗪等等诱发大鼠鼻咽癌；大鼠鼻咽癌； 二甲二甲肼诱发小鼠大小鼠大肠癌。癌。 肿瘤动物模型肿瘤动物模型 3.3.移植性肿瘤模型移植性肿瘤模型 将将人人类类肿肿瘤瘤移移植植到到动动物物体体内内，经经传传代代后后，成成活活率率、生生长长速速度度、荷荷瘤瘤寿寿命命、侵侵袭袭和和转转移移等等生生物学特性稳定。物学特性稳定。 原位移植原位移植肺、肝脏、肾脏、肺、肝脏、肾脏、
18、卵卵 巢巢等等 异位移植异位移植皮下移植皮下移植四、设计动物模型的注意事项四、设计动物模型的注意事项1 1尽尽可可能能重重视视“类类似似于于人人类类疾疾病病”的的模模型型 。2 2注意选用标准化和实用价值高的动物。注意选用标准化和实用价值高的动物。 生活在标准化的环境内，有清楚的遗传生活在标准化的环境内，有清楚的遗传背景和微生物学质量控制标准，具有较背景和微生物学质量控制标准，具有较强的敏感性、较好的重复性和反应均一强的敏感性、较好的重复性和反应均一性的特点。性的特点。 有严格的饲养规程。有严格的饲养规程。 易获取大样本实验和观察。易获取大样本实验和观察。 3 3慎重选用近交系慎重选用近交系 。 4 4注意环境因素对模型动注意环境因素对模型动物的影响。物的影响。
