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1、热烈欢迎各位医生！互相交流共同提高！Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望乙型肝炎的乙型肝炎的 诊疗现状诊疗现状 济南市传染病医院济南市传染病医院济南市传染病医院济南市传染病医院 王耀宗王耀宗王耀宗王耀宗 对于对于HBV的已知和未知的已知和未知 宿主免疫应答的功与过宿主免疫应答的功与过 治疗水平的现状与展望治疗水平的现状与展望进展进展 与与 挑战挑战 并存并存 关于关于HBV的已知和未知的已知和未知HBV感染肝细胞的病理生理过程感染肝细胞的病理生理过程 知之甚少知之甚少HB
2、V cccDNA 的稳定性的稳定性HBV的异质性的异质性 HBV的感染过程的感染过程 HBV 的的 “庇护所庇护所”胆管上皮细胞胆管上皮细胞肾小球系膜和血管襻内皮细胞肾小球系膜和血管襻内皮细胞胰岛细胞胰岛细胞外周血单个核细胞（外周血单个核细胞（PBMC）作用：慢性作用：慢性 HBV 感染的发展、感染的再活动、感染的发展、感染的再活动、 移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发 Shaw T,et al. Gastroenterology 2002; 123(6) : 2135 HBV cccDNA 每个感染肝细胞核中含每个感染肝细胞核中含3040cps，形成，形成
3、稳定的稳定的 cccDNA 池池 (Minichromosome) 调节机制不明调节机制不明 当前尚无任何药物能直接作用于当前尚无任何药物能直接作用于cccDNA 抑制抑制HBV复制的药物即使长期应用也不复制的药物即使长期应用也不 能清除能清除 cccDNA 即使即使 HBsAg 血清转换，肝脏内仍有血清转换，肝脏内仍有 cccDNA 和和 HBV DNA Blackberg J et al. J Hepatology 2000; 33(6):992 Komori M et al. J Hepatology 2001; 35(6):798 Lewin S et al. Antiviral Re
4、search 2002; 55:381 HBV 的异质性的异质性 基因型基因型 基因型基因型基因型基因型 * * 地理分布地理分布地理分布地理分布 A A 西北欧、北美、非洲西北欧、北美、非洲西北欧、北美、非洲西北欧、北美、非洲 B B 中国、东南亚中国、东南亚中国、东南亚中国、东南亚 C C 中国、远东中国、远东中国、远东中国、远东 D D 地中海区、印度、中东地中海区、印度、中东地中海区、印度、中东地中海区、印度、中东 E E 西非西非西非西非 F F 中南非中南非中南非中南非、波利尼西亚、波利尼西亚、波利尼西亚、波利尼西亚 G G 法国法国法国法国、美国、美国、美国、美国 * * 根据根
5、据根据根据 HBV HBV 全序列中核苷酸差异全序列中核苷酸差异全序列中核苷酸差异全序列中核苷酸差异8%8%8%8% Chu CJ et al. Hepatology 2002; 35:1274 Hannoun C et al. JID 2002; 186:752 Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90 HBV 基因型的临床意义基因型的临床意义 自发性自发性 HBeAg 血清转换血清转换 B 型早于型早于 C 型型 肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性 C 型高于型高于 B 型型 (45岁岁） 对干扰素治
6、疗应答对干扰素治疗应答 A 型优于型优于 D 型型 B 型优于型优于 C 型型 Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90 Sumi H, et al. Hepatology 2003; 37(1):19 Yuen MF, et al. Hepatology 2003; 37(3): 562 HBV 的异质性的异质性 变异变异和和突变突变 HBV DNA多聚酶不具备校正活性多聚酶不具备校正活性 变异可见于变异可见于HBV序列的任何部分序列的任何部分 循环中的病毒可存在许多准种循环中的病毒可存在许多准种（quasispecies) 任何与已发表的野生
7、型序列不同的的变异任何与已发表的野生型序列不同的的变异 均可称为均可称为“变异株变异株”（variant) 只有在特定的选择压力下出现的并且被证实只有在特定的选择压力下出现的并且被证实 有特殊表型者称之为有特殊表型者称之为“突变株突变株”（mutant） Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828 HBV多聚酶多聚酶YMDD基序中，基序中，M 204 I/V 变异，变异， 后者常伴有后者常伴有 L 180 M变异变异 Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828 具有临床意义的几种突变株具有临床意
8、义的几种突变株 S基因基因“a”决定簇决定簇 G 145 R 变异，与抗变异，与抗HBs 的亲和力降低的亲和力降低 前前C区区 G1896A 变异，变异，TAG 为终止密码子为终止密码子 C区启动子区启动子 A1762T 和和 G1764A 的双变异，的双变异， 前前C区区mRNA的产生减少的产生减少 对于对于HBV的已知和未知的已知和未知 宿主免疫应答的功与过宿主免疫应答的功与过 治疗水平的现状与展望治疗水平的现状与展望进展进展 与与 挑战挑战 并存并存 宿宿 主主 的的 免免 疫疫 应应 答答国人感染国人感染HBV起始于幼龄期起始于幼龄期 长期免疫耐受性长期免疫耐受性疾病谱的多样性疾病谱的
9、多样性清除感染肝细胞的复杂性清除感染肝细胞的复杂性免疫清除的双刃性免疫清除的双刃性 国人感染国人感染HBV起始于幼龄期起始于幼龄期 幼龄感染幼龄感染 成年感染成年感染90%慢性化慢性化 10%清除病毒清除病毒 急性肝炎急性肝炎 6个月个月n n HBeAg阴性，阴性， 抗抗HBe阳性阳性n n 血清血清HBV DNA 105 拷贝拷贝/mln n ALT/AST 持续正常持续正常n n 肝活检肝活检（非必需）（非必需）无明显肝脏炎症无明显肝脏炎症, 炎症坏死计分炎症坏死计分 4 Lok ASF et al. Hepatology 2001; 34(6):1225 Lok ASF et al.
10、Gastroenterology 2001; 120(7):1828(Inactive HBsAg carrier state)相对稳定，约相对稳定，约25%病情重新激活病情重新激活 慢性慢性HBV感染感染 HBsAg + HBsAg HBeAg + HBeAg 抗抗HBc + 抗抗HBc HBeAg + HBeAg 非活动性非活动性 抗抗HBs 抗抗HBs + 抗抗HBs 慢乙肝慢乙肝 慢乙肝慢乙肝 携带者携带者 (Occult HBV Infection) DNA阳性率高阳性率高 HBsAg 很低很低 DNA阳性率中等阳性率中等 可能已恢复可能已恢复仍有低水平仍有低水平DNADNA阳性率低
11、阳性率低 感染已恢复感染已恢复 标志物消失标志物消失极少为变异株极少为变异株不产生标志物不产生标志物Conjeevaram HS et al. Hepatology 2001; 34(1): 204Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828Hu KQ. J viral Hepatitis 2002; 9(4):243 疾病谱的多样性疾病谱的多样性 疾病谱与血清疾病谱与血清疾病谱与血清疾病谱与血清HBV DNA HBV DNA 水平水平水平水平标志物阴性标志物阴性标志物阴性标志物阴性( (按血库筛查标准按血库筛查标准按血库筛查标准按血库筛查标准)
12、 )HBsAg -, HBsAg -, 抗抗抗抗- -HBc +HBc +HBsAg +, HBeAg -, ALT HBsAg +, HBeAg -, ALT 正常正常正常正常HBsAg +, HBe-HBsAg +, HBe-血清转换血清转换血清转换血清转换 ( (自然或治疗后转换自然或治疗后转换自然或治疗后转换自然或治疗后转换) )HBsAg +, HBeAg +, ALT HBsAg +, HBeAg +, ALT HBsAg +, HBeAg -, HBsAg +, HBeAg -, ALT ALT 10101 110102 210103 310104 410105 510106 6
13、10107 710108 810109 91010101010101111HBV DNA HBV DNA (copies/mL)(copies/mL)10%10%疾病谱与肝脏疾病谱与肝脏 HBV DNA 含量含量 疾病谱疾病谱 肝脏肝脏 HBV DNA（拷贝（拷贝/ /微克）微克） 活动性感染活动性感染 34,000 - 3,900,000 非活动性感染非活动性感染 7,400 - 17,000 隐匿性感染隐匿性感染 100 - 2,000 Cacciola I et al. Hepatology 2000; 31(2):507弱弱 免疫清除力免疫清除力 强强HBV DNA最低检测水平最低检测
14、水平 PCR 巢式巢式PCRHBeAgHBsAg慢乙肝慢乙肝 非活动性携带状态非活动性携带状态隐匿性乙肝隐匿性乙肝 恢复恢复免疫清除力与临床疾病谱免疫清除力与临床疾病谱免疫清除力与临床疾病谱免疫清除力与临床疾病谱 Torbenson M et al. Lancet Infect Dis 2002;2:479高高低低CD8+ CTL 巨噬细胞巨噬细胞 NKNK细胞细胞CD4+ ThTh1-IFN、TNF、IL-2Th2-IL-4、5、6、9、10 CD95L（fasL） TNF 溶细胞性溶细胞性清清清清 除除除除 HBV HBV 的的的的 复复复复 杂杂杂杂 性性性性细胞凋亡细胞凋亡非溶细胞性非
15、溶细胞性感染感染HBV的肝细胞的肝细胞 变性变性 坏死坏死 小叶支架塌陷小叶支架塌陷 纤维化纤维化 假小叶假小叶 肝硬化肝硬化 HBV 复制复制 免疫清除免疫清除 功能性肝细胞功能性肝细胞 纤维瘢痕组织纤维瘢痕组织 门静脉压力门静脉压力免免 疫疫 清清 除除 的的 双双 刃刃 性性 反复发作反复发作 对于对于HBV的已知和未知的已知和未知 宿主免疫应答的功与过宿主免疫应答的功与过 治疗水平的现状与展望治疗水平的现状与展望进展进展 与与 挑战挑战 并存并存 目前的治疗水平目前的治疗水平 “保肝保肝”、降酶的利与弊、降酶的利与弊 免疫调节剂免疫调节剂 实施抗病毒治疗的难度实施抗病毒治疗的难度 正确
16、认识正确认识 HBeAg 的血清转换的血清转换 正确选择抗病毒治疗的适应证正确选择抗病毒治疗的适应证 甘草酸制剂、苦参碱制剂、甘草酸制剂、苦参碱制剂、联苯双酯等有不同的联苯双酯等有不同的 降酶、缓解肝脏炎症作用降酶、缓解肝脏炎症作用 适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒治疗适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒治疗 无效者无效者 部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复 “保肝保肝”、降酶药大多缺乏基础药理研究，临床治疗、降酶药大多缺乏基础药理研究，临床治疗 试验不规范试验不规范 目前尚无特别有效的目前尚无特别有效的“保肝保肝”药药 转氨酶降低失去判断病情尺度
17、后的肝脏病变如何：转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变如何： 缓解？继续？缓解？继续？ *“保肝保肝”、降酶的利与弊、降酶的利与弊肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 已证明治疗慢乙肝弊多利少已证明治疗慢乙肝弊多利少 撤药后的抗病毒治疗不宜推荐撤药后的抗病毒治疗不宜推荐胸腺肽胸腺肽 活性成分为活性成分为thymalfasinthymalfasin（日达仙）（日达仙） 诱导诱导T T细胞的成熟和分化细胞的成熟和分化 单一治疗慢乙肝效果不显著单一治疗慢乙肝效果不显著 正在进行全球性正在进行全球性IIIIII期抗病毒联合期抗病毒联合 治疗试验治疗试验免免 疫疫 调调 节节 剂剂 Liao YF et al
18、. Hepatology 2000;32(3):604 Perrillo RP. Hepatology 2000;32(3):663 病人病人存活率存活率 (%)100 806040200 1 2 3 4 5 年年乙肝肝硬化的五年存活率乙肝肝硬化的五年存活率代偿性肝硬化代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化14%55% 终末期乙肝的唯一有效治疗终末期乙肝的唯一有效治疗肝移植肝移植 提示应早期抗病毒治疗提示应早期抗病毒治疗 De Jongh et al. Gastroenterology 1992; 103: 1630 我国乙肝肝硬化每年死亡我国乙肝肝硬化每年死亡我国乙肝肝硬化每年死亡我国乙肝
19、肝硬化每年死亡50505050万万万万-85-85-85-85万万万万 目的目的 最大限度地抑制最大限度地抑制HBV复制复制 阻止肝脏的炎症坏死继续进展阻止肝脏的炎症坏死继续进展 实施抗病毒治疗的难度实施抗病毒治疗的难度认识问题认识问题 病人不理解病人不理解 满足于满足于“保肝保肝”、降酶治疗、降酶治疗 医生的期望值与现实不符：医生的期望值与现实不符： 过高或过低过高或过低实施抗病毒治疗的难度实施抗病毒治疗的难度 抗病毒治疗的难度抗病毒治疗的难度抗病毒治疗的难度抗病毒治疗的难度现实问题现实问题现实问题现实问题 效果有限效果有限效果有限效果有限 只能抑制不能清除病毒只能抑制不能清除病毒只能抑制不
20、能清除病毒只能抑制不能清除病毒 最终效果取决于宿主的免疫状态最终效果取决于宿主的免疫状态最终效果取决于宿主的免疫状态最终效果取决于宿主的免疫状态 可能需要反复进行可能需要反复进行可能需要反复进行可能需要反复进行 适应症局限适应症局限适应症局限适应症局限 治疗前的治疗前的治疗前的治疗前的ALT/ASTALT/AST水平水平水平水平 肝组织有明显炎症活动肝组织有明显炎症活动肝组织有明显炎症活动肝组织有明显炎症活动 经济问题经济问题经济问题经济问题 Perrillo RP et al. Hepatology 2002; 36(1):186 实施抗病毒治疗的难度实施抗病毒治疗的难度 谨防步入误区谨防步
21、入误区 ！ “降降” 病毒治病毒治疗疗 “转阴转阴” 治疗治疗“保肝保肝” 治治疗疗“软肝软肝” 治治疗疗 正确认识正确认识 HBeAg 的血清转换的血清转换 HBeAg 消失与消失与 HBeAg 血清转换（血清转换（5 15%/y） 可自然发生，或在抗病毒治疗中发生可自然发生，或在抗病毒治疗中发生 作为判定疗效指标的不足之处作为判定疗效指标的不足之处 只能用于只能用于 HBeAg 阳性者阳性者 后果之一：疾病终止后果之一：疾病终止 后果之二：非活动性后果之二：非活动性HBsAg携带状态携带状态 后果之三：后果之三： HBeAg 阳转，肝炎再发阳转，肝炎再发 后果之四：后果之四： HBeAg
22、阴性慢乙肝阴性慢乙肝 Hsu YS et al. Hepatology 2002; 35(6):1522 Hoofnagle JH. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002 IFN 治疗后治疗后HBeAg 清除者，随访清除者，随访48年年 80%90%维持应答维持应答 继继HBeAg 消失后，可出现消失后，可出现 HBsAg 血清转换血清转换 肝脏失代偿者显著减少肝脏失代偿者显著减少 存活率提高存活率提高 IFN 治疗者治疗者 vs 未治疗者，随访未治疗者，随访8年年 HCC 的发病率分别为的发病率分别为 1.5
23、% vs 12%，p 0.05 存活率分别为存活率分别为 98% vs 57%，p 0.02 干扰素的远期疗效干扰素的远期疗效 10 20 080 7060 5040302010LAM治疗治疗3 3年后的肝组织学改变年后的肝组织学改变显著改善显著改善恶恶 化化炎症坏死炎症坏死 桥状纤维化桥状纤维化 无无YMDD变异变异 YMDD变异变异 n = 63 n = 19 n = 22 n = 41 56% 11% 9% 5% 63%77%44%15% （ Knodell: Histologic Activity Index, HAI ) Dienstag JL, et al. Gastroenter
24、ology 2003, 124(1):105 抗病毒治疗的疗效判断标准抗病毒治疗的疗效判断标准 应答类型应答类型 生化学应答：生化学应答：ALT/AST 复常复常 病毒学应答：病毒学应答：HBeAg 消失和消失和/或或HBV DNA 低于检出水平低于检出水平 组织学应答：坏死炎症积分降低组织学应答：坏死炎症积分降低 2分，分， 纤维化积分无恶化纤维化积分无恶化 联合应答：生化学联合应答：生化学 + 病毒学病毒学 + 组织学组织学 应答应答 完全应答：联合应答完全应答：联合应答 + HBsAg 消失消失 Hoofnagle JH. EASL International Consensus Con
25、ference on Hepatitis B. 2002抗病毒治疗的疗效判断标准抗病毒治疗的疗效判断标准 应答时限应答时限 (疗程以一年为例）疗程以一年为例） 0 6月月 1年年 6月月 2年年 Initial EOT Maintained Sustained Durable 初始初始 治疗结束治疗结束 维持维持 持续持续 持久持久Hoofnagle JH. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002 50 403020100组织学组织学 改善改善 HBV DNA 低于低于400 cps/ml ALT 复常复常HBe
26、Ag血清转换血清转换53%25%21%0%48%16%12%6% Adefovir 治疗治疗 HBeAg 阳性阳性 慢乙肝慢乙肝 治疗组治疗组（n=172） 对照组对照组（n=170） （10mg /d x 48w） 应应 答答 率率 % Marcellin P, et al. N Engl J Med 2003; 348:808-816未发现未发现 HBV 耐药变异耐药变异 50 403020100组织学组织学 改善改善 HBV DNA 低于低于400 cps/ml ALT 复常复常 64% 33% 51% 0% 72% 29% Adefovir 治疗治疗 HBeAg 阴性阴性 慢乙肝慢乙肝
27、 治疗组治疗组 （n=123） 对照组对照组 （n=61） （10mg /d x 48w） 应应 答答 率率 % Hadziyannis S, et al. N Engl J Med 2003; 348:800-807未发现未发现 HBV 耐药变异耐药变异 60 7080 抗病毒联合治疗抗病毒联合治疗 干扰素干扰素干扰素干扰素 + + + + 拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 + + + + 拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定 拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定 + + + + 阿德福韦阿德福韦阿德福韦阿德福韦 日达仙、泛昔洛韦、利巴韦林、日
28、达仙、泛昔洛韦、利巴韦林、日达仙、泛昔洛韦、利巴韦林、日达仙、泛昔洛韦、利巴韦林、 细胞因子（细胞因子（细胞因子（细胞因子（IL-2IL-2、IL-12IL-12、GM-CSFGM-CSF） 现有经验达不到相加更谈不上协同作用现有经验达不到相加更谈不上协同作用 难以推荐难以推荐 Lewin S et al. Antiviral Research 2002; 55:381 Lok ASF et al. Hepatology 2001; 34(6):1225 Conjeevaram HS, et al. J Hepatol 2003; 38:S90-103HBVHBV与宿主间错综复杂的生物学过程与
29、宿主间错综复杂的生物学过程与宿主间错综复杂的生物学过程与宿主间错综复杂的生物学过程 当前的认识水平还有待深化当前的认识水平还有待深化当前的认识水平还有待深化当前的认识水平还有待深化正确对策应以抗病毒为主的综合治疗正确对策应以抗病毒为主的综合治疗正确对策应以抗病毒为主的综合治疗正确对策应以抗病毒为主的综合治疗 发挥现有抗病毒治疗的最大潜能发挥现有抗病毒治疗的最大潜能发挥现有抗病毒治疗的最大潜能发挥现有抗病毒治疗的最大潜能 选择适应症是提高治疗应答的关键选择适应症是提高治疗应答的关键选择适应症是提高治疗应答的关键选择适应症是提高治疗应答的关键未来对慢性未来对慢性未来对慢性未来对慢性HBVHBV感染将是抗病毒联合治疗感染将是抗病毒联合治疗感染将是抗病毒联合治疗感染将是抗病毒联合治疗 慢性慢性慢性慢性HBVHBV感染的长期性和复杂性感染的长期性和复杂性感染的长期性和复杂性感染的长期性和复杂性 应是考虑有关问题的基础应是考虑有关问题的基础应是考虑有关问题的基础应是考虑有关问题的基础 SummarySummary 谢谢 谢谢 各各 位位 ！Thank you for your attention and not sleeping !
