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1、抗甲状腺药物的治疗抗甲状腺药物的治疗抗甲状腺药物的治疗抗甲状腺药物的治疗1甲甲亢亢治治疗疗的的主主要要目目的的在在于于降降低低血血中中甲甲状状腺腺激激素素TH的的浓浓度度，重重新新建建立正常的机体代谢状态。立正常的机体代谢状态。抗甲状腺药物抗甲状腺药物ATDATD主要通过抑制甲状腺细胞中的过氧化物酶，使被主要通过抑制甲状腺细胞中的过氧化物酶，使被摄入甲状腺细胞的碘不能被活化，从而抑制甲状腺激素合成摄入甲状腺细胞的碘不能被活化，从而抑制甲状腺激素合成。 2 ATD主要为硫脲类衍生物硫脲类衍生物 嘧啶类嘧啶类 咪唑类咪唑类PTUMTU甲亢平甲亢平 他巴唑他巴唑 目前国内使用最多的是PTU和他巴唑
2、药物种类药物种类3适应症适应症 青少年及儿童患者青少年及儿童患者轻中度甲亢轻中度甲亢 妊娠妇女妊娠妇女 甲状腺次全切除术后复发又不适用甲状腺次全切除术后复发又不适用131I治疗者治疗者甲亢伴严重突眼者甲亢伴严重突眼者 手术前或放射性手术前或放射性131I治疗前准备治疗前准备患严重器质性疾病如严重心脏病不能手术者患严重器质性疾病如严重心脏病不能手术者4剂量与疗程剂量与疗程 治疗总疗程至少为治疗总疗程至少为2 2年年大致可分为三个阶段大致可分为三个阶段v初治阶段初治阶段 v减量阶段减量阶段 v维持阶段维持阶段 5初治阶段初治阶段 症状严重或甲状腺肿大明显症状严重或甲状腺肿大明显 剂量应偏大剂量应偏
3、大症状较轻症状较轻 TGAb和和TMAb滴度极高滴度极高 突眼突眼 明显及合并妊娠者明显及合并妊娠者 剂量应偏小剂量应偏小 他巴唑他巴唑 2045mg/dPTU 200450mg/d 分分23次服用次服用6为为13月月 症状常于症状常于23周开始缓解周开始缓解若服药若服药3月症状仍无改善应考虑加大剂量并检查有无干扰因素月症状仍无改善应考虑加大剂量并检查有无干扰因素初治阶段初治阶段7多食多食 多汗多汗 烦躁等症状明显改善烦躁等症状明显改善甲状腺开始缩小甲状腺开始缩小 颈部杂音减弱颈部杂音减弱T3 T4均降至临界范围；均降至临界范围；静卧时心率稳定在静卧时心率稳定在80次次/分左右分左右能否进入减
4、量阶段能否进入减量阶段? ?8减量阶段减量阶段 可将药物剂量减少可将药物剂量减少1/3 1/3 观察观察2 24 4周周若病情稳定则再递减若病情稳定则再递减1/31/3减量不能过急减量不能过急 当症状出现反跳当症状出现反跳时应适当回增剂量并稳定时应适当回增剂量并稳定2 24 4周周9经经1 13 3月减量后若病情仍保月减量后若病情仍保持稳定便可进入维持量阶段持稳定便可进入维持量阶段 10 能否进入维持量阶段？能否进入维持量阶段？ v甲亢症状及体征基本恢复正常甲亢症状及体征基本恢复正常v在停用在停用B B阻滞剂的情况下心率能降阻滞剂的情况下心率能降 至至8080次次/ /分以下分以下 并稳定至少
5、并稳定至少2 2周周vT3T3、T4T4在正常范围在正常范围v超敏超敏TSHTSH上升至正常范围上升至正常范围 11维持阶段维持阶段 剂量因人异剂量因人异当减至某一剂量不能再减时即为其维持剂量当减至某一剂量不能再减时即为其维持剂量多数为他巴唑多数为他巴唑2.55mg/d(PTU2550mg/d) 维持阶段至少维持阶段至少1年年12停药条件停药条件 各种症状体征消失各种症状体征消失病情稳定至少达病情稳定至少达1年年T3T4超敏超敏TSH等指标完全恢复正常至少达等指标完全恢复正常至少达1年年至少连续两次至少连续两次TRAb检测阴性检测阴性 间隔期间隔期36个月个月所需维持剂量他巴唑所需维持剂量他巴
6、唑5mg/d( (PTU50mg/d)13整个用药过程中每隔整个用药过程中每隔2 23 3月应复查月应复查T3 T4 TSHT3 T4 TSH水平水平 除判除判断疗效外断疗效外 还可防止药物性甲减还可防止药物性甲减开始治疗前及治疗过程中应复查血象和肝功能开始治疗前及治疗过程中应复查血象和肝功能对伴有各种并发症者须根据具体病情综合治疗对伴有各种并发症者须根据具体病情综合治疗 注意事项注意事项14药物副反应药物副反应 最常见的副反应为最常见的副反应为皮疹皮疹肝脏损害肝脏损害粒细胞减少或缺乏症粒细胞减少或缺乏症以粒细胞缺乏症最易漏诊 危害最大白细胞减少最常见15药物副反应药物副反应 国内对国内对12
7、561256例病人回顾性研究例病人回顾性研究 总副作用发生率总副作用发生率14.3% 14.3% 发生率发生率 他巴唑他巴唑33% 33% 甲亢平甲亢平61% 61% PTU 6% PTU 6% 皮肤反应最常见（皮疹皮肤反应最常见（皮疹 瘙痒瘙痒5.6% 5.6% 脱发脱发4.1%4.1%） 关节痛较少见关节痛较少见（1.6%1.6%） 胃肠道不适（胃肠道不适（0.9%0.9%） 肝脏损害（肝脏损害（0.8%0.8%） 神经痛神经痛（0.7%0.7%） 白细胞减少（白细胞减少（0.4%0.4%） 血小板减少（血小板减少（0.2%0.2%） 粒细胞缺乏粒细胞缺乏 （0.14%0.14%）和全血细
8、胞减少（）和全血细胞减少（0.07%0.07%） 16药物副反应药物副反应 巴西巴西 389 389例例Graves Graves 病的研究病的研究副作用发生有剂量依赖性副作用发生有剂量依赖性发生率为发生率为16.7%16.7%粒细胞缺乏有粒细胞缺乏有4 4例（他巴唑例（他巴唑1.1% 1.1% PTUPTU 0.8% 0.8%）严重肝损害严重肝损害5 5例（他巴唑例（他巴唑0.4% 0.4% PTUPTU 3% 3% 有统计学差异）有统计学差异） 17药物副反应药物副反应 对对12561256例病人回顾性研究例病人回顾性研究副作用多出现在治疗开始阶段副作用多出现在治疗开始阶段50%50%发生
9、在治疗后第一个月发生在治疗后第一个月70%70%在三个月内在三个月内90%90%在在6 6个月内个月内18q治疗开始治疗开始812周内应严密观察白细胞变周内应严密观察白细胞变 化化 每周至少复查每周至少复查1次次q如白细胞总数少于如白细胞总数少于3000/uL或中性粒细胞或中性粒细胞 少于少于1500/uL时时 应停药后观察应停药后观察 同时用升同时用升 白细胞药物白细胞药物q出现咽痛和高热出现咽痛和高热应警惕应警惕粒细胞缺乏粒细胞缺乏白细胞减少症白细胞减少症19q在初治阶段可出现各种不同类型在初治阶段可出现各种不同类型 皮疹皮疹 轻微轻微 一般不需停药一般不需停药 可同服抗过敏药可同服抗过敏
10、药q如有严重剥脱性皮炎需立即停药如有严重剥脱性皮炎需立即停药 并及早使用糖皮质激素并及早使用糖皮质激素皮疹与剥脱性皮炎皮疹与剥脱性皮炎20较少见较少见 包括关节炎包括关节炎 肌痛肌痛 神经炎神经炎 眩晕眩晕 血小板减少血小板减少 胆汁淤积性肝炎胆汁淤积性肝炎 脱发脱发 毛发色素异常毛发色素异常 味觉丧失味觉丧失 淋巴结和唾液腺肿大淋巴结和唾液腺肿大 浮肿浮肿 结节性多动结节性多动脉炎脉炎 狼疮样综合征狼疮样综合征 中毒性精神病等中毒性精神病等其它毒副性反应其它毒副性反应21其它辅助药物的治疗其它辅助药物的治疗 v-受体阻滞剂受体阻滞剂 v甲状腺素片甲状腺素片 v地塞米松地塞米松 v碳酸锂碳酸锂
11、 22-受体阻滞剂受体阻滞剂q是甲亢治疗中应用最广泛的辅助药物是甲亢治疗中应用最广泛的辅助药物q能有效控制心血管症状能有效控制心血管症状 阻止外周血阻止外周血 中中T4T4向向T3T3转化转化q其中心得安和倍他乐克最常用其中心得安和倍他乐克最常用23-受体阻滞剂受体阻滞剂剂量应根据患者心率调整剂量应根据患者心率调整心得安心得安20209090mg/d mg/d 倍他乐克倍他乐克2525200200mg/d mg/d 分次口服分次口服心得安不仅用于甲亢长期辅助治疗 还用于治疗甲亢危象 甲状腺术前准备 术中应激等24有争议有争议 出现药物性甲减时必须使用出现药物性甲减时必须使用在下列情况中应考虑合
12、并使用在下列情况中应考虑合并使用突眼明显加重突眼明显加重甲状腺明显肿大甲状腺明显肿大胫骨前粘液性水肿胫骨前粘液性水肿甲亢伴妊娠甲亢伴妊娠甲状腺素片甲状腺素片25起初为起初为L-T4L-T4( (优甲乐优甲乐) 25-50 ) 25-50 ug/dug/d以后根据病情相应加减以后根据病情相应加减甲状腺素片甲状腺素片26q能在短期内迅速降低血中能在短期内迅速降低血中THTH水平水平 显著抑制外周血中显著抑制外周血中T4T4向向T3T3转化转化q目前国内应用较少目前国内应用较少q用法用法2-82-8mg/d mg/d 分次口服分次口服 症状减轻后应减量症状减轻后应减量 地塞米松地塞米松27q能轻度抑
13、制甲状腺激素的释放能轻度抑制甲状腺激素的释放 有刺激骨髓生成粒细胞的作用有刺激骨髓生成粒细胞的作用q每日每日0.50.51.01.0g g 分分3 3次给药次给药q疗效较弱疗效较弱 副作用较大副作用较大q近年很少使用近年很少使用 碳酸锂碳酸锂28q禁止长期单独用碘剂或与抗甲禁止长期单独用碘剂或与抗甲 状腺药物联合治疗甲亢状腺药物联合治疗甲亢q目前碘剂仅在甲状腺术前准备目前碘剂仅在甲状腺术前准备 治疗甲亢危象时使用治疗甲亢危象时使用碘剂碘剂29甲亢的甲亢的甲亢的甲亢的复发复发复发复发 30甲亢复发甲亢复发 q抗甲状腺药物最大的缺点是疗程结束抗甲状腺药物最大的缺点是疗程结束 后甲亢易复发后甲亢易复
14、发q用药疗程达用药疗程达3年的患者复发率仍在年的患者复发率仍在50 以上以上q停药后复发的平均间隔期为停药后复发的平均间隔期为1年年 q疗程越长疗程越长 甲亢的复发率越小甲亢的复发率越小31甲亢复发甲亢复发如果没有不良反应或患者愿意继续服药如果没有不良反应或患者愿意继续服药如果没有不良反应或患者愿意继续服药如果没有不良反应或患者愿意继续服药 可采取较长疗程治疗可采取较长疗程治疗可采取较长疗程治疗可采取较长疗程治疗32甲亢复发常有诱因甲亢复发常有诱因 如妊娠如妊娠 过量过量服用含碘食物等服用含碘食物等甲亢复发甲亢复发33q疗程中疗程中TRAb不易转阴或常有波动者不易转阴或常有波动者 复发率极高复
15、发率极高 q治疗期间病情不易控制治疗期间病情不易控制 维持治疗阶段用药剂量较大者维持治疗阶段用药剂量较大者q伴有伴有HLA-B5或或DRW阳性者易复发阳性者易复发对有上述情况者主张疗程适当延长对有上述情况者主张疗程适当延长 与复发有关的因素与复发有关的因素34q甲亢复发后如再用甲亢复发后如再用ATDATD治疗治疗 病情病情 仍可控制仍可控制 q但部分患者停药后常又复发但部分患者停药后常又复发 处理处理 终身服药终身服药 手术手术 放射性放射性131131I I治疗治疗甲亢复发甲亢复发35甲亢治疗中的甲亢治疗中的甲亢治疗中的甲亢治疗中的特殊临床问题特殊临床问题特殊临床问题特殊临床问题36v甲亢与
16、肝功能异常甲亢与肝功能异常v甲亢与白细胞减少甲亢与白细胞减少甲亢治疗中的特殊临床问题甲亢治疗中的特殊临床问题甲亢治疗中的特殊临床问题甲亢治疗中的特殊临床问题37甲亢与肝功能异常甲亢与肝功能异常v甲亢引起的肝功能异常甲亢引起的肝功能异常v抗甲状腺药引起的肝损害抗甲状腺药引起的肝损害v甲亢同时合并其它肝脏疾病甲亢同时合并其它肝脏疾病38甲亢性肝病甲亢性肝病q指甲亢引起的肝功能损害指甲亢引起的肝功能损害 肝脏肿大肝脏肿大 和黄疸和黄疸q甲亢性肝病不包括甲亢并发病毒性甲亢性肝病不包括甲亢并发病毒性 肝炎和药物性肝损害等肝炎和药物性肝损害等 q发生率各家报道相差悬殊发生率各家报道相差悬殊q据临床统计据临
17、床统计 约有约有3636的甲亢患者有的甲亢患者有 不同程度的肝损害不同程度的肝损害39甲亢性肝病甲亢性肝病q甲亢引起肝功能异常和黄疸的机制较甲亢引起肝功能异常和黄疸的机制较 复杂复杂 目前尚不完全清楚目前尚不完全清楚q过量的甲状腺素对肝脏直接毒害作用过量的甲状腺素对肝脏直接毒害作用 可有肝细胞型和胆汁瘀滞型两种可有肝细胞型和胆汁瘀滞型两种 40甲亢性肝病甲亢性肝病发生机理发生机理（1 1）肝脏营养不良）肝脏营养不良 甲亢时代谢率增高 营养物质消耗过多 加之腹泻 营养物质吸收减少 造成肝脏营养物质缺乏 使三大物质及胆色素代谢受损 从而使肝细胞变性 坏死及胆汁瘀积 41甲亢性肝病甲亢性肝病发生机理
18、发生机理（2 2）肝脏相对缺氧）肝脏相对缺氧 甲亢时肝脏各种代谢活跃 耗氧量增多 但肝血流量并不增加 造成肝脏相对缺氧 TH能增加肝细胞的氧耗 并对某些酶系统有直接作用 缺氧以致线粒体肿胀 肝细胞发生脂肪变性坏死 出现肝大及转氨酶升高 42甲亢性肝病甲亢性肝病发生机理发生机理（3 3）心力衰竭）心力衰竭 甲亢心并发CHF时肝静脉瘀血和肝小叶中央坏死（4 4）血流动力学改变）血流动力学改变 甲亢时血流加速 肝动脉和门静脉之间的 正常压 力不易维持 肝小叶周围血窦充血扩张 造成肝小 叶压迫性萎缩 导致黄疸及肝功能异常 43甲亢性肝病甲亢性肝病发生机理发生机理（5 5）肝功能异常使）肝功能异常使TH
19、TH转化率降低转化率降低 血中血中THTH增加可进一步损伤肝脏增加可进一步损伤肝脏 （6 6）有感染或休克时可加重肝脏损害）有感染或休克时可加重肝脏损害 44甲亢性肝病临床表现甲亢性肝病临床表现除甲亢表现外除甲亢表现外有肝病的症状及体征有肝病的症状及体征q症状症状乏力乏力纳差纳差肝区痛肝区痛尿黄尿黄q体征体征肝大肝大有压痛有压痛可有脾大可有脾大皮肤巩膜黄染皮肤巩膜黄染q实验室检查实验室检查T3 T4ASTALTALPTBILDBIL升高升高45甲亢性肝病的处理甲亢性肝病的处理v以控制甲亢为主以控制甲亢为主v辅以保肝治疗辅以保肝治疗v加用多种维生素加用多种维生素46甲亢性肝病的处理甲亢性肝病的处
20、理抗甲亢药减至原来的抗甲亢药减至原来的1/22/3密切检测肝功能密切检测肝功能甲亢控制后甲亢控制后肝功能可以恢复正常肝功能可以恢复正常47甲亢性肝病的处理甲亢性肝病的处理可用硫脲类抗甲状腺药可用硫脲类抗甲状腺药也可选用放射性也可选用放射性131I治疗治疗如病人的黄疸表现严重如病人的黄疸表现严重应在其好转后安排放射性应在其好转后安排放射性131I治疗治疗48甲亢性肝病的处理甲亢性肝病的处理若若ALT升高未排除或考虑与升高未排除或考虑与ATD有关有关应以他巴唑为首选应以他巴唑为首选如病人出现黄疸如病人出现黄疸应选用应选用PTU49抗甲状腺药引起的肝损害抗甲状腺药引起的肝损害ATD致肝功能损害与机体
21、异常反应有关致肝功能损害与机体异常反应有关免疫介导或变态反应可能在其中起重要作用免疫介导或变态反应可能在其中起重要作用研究认为研究认为PTU在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞毒性毒性可引起肝小叶坏死可引起肝小叶坏死他巴唑所致的肝损害以肝内胆小管淤胆为主他巴唑所致的肝损害以肝内胆小管淤胆为主50抗甲状腺药引起的肝损害抗甲状腺药引起的肝损害国内有人统计国内有人统计1998年年1月至月至2000年年4月月896例甲亢病人用例甲亢病人用ATDATD治治疗疗 出现肝功能损害出现肝功能损害15例例 其中应用其中应用 PTU PTU 4例例 他巴唑他巴唑11例例 均发均发生
22、在用药后生在用药后312周周 6例是临床型（有明显的临床症状）例是临床型（有明显的临床症状） 其中伴黄疸其中伴黄疸4例例9例为亚临床型（无任何临床症状）在复查肝功能能时发现例为亚临床型（无任何临床症状）在复查肝功能能时发现51抗甲状腺药引起的肝损害抗甲状腺药引起的肝损害巴西巴西 389 389例例Graves Graves 病的研究病的研究严重肝损害严重肝损害5 5例（他巴唑例（他巴唑0.4% 0.4% PTUPTU 3% 3% 有统计学差异）有统计学差异）52抗甲状腺药引起的肝损害抗甲状腺药引起的肝损害qATDATD治疗致肝功能损害早期或轻者可以无症状治疗致肝功能损害早期或轻者可以无症状 仅
23、在复查肝功能时发现仅在复查肝功能时发现q重者可出现黄疸重者可出现黄疸 纳差纳差 恶心恶心 呕吐呕吐 乏力乏力 右上腹右上腹 不适不适q在甲亢治疗过程中在甲亢治疗过程中 随着甲亢控制随着甲亢控制 由它所引起由它所引起 的各种症状应逐渐好转的各种症状应逐渐好转 q若反而出现乏力加重时若反而出现乏力加重时 应警惕出现肝功能损害应警惕出现肝功能损害 53在甲亢治疗前和治疗过程中要检查肝功能在甲亢治疗前和治疗过程中要检查肝功能一旦发现肝功能损害应立即停用一旦发现肝功能损害应立即停用ATDATD加用肾上腺皮质激素加用肾上腺皮质激素保肝降酶药物保肝降酶药物必要时改用同位素治疗必要时改用同位素治疗抗甲状腺药引
24、起的肝损害抗甲状腺药引起的肝损害54甲亢同时合并其它肝脏疾病甲亢同时合并其它肝脏疾病v病史询问病史询问肝炎或酗酒史等肝炎或酗酒史等v体格检查体格检查肝掌肝掌蜘蛛痣等蜘蛛痣等v实验室检查实验室检查乙肝三对乙肝三对肝炎系列肝炎系列AFP等等v影象学检查影象学检查B超超CTMR55甲亢与白细胞减少甲亢与白细胞减少白细胞减少症白细胞减少症 外周血WBC总数持续低于4109L 最常见是由中性粒细胞减少所致粒细胞减少症粒细胞减少症 中性粒细胞绝对值低于2.0109/L粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症 中性粒细胞绝对值低于0.5109/L 常伴有严重的难以控制的感染56q原因不清楚原因不清楚 可能为多因素所致可能为
25、多因素所致q大量大量THTH抑制骨髓正常造血功能抑制骨髓正常造血功能 导致导致WBCWBC减少减少q甲亢患者体内产生了针对甲亢患者体内产生了针对WBCWBC的抗体的抗体 导致导致 WBC WBC破坏增多破坏增多q大量大量THTH导致导致WBCWBC的分布异常所致的分布异常所致 甲亢所致白细胞减少甲亢所致白细胞减少57甲亢时甲亢时WBC减少比较轻减少比较轻多在多在34109/L之间之间随着甲亢的控制随着甲亢的控制基本都可恢复正常基本都可恢复正常不必要使用升白细胞药物不必要使用升白细胞药物可补充可补充B族维生素族维生素甲亢所致白细胞减少甲亢所致白细胞减少58ATD所致所致WBC减少减少不足不足1%
26、药物的过敏反应药物的过敏反应/毒性作用毒性作用适当减少适当减少ATD剂量剂量严重者须停药严重者须停药使用升白细胞药物使用升白细胞药物（鲨肝醇（鲨肝醇惠尔血）惠尔血）抗甲状腺药所致抗甲状腺药所致白细胞减少白细胞减少59保护隔离保护隔离使用糖皮质激素使用糖皮质激素给予抗生素治疗给予抗生素治疗抗甲状腺药所致抗甲状腺药所致白细胞减少白细胞减少60q治疗开始治疗开始812周内应严密观察白细胞变周内应严密观察白细胞变 化化 每周至少复查每周至少复查1次次q如白细胞总数少于如白细胞总数少于3000/uL或中性粒细胞或中性粒细胞 少于少于1500/uL时时 应停药后观察应停药后观察 同时用升同时用升 白细胞药物白细胞药物q出现咽痛和高热出现咽痛和高热应警惕应警惕粒细胞缺乏粒细胞缺乏抗甲状腺药所致抗甲状腺药所致白细胞减少白细胞减少61甲亢与白细胞减少甲亢与白细胞减少不论是甲亢本身引起或抗甲状腺药物所致的白细胞减少不论是甲亢本身引起或抗甲状腺药物所致的白细胞减少一旦发现一旦发现应密切观察应密切观察甚至每天行白细胞记数或甚至每天行白细胞记数或中性粒细胞分类中性粒细胞分类 并作出相应并作出相应处理处理62谢谢大家谢谢大家谢谢大家谢谢大家63
