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1、急性肾损伤与损伤修复急性肾损伤与损伤修复主要内容n急性肾损伤概述急性肾损伤概述n急性肾损伤病理生理改变n急性肾损伤的再生修复n展望急性肾损伤是临床上常见急危重症n急性肾损伤是严重创伤、地震挤压综合征以及临床上各种疾病所导致的急危重症。n在过去数十年里，尽管血液净化技术和危重医学有了很大发展，但败血症、休克和严重创伤所导致的急性肾损伤的死亡率仍高达50%以上。n减少急性肾损伤的死亡率是人们关注的重大科学问题，也是医学科学追求的目标。AKI定义概念标准化定义诊断标准分类/分期 急性肾损伤定义、分期 在急性肾损伤网络（acute kidney injury newwork，AKIN）的定义中，“急性
2、肾损伤”（acute kidney injury，AKI）取代了传统常用的“急性肾衰竭”（acute renal failure，ARF）。AKI能更确切地反应疾病的病理生理过程。急性肾损害急性肾损害（acute kidney injury）n定义：病程在3个月以内，血、尿、组织学及影像学检查所见的肾脏机构及功能的异常。n诊断标准： 48h内血肌酐上升0.3mg/dl(25mmol/L) 或较原水平增高50或（和）尿量低于0.5ml/kg/h，持续6h以上。AKI的分期 2002 年，ADQI 第二次会议提出了AKI/ARF 的RIFLE 分级诊断标准，将AKI/ARF分为三个级别：危险（Ri
3、sk）、损伤（Injury）、衰竭（Failure）和2 个预后级别：肾功能丧失（Loss），终末期肾病（End stage renal disease，ESRD）。RIFLE 标准是目前诊断AKI/ARF最常用的标准之一。具体分级诊断标准见表 AKI分期（RIFLE系统） Acute Dialysis Quality Initiative Group急性肾损伤分级标准 2004 年，来自ASN、ISN 和NFK、ADQI、欧洲重症医学协会（ESICM）的专家成员在意大利Ieenza召集会议成立急性肾损伤网络（AKIN）。2005 年9 月AKIN 在阿姆斯特丹举行了第一次会议，会议在RIFL
4、E 基础上对AKI 的诊断及分级标准进行了修订。修正后的诊断标准 AKI 定义（诊断标准）是指由导致肾脏结构或功能变化的损伤引起的肾功能突然（48 小时以内）下降，表现为血肌酐绝对值增加0.3mg/dl（26.4umol/l），或者增加50%（达到基线值的1.5 倍），或者尿量 0.5 ml/kg/h，持续超过6 小时。并将AKI 分为1、2、3期，分别对应于RIFLE标准的Risk、Injury和Failure，具体分级诊断标准见表2。修正后的分级诊断标准区区 别别 AKI 分期与RIFLE 的区别主要有：去掉了L 和E 两个级别，因为这两个级别与AKI的严重性无关，属预后判断；去掉了GFR
5、 的标准，在急性状态下评价GFR 是困难而不可靠的，而血肌酐相对变化可以反映GFR 变化；Scr 绝对值增加26.4umol/L（0.3mg/dl）可作为AKI 1 期的诊断依据。主要内容n急性肾损伤概述n急性肾损伤病理生理改变急性肾损伤病理生理改变n急性肾损伤的再生修复n展望AKI的病因的病因肾前性肾性肾后性有效循环血量的急剧下降 出血 体液丢失血容量的相对不足 （动脉容量不足） 充血性心力衰竭 肝硬化失代偿期肾动脉闭塞或狭窄血液动力异常 NSAID 在肾动脉狭窄或充血性心力衰竭时使用 ACEI或ARB肾毒性血管性 动脉炎 恶性高血压急性肾小球肾炎 感染后急性肾炎 抗GBM抗体导致 的肾小球
6、肾炎急性肾小管坏死急性间质性肾炎 药物相关性集合管系统或尿路梗阻 膀胱出口处梗阻 双侧输尿管梗阻外源性外源性抗生素（庆大霉素）造影剂顺铂内源性内源性肾小管内色素（Hb、Mb）肾小管内蛋白（骨髓瘤）肾小管内结晶（尿酸、草酸盐）缺血性缺血性AKI的病理生理学微血管微血管肾小管肾小管血管收缩增加：血管收缩增加： 内皮素、腺苷、Ang、 TXA2、白三烯、交感神经活性血管舒张减少：血管舒张减少： NO、PEG、乙酰胆碱、缓激肽内皮细胞和血管平滑肌细胞结构的损伤内皮细胞和血管平滑肌细胞结构的损伤 白细胞-内皮细胞粘附性增强 血管梗阻、白细胞活化和炎症细胞骨架结构破坏细胞极性丧失凋亡与坏死活细胞和死细胞的
7、脱落肾小管阻塞反漏肾小球肾小球缺氧缺氧髓质髓质炎症和血管活性物质Sepsis相关的相关的AKI发病机制发病机制脓毒血症内皮素内皮素动脉血管舒张血管反应性的下降动脉充盈不足血容量下降AKI心输出量增加肾动脉收缩肾动脉收缩血管通透性增加TNF-a a激活神经激活神经体液反应体液反应药物引起的AKI发病机制氨基甙类抗生素高渗性溶液静脉注射Ig钙调蛋白抑制剂阿昔洛韦/印地那韦盐酸肼苯哒嗪青霉胺/ACEI类药物青霉素等抗生素肾小管坏死肾小管坏死渗透性肾病渗透性肾病急性变态反应性急性变态反应性间质性肾炎间质性肾炎慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎肾小球肾炎肾小球肾炎肾血管炎肾血管炎晶体性肾病晶体性肾病梗阻性肾病
8、梗阻性肾病肾小球损伤肾小球损伤肾间质损伤肾间质损伤肾小管上皮细胞损伤肾小管上皮细胞损伤ACEI类药物NSAIDS类药物药物间接引起AKI降低肾脏血流量降低肾脏血流量氨基甙类抗生素高渗性溶液静脉注射Ig青霉素等抗生素氨基甙类抗生素高渗性溶液静脉注射Ig钙调蛋白抑制剂青霉素等抗生素氨基甙类抗生素高渗性溶液静脉注射Ig青霉胺/ACEI类药物钙调蛋白抑制剂青霉素等抗生素氨基甙类抗生素高渗性溶液静脉注射Ig盐酸肼苯哒嗪青霉胺/ACEI类药物钙调蛋白抑制剂青霉素等抗生素氨基甙类抗生素高渗性溶液静脉注射Ig阿昔洛韦/印地那韦盐酸肼苯哒嗪青霉胺/ACEI类药物钙调蛋白抑制剂青霉素等抗生素氨基甙类抗生素高渗性溶
9、液静脉注射IgACEI类药物NSAIDS类药物阿昔洛韦/印地那韦盐酸肼苯哒嗪青霉胺/ACEI类药物钙调蛋白抑制剂青霉素等抗生素氨基甙类抗生素高渗性溶液静脉注射Ig挤压综合征导致的急性肾损伤是地震挤压综合征导致的急性肾损伤是地震伤死亡的主要原因伤死亡的主要原因挤挤压压伤伤综综合合征征的的发发病病机机制制外伤挤压全身炎症反应急性肾衰竭多脏器功能不全肌红蛋白毒素入血肌肉纤维化肌肉凝固、坏死横纹肌溶解循环障碍肌肉水肿、炎症反应神经病变挤压伤综合征挤压伤综合征骨骨筋筋膜膜室室综综合合征征主要内容n急性肾损伤概述n急性肾损伤病理生理改变n急性肾损伤的再生修复急性肾损伤的再生修复n展望急性肾损伤的修复与再生
10、生长因子的作用生长因子的作用药物干预，促进修复胚胎发育关键因子的作用干细胞的作用组织器官水平急急性性肾肾损损伤伤修修复复再再生生参与急性肾损伤修复再生的生长因子 AKI时肾组织中的多种细胞分泌的细胞因子通过旁分泌的作用促进存活的上皮细胞分化、增殖、极性化、诱导和促进受损肾脏的产生。肝细胞生长因子HGF上皮生长因子EGF转化生长因子TGF-b胰岛素样生长因子IGF-1IGF-1骨形成蛋白7BMP-7神经增殖因子及其受体GDNF/c-ret肾小管修复与肾小管修复与再生的相关因子再生的相关因子其他因子ActivinCollagenIIntegrinCD44等急性肾损伤的修复与再生生长因子的作用药物干
11、预，促进修复胚胎发育关键因子的作用胚胎发育关键因子的作用干细胞的作用组织器官水平急急性性肾肾损损伤伤修修复复再再生生胚胎肾脏发育调控因子与修复再生实验及动物模型显示急性肾损伤损伤修复再生过程也是“上皮细胞-间充质细胞-上皮细胞”循环过程很多肾脏发育过程中表达的重要调控蛋白（胚胎发育关键因子）在AKI损伤后修复过程中重新一过性表达。AKIAKI后肾小管修复与再生过程被认为是肾脏后肾小管修复与再生过程被认为是肾脏胚胎发育过程的重现！胚胎发育过程的重现！发育调控因子参与肾小管上皮细胞再生的可能机制急性肾损伤胚胎发育因子重新标达或表达上调bFGF、Bmp-7bFGF、wnt抑制细胞凋亡促细胞增殖促间充
12、质细胞向上皮细胞转分化NCAM、ZO-1肾小管再生修复诱导上皮细胞去分化Lim1、Pax-2胚胎肾脏发育调控因子：Lim-1/Pax-2/GDNFLim1对维持所有对维持所有来源于间质中胚层来源于间质中胚层上皮样结构的正常上皮样结构的正常发育是必须的。发育是必须的。Lim1裸鼠由于输裸鼠由于输尿管芽形成障碍导尿管芽形成障碍导致肾缺如。致肾缺如。Pax2是一转录调控是一转录调控因子，调控输尿管因子，调控输尿管芽的分枝形成。成芽的分枝形成。成熟肾脏仅局限在集熟肾脏仅局限在集合管细胞表达。合管细胞表达。Pax2缺失纯合子小缺失纯合子小鼠不能产生上皮样鼠不能产生上皮样结构，肾脏发育停结构，肾脏发育停滞
13、。滞。GDNF（胶质细胶质细胞源性神经营养胞源性神经营养因子）输尿管芽因子）输尿管芽的分枝形成的最的分枝形成的最重要的调控分子。重要的调控分子。GDNF基因敲出基因敲出小鼠由于输尿管小鼠由于输尿管芽发育停滞导致芽发育停滞导致肾脏缺如。肾脏缺如。胚胎肾脏发育调控因子参与修复/再生目前存在的问题n胚胎肾脏发育调控因子在肾小管上皮细胞再生中的作用尚不清楚n在深圳疾病进程中上皮细胞向间充质细胞逆向分化（EMT）的机制是什么？n发育因子如何导致疾病开始和进展n受损后再生的近曲小管如何重新启动发育程序急性肾损伤的修复与再生生长因子的作用药物干预，促进修复胚胎发育关键因子的作用干细胞的作用干细胞的作用组织器
14、官水平急急性性肾肾损损伤伤修修复复再再生生干细胞在肾小管修复再生中的作用及干细胞在肾小管修复再生中的作用及存在的问题存在的问题n作用作用 骨髓干细胞促进损伤小球内皮细胞修复 骨髓干细胞分化为肾小管上皮细胞n问题问题 急性肾损伤后骨髓动员的机制尚不清楚 诱导干细胞归巢到肾脏受损部位的分子机制？ 干细胞治疗的最佳剂量、给药途径及频率？急性肾损伤的修复与再生生长因子的作用药物干预，促进修复胚胎发育关键因子的作用干细胞的作用组织器官水平组织器官水平急急性性肾肾损损伤伤修修复复再再生生组织工程学组织工程是指在一个模仿组织与器官的材料中种入细胞，使细胞依据模型长成新的组织与器官，以修复人体的组织缺损。组织
15、工程学主要致力于组织的再生与修复 生物人工肾的研究现状1997年，Humes等吧猪肾小管细胞种植在管状纤维生物反应膜内，获得了单层上皮细胞的肾小管。生物人工肾小管能显著降低感染性休克伴多器官功能衰竭猪IL-6和INF-R的水平，具有免疫调节作用。FDA已经批准将人工肾（BAK）用于溶血性链球菌感染合并中毒性休克及急性肾功能衰竭I/II临床试验。 Humes HD et at Blood Purit，2004，22 ：60-72 Humes HD et at Kidney Int，2004，66：1578-1588生物人工肾面临的问题如何获得大量种子细胞的问题 构造单个生物人工肾一般需要1.0-
16、1.5x109，解决种子细胞的数量，来源是关键问题之一。解决目前生物人工肾功能单一的问题解决目前生物人工肾功能单一的问题 生物人工肾小球有滤过、抗凝功能，但无重吸收功能，而生物人工肾小管有重吸收功能，但无滤过、抗凝功能，各自功能单一急性肾损伤的修复与再生生长因子的作用药物干预，促进修复药物干预，促进修复胚胎发育关键因子的作用干细胞的作用组织器官水平急急性性肾肾损损伤伤修修复复再再生生临床药物治疗，减缓AKI进展的研究现状目前临床上用于治疗AKI的药物包括： 1.袢利尿剂 2.多巴胺等血管扩张剂 3.心房利尿钠肽 4.茶碱类药物 5.N-乙酰半胱氨酸临床药物治疗-袢利尿剂 伴有AKI的ICU的病
17、人常常需要输注大量的液体，临床常常应用袢利尿剂，虽然应用袢利尿剂能够增加肾血流量和肾小球灌注，但是研究显示：袢利尿剂并不能使ICU中AKI患者发病率降低，不能降低AKI患者的死亡率。 Mehta et at.JAMA 2002;288:2547-2553临床药物治疗-多巴胺/非诺多巴等血管扩张剂应用多巴胺增加肾小球滤过率的机制： 直接作用于肾小球多巴胺受体舒张血管 通过刺激b-肾上腺素能受体增加心输出量 通过a-受体的刺激增加肾小球滤过率多中心大型RCT临床试验显示： 多巴胺不能预防AKI的发生，不能减少AKI患者的透析比率及患者病死率 小剂量多巴胺（2ug/kg/min）也不能改善AKI患者
18、的病程及病死率 Bellomo R et at Lancet 2000 356：2139-2143 Friedrich JO et at Ann Intern Med 2005 142：510-524临床药物治疗-ANP有效吗？通过扩张入球小动脉，收缩出球小动脉增加GFR通过ANP的利钠作用及利尿作用间接增加GFR Dunn BR et at Circ Res 1986；59：237-246几个大型临床RCT显示，ANP不能改善ARF患者的总体生存率，但是能提高无尿患者的生存率 Allgren RL et at.N Engl J Med 1997;336：828-834 Lewis J et
19、at. Am J Kidney Dis 2000；36：767-774一个小的单中心试验证明：对61例心脏外科手术后的AKI病人应用小剂量人重组ANP，能改善肾脏排泄功能，降低透析几率，提高早期无透析生存。 Sward K et at. Crit Care Med 2004；32：1310-1315临床药物治疗-如何认识阿糖胞苷拮抗剂的应用茶碱类似物-阿糖胞苷拮抗剂的应用 阿糖胞苷 腺苷受体 茶碱类似物 减轻肾脏间质血管收缩，增加肾血流一个由Meta-analysis显示：预防性应用茶碱类似物能够保护造影剂导致的AKI患者肾功能损害。但是该研究的缺陷是没有做水化治疗的对照试验，在应用中还值得商
20、榷。 JH et at. Nephol Dial Transplant 2004；19：2747-2753 减少肾间质的血流增加入球动脉的阻力参与管-球反馈机制N-乙酰半胱氨酸（NAC）的应用放射造影剂多个临床试验显示：应用NAC+水化治疗能够显著降低造影剂AKI的发生。最近研究显示：在首次接受血管成形术的病人中，静脉注射和口服NAC能够呈剂量依赖性的保护造影剂导致的AKI的发生，能够提高病人的出院率。临床药物治疗-如何选用N-乙酰半胱氨酸阻断改变肾脏血流动力学直接损伤肾小管上皮细胞产生大量氧自由基导致导致AKI发生发生NAC-抗氧化剂临床治疗AKI-早期应用CRRT的优势缺血性损伤缺血性损伤
21、Sepsis挤压综合征挤压综合征AKI发生发生早期应用早期应用CRRT 1.血流动力学稳定血流动力学稳定 2.溶质清除率高溶质清除率高 3.营养支持营养支持 4.清除炎症介质清除炎症介质 5.提供多器官支持提供多器官支持优势优势主要内容n急性肾损伤概述n急性肾损伤病理生理改变n急性肾损伤的再生修复n展望展望展 望n急性肾损伤的修复再生是由生长因子、胚胎发育的关键因子、干细胞、组织工程等多种因素参与的复杂的病理生理过程。n虽然近年来相关研究有了很大的进展，但仍有很多问题有待进一步阐明： 受损后再生的近端小管是如何重新启动发育程序的？ 生长因子相互作用网络是何如调控的？ 诱导干细胞归巢到受损部位的分子机制？ n对这些问题的深入研究，将为AKI新的治疗靶点奠定坚实的基础。谢谢 谢谢
