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1、药学类专业药学类专业“十三五十三五”规划教材规划教材生物药物制剂技术生物药物制剂技术n主主 编编 孔庆新、李思阳。n副主编副主编 王敬伟、原 嫄、刘 洋、刘黎红。n编编 者者 （以姓氏笔画为序） 王建祥、王敬伟、 孔庆新、东 方、刘 洋、刘黎红、刘秀娟、孙 颖、李思阳、沈妍彦、张二飞、原 嫄、钱 俊、徐汉元。编 委项目八目八 胶囊胶囊剂 教学教学目目标 掌掌握握胶胶囊囊剂剂类类型型、内内容容物物的的形形式式、辅辅料料的的选选择择；知知道道药药物物制制成成胶胶囊囊剂剂的的主主要要目目的的；知知道道空空心心胶胶囊囊的的规规格格、质质量量要求和选用方法。要求和选用方法。 掌掌握握胶胶囊囊剂剂生生产产
2、工工艺艺；学学会会硬硬胶胶囊囊剂剂、软软胶胶囊囊剂剂的的制制备备、装装量量差差异异、崩崩解解时时限限等等质质量量检检查查，能能进进行行胶胶囊囊剂剂合合格格品的判断。品的判断。 学会典型胶囊剂的处方及工艺分析。学会典型胶囊剂的处方及工艺分析。第一节概述第一节概述第二节胶囊剂的制备第二节胶囊剂的制备 第三节胶囊剂的质量控制及包装第三节胶囊剂的质量控制及包装胶囊剂胶囊剂 一、胶囊剂的含义与分类一、胶囊剂的含义与分类 n n1 1、胶胶囊囊剂剂（Capsules）：将将中中药药用用适适宜宜的的方方法法加加工工后后，加加入入适适宜宜的的辅辅料料填填充充于于空心胶囊空心胶囊或密封或密封软质囊材软质囊材中的
3、固体制剂。中的固体制剂。u药物：药物：类型：化学药物、中药材粉末、中药提取物类型：化学药物、中药材粉末、中药提取物 状态：粉末、颗粒、丸、液体、半固体状态：粉末、颗粒、丸、液体、半固体u性状：性状：固体制剂固体制剂 6 第一节概述第一节概述第十四章胶囊剂第十四章胶囊剂2、胶囊剂的分类第一节概述第十四章胶囊剂第十四章胶囊剂硬胶囊硬胶囊软胶囊软胶囊肠溶胶囊肠溶胶囊( (不封闭不封闭) ) 固体固体半固体半固体( (封闭封闭) )油类、油溶液油类、油溶液乳浊液、混悬液乳浊液、混悬液 固体固体有缝有缝( (压制法、滚膜法压制法、滚膜法) )无缝无缝( (滴制法）滴制法） 胶囊剂胶囊剂 1 1）硬硬胶胶
4、囊囊剂剂：将将中中药药提提取取物物、中中药药提提取取物物加加药药材材细细粉粉或或中中药药细细粉粉与与适适宜宜辅辅料料制制成成的的均均匀匀粉粉末末、细细小小颗颗粒粒、小小丸丸、半半固固体体或或液液体体，填填充充于于空空心心胶胶囊囊中中制制成的剂型。成的剂型。2 2）软软胶胶囊囊剂剂：将将中中药药提提取取物物、液液体体药药物物或或与与适适宜宜的的辅辅料料混混匀匀后后，用用滴滴制制法法或或压压制制法法密密封封于于软质囊材中制成的胶囊剂。软质囊材中制成的胶囊剂。 （3 3）肠溶）肠溶胶囊：胶囊： 系系指指不不溶溶于于胃胃液液，但但能能在在肠肠液液中中崩崩解解、溶化、释放药物的胶囊剂溶化、释放药物的胶囊
5、剂。二、胶囊剂的特点二、胶囊剂的特点1 1、掩盖药物的不良气味、掩盖药物的不良气味2 2、分散快、吸收好、生物利用度高、分散快、吸收好、生物利用度高3 3、可提高药物稳定性、可提高药物稳定性4 4、延缓药物的释放（定时、定位）、延缓药物的释放（定时、定位）5 5、可弥补其他剂型的不足、可弥补其他剂型的不足6 6、可使胶囊剂、囊壁印字、利于识别、可使胶囊剂、囊壁印字、利于识别不适宜于制成胶囊剂：不适宜于制成胶囊剂： 1.1.能能溶解囊壳溶解囊壳的药物的药物 2.2.易溶性易溶性及及刺激性刺激性药物药物 3.3.风化风化或或吸湿吸湿性强药物性强药物不适合用于低龄儿童不适合用于低龄儿童11 胶囊剂的
6、特点缺点第一节概述第一节概述12 12 第十四章胶囊剂1 1胶囊剂的囊材胶囊剂的囊材 2 2硬胶囊剂的制备硬胶囊剂的制备 3 3软胶囊剂的制备软胶囊剂的制备 4 4肠溶胶囊剂的制备肠溶胶囊剂的制备胶囊剂的制备胶囊剂的制备第十二章胶囊剂一、胶囊剂的囊材囊囊囊囊材材材材主要材料主要材料主要材料主要材料其他材料其他材料其他材料其他材料主料主料主料主料增塑剂增塑剂增塑剂增塑剂明胶明胶明胶明胶甘油甘油甘油甘油着色剂着色剂着色剂着色剂防腐剂防腐剂防腐剂防腐剂遮光剂遮光剂遮光剂遮光剂芳香剂芳香剂芳香剂芳香剂食用色素食用色素食用色素食用色素尼泊金类尼泊金类尼泊金类尼泊金类二氧化钛二氧化钛二氧化钛二氧化钛食用香
7、料食用香料食用香料食用香料原料：原料：黏度、胶冻力和黏度、胶冻力和PHPH等等骨胶硬、脆，透明度差骨胶硬、脆，透明度差 皮胶可塑性、透明度好皮胶可塑性、透明度好 制法：制法： 酸法水解酸法水解(A型型)pH89 碱法水解碱法水解(B型型)pH45增塑：保持弹性、柔软性增塑：保持弹性、柔软性 保湿：防碎裂保湿：防碎裂明明胶胶、增增塑塑剂剂、水水分分三三者者的的比比例例决决定定了了胶胶囊囊壳壳的的硬硬度、柔韧性度、柔韧性14 第二节胶囊剂的制备第二节胶囊剂的制备第十四章胶囊剂第十四章胶囊剂明胶、增塑剂、含水量的控制明胶、增塑剂、含水量的控制 增塑剂含量决定囊壳的柔韧性增塑剂含量决定囊壳的柔韧性 硬
8、胶囊剂：硬胶囊剂： 20% 水含量决定囊壳的硬度和脆性水含量决定囊壳的硬度和脆性 硬胶囊剂：硬胶囊剂：12 15% 软胶囊剂：软胶囊剂： 7 9%15 第十四章胶囊剂第十四章胶囊剂二、硬胶囊剂的制备 中中中中 药药药药处理处理细粉或颗粒细粉或颗粒细粉或颗粒细粉或颗粒囊囊囊囊 材材材材制备制备胶囊壳胶囊壳胶囊壳胶囊壳填充填充封口封口硬胶囊硬胶囊硬胶囊硬胶囊第二节胶囊剂的制备第二节胶囊剂的制备1. 囊材囊材 主料：主料：明胶明胶 增塑剂：增塑剂：甘油、山梨醇、天然胶等，用量低于甘油、山梨醇、天然胶等，用量低于5%5% 分类：分类： （1）无色透明不含色素及二氧化钛）无色透明不含色素及二氧化钛 （2
9、）有色透明含色素，不含二氧化钛）有色透明含色素，不含二氧化钛 （3）不透明含二氧化钛）不透明含二氧化钛第二节胶囊剂的制备第二节胶囊剂的制备（一）硬胶囊壳的制备 2. 制法制法栓模法栓模法17 第二节胶囊剂的制备第二节胶囊剂的制备干燥室干燥室增塑剂增塑剂防腐剂防腐剂着色剂着色剂遮光剂遮光剂冷冷 风风溶胶溶胶蘸胶制坯蘸胶制坯干燥干燥脱模脱模切割切割整理整理空胶囊生产录像空胶囊生产录像10000级，温度级，温度1025，RH35%45%3.胶囊壳的规格 规格标准规格标准： 帽外径、长度，体外径、长度，全长，壁厚帽外径、长度，体外径、长度，全长，壁厚7.657.3311.0518.6921.500.1
10、2帽帽 节节体体 节节O O号胶囊号胶囊19 第二节胶囊剂的制备常用胶囊壳规格及其填充容积常用胶囊壳规格及其填充容积规格规格 00000000000 01 12 23 34 45 5容积容积(ml)(ml)1.421.420.950.950.670.670.480.480.370.370.270.270.200.200.130.1320 第二节胶囊剂的制备第二节胶囊剂的制备第十四章胶囊剂第十四章胶囊剂4.4.胶囊壳的质量要求胶囊壳的质量要求药典药典外观、含水量、脆碎度、崩解时限等外观、含水量、脆碎度、崩解时限等 含水量要求：含水量要求：12%15% 溶解要求：溶解要求：25 C水水 / 15m
11、in不溶不溶 3638 C 0.5%HCL 15min完全溶解完全溶解变脆易碎变脆易碎变脆易碎变脆易碎10%12%合适合适合适合适15%18%软化变形软化变形软化变形软化变形生产、贮藏环境相对湿度生产、贮藏环境相对湿度 4021 第二节胶囊剂的制备第二节胶囊剂的制备（二）药物的填充（二）药物的填充类型选择类型选择: 普通普通锁口型锁口型规格选择规格选择 原则根据药物剂量所占容积选择最小的型号原则根据药物剂量所占容积选择最小的型号1.1.胶囊壳的选择胶囊壳的选择2.2.药物的处理药物的处理目的：克服引起填充困难的因素目的：克服引起填充困难的因素 量小量小稀释剂稀释剂流动性差流动性差润滑剂润滑剂/
12、 /制粒制粒 量大量大提取、浓缩提取、浓缩/ /干燥后制粒干燥后制粒中药浸膏粉中药浸膏粉干燥，加药材粉、辅料干燥，加药材粉、辅料 挥发油挥发油吸收剂吸收剂3.3.药物填充方法药物填充方法填充环境：温度填充环境：温度25，RH 40% 填充方法填充方法 手工填充手工填充(一般手工填充、硬胶囊分装器一般手工填充、硬胶囊分装器) 硬胶囊分装器分装原理示意图硬胶囊分装器分装原理示意图半自动填充录像半自动填充录像机械填充机械填充(硬胶囊药物填充机硬胶囊药物填充机)硬胶囊药物填充机工序流程示意图硬胶囊药物填充机工序流程示意图 供给供给排排 列列校准方向校准方向填充填充套合套合排出排出硬胶囊药物填充机的药物
13、填充方式硬胶囊药物填充机的药物填充方式27 第二节胶囊剂的制备第二节胶囊剂的制备自由流动方式螺旋转压方式填充管压块填充方式活塞上下往复压入方式 真空吸入填充方式真空吸入填充方式第二节胶囊剂的制备第二节胶囊剂的制备目的目的 防止脱节、漏药防止脱节、漏药(锁口型无需封口锁口型无需封口)材料明胶液材料明胶液(与空胶囊组成相同与空胶囊组成相同) 方法方法 明胶液温度明胶液温度50 C 涂于帽节与体节套合处缝隙涂于帽节与体节套合处缝隙 封口后烘干封口后烘干（三）封口（三）封口（四）胶囊剂制备中易出现的质量问题（四）胶囊剂制备中易出现的质量问题n1 1、装量差异超限：、装量差异超限： 药物、囊壳、设备等因
14、素；药物、囊壳、设备等因素；n2 2、吸潮：结块、霉变、崩解时限等、吸潮：结块、霉变、崩解时限等独一味胶囊【处方处方】独一味独一味1000g1000g【制制法法】取取独独一一味味，粉粉碎碎，加加水水煎煎煮煮三三次次，每每次次1h1h，合合并并煎煎液液，滤滤过过，滤滤液液浓浓缩缩成成相相对对密密度度1.301.30的的清清膏膏，8080以以下下干干燥燥，加加入入适适量量淀淀粉粉，制颗粒，干燥制颗粒，干燥, ,装入胶囊，制成装入胶囊，制成10001000粒，即得粒，即得【规格规格】每粒装每粒装0.3g 0.3g 三、肠溶胶囊剂的制备用途用途 防止刺激性药物对胃的刺激性防止刺激性药物对胃的刺激性肠道
15、定位给药肠道定位给药 类型类型 硬胶囊或软胶囊硬胶囊或软胶囊 制法制法 甲醛与胶囊直接作用甲醛与胶囊直接作用 胶囊包衣法胶囊包衣法第十四章胶囊剂第十四章胶囊剂第二节胶囊剂的制备第二节胶囊剂的制备34 第二节胶囊剂的制备第二节胶囊剂的制备第十四章胶囊剂甲醛蒸气甲醛蒸气胶囊剂胶囊剂(已封装已封装)RCOO-NH3+明胶明胶甲醛明胶甲醛明胶(失去失去-NH3+，保留，保留-COO-)甲醛甲醛不溶于胃的不溶于胃的酸性环境酸性环境可溶于肠的可溶于肠的碱性环境碱性环境影响因素： 甲醛浓度及接触时间 贮存时间1.甲醛与胶囊直接作用甲醛与胶囊直接作用 产品质量不稳定，少用产品质量不稳定，少用35 第二节胶囊剂
16、的制备第二节胶囊剂的制备第十四章胶囊剂2.2.胶囊包衣法胶囊包衣法 硬胶囊硬胶囊 在空胶囊外用肠溶材料包衣在空胶囊外用肠溶材料包衣 包衣材料：肠溶性材料包衣材料：肠溶性材料(CAP和和Eudragit L、S) 包衣方法：沸腾床包衣方法：沸腾床 用用PVP作底衣可改善作底衣可改善“脱壳脱壳”优点：成品性质稳定，质量好优点：成品性质稳定，质量好 软胶囊软胶囊 对胶囊的囊材有特殊要求对胶囊的囊材有特殊要求 直接在软胶囊外包衣直接在软胶囊外包衣四、软胶囊剂的制备四、软胶囊剂的制备主料主料 明胶、阿拉伯胶明胶、阿拉伯胶增塑剂增塑剂 甘油、三梨醇甘油、三梨醇用量大于用量大于20%（一）囊材（一）囊材附加
17、剂、水附加剂、水可塑性强，弹性大，可塑性强，弹性大，弹性与明胶、增塑剂和水弹性与明胶、增塑剂和水比例有关比例有关明胶、甘油、水比例明胶、甘油、水比例1.0 1.0 ：0.4-0.60.4-0.6：1.0-1.61.0-1.6特点：特点：（二）软胶囊大小的选择（二）软胶囊大小的选择n软软胶胶囊囊的的形形状状有有球球形形（胶胶丸丸）、椭椭圆圆形形、管型、瓶型、栓形和鱼型等各种异型管型、瓶型、栓形和鱼型等各种异型 。 （三）软胶囊内填充物的要求（三）软胶囊内填充物的要求 填充物不能溶解或破坏明胶囊壳填充物不能溶解或破坏明胶囊壳 填充物填充物 液体药物和药物溶液液体药物和药物溶液 混悬液及乳浊液混悬液
18、及乳浊液 固体药物固体药物胶体磨胶体磨适合适合：水性：水性：PEGPEG、吐温、吐温-80-80、丙二醇、异丙醇等、丙二醇、异丙醇等 油性：植物油、挥发油等油性：植物油、挥发油等不适合：不适合： 含水量超过含水量超过5%；O/W型；醛类成分；型；醛类成分； 含低分子量水溶性含低分子量水溶性/ /挥发性有机物：乙醇、丙酮挥发性有机物：乙醇、丙酮 酸、胺、酯等酸、胺、酯等 pHpH值值4.54.57.5 7.5 酸性漏液酸性漏液(水解水解)，碱性变性，碱性变性1.1.液体药物和药物溶液液体药物和药物溶液 适合适合 油类油类(油混悬液、油混悬液、W/O) 非油类：非油类：PEG400PEG400、P
19、EG600 PEG600 助悬助悬 粒度粒度 80目目 附加剂附加剂 表面活性剂、抗氧剂、助悬剂表面活性剂、抗氧剂、助悬剂2.2.混悬液及乳浊液混悬液及乳浊液 内容物：内容物： 固体粉末或颗粒固体粉末或颗粒应用不多应用不多3.3.固体药物固体药物41 第二节胶囊剂的制备第二节胶囊剂的制备第十四章胶囊剂第十四章胶囊剂（四）软胶囊剂的制备制法1.压制法压制法(模压法模压法) 手工压制法手工压制法(钢板模压制法钢板模压制法)压丸模压丸模 机械压制法机械压制法(旋转模压制法旋转模压制法)自动旋转轧囊机自动旋转轧囊机辅料配制胶液制胶片压制软胶囊90C旋转模压制法旋转模压制法工艺流程：工艺流程：溶胶溶胶制
20、胶片制胶片压制压制定型定型干燥干燥 配料配料例：胶液的配制例：胶液的配制流程流程n按按处处方方量量（明明胶胶甘甘油油水水= = 3 3：3 3 ：1 1）量量取取水水，加加入入钛钛白白粉粉（明明胶胶量量1.0%1.0%）（色色素素）溶溶解解后后，与与甘甘油油混混合合，加加入入明明胶胶浸浸渍渍2 2小小时时，在在70708080水水浴浴中中加加热热至至溶溶解解，6060保保温温搅搅拌拌，密密闭闭配配胶胶罐罐，开开启启真真空空泵泵抽抽真真空空，约约2 2小小时时至至胶胶液液气气泡泡脱脱净净，明明胶胶全部溶解为止，经全部溶解为止，经200200目筛过滤后备用目筛过滤后备用49 第二节胶囊剂的制备第十
21、四章胶囊剂2.2.滴制法滴制法( (滴丸法滴丸法) ) 滴制机滴制机配配 料料溶溶 胶胶压压 丸丸定型定型 干燥干燥洗洗/ /擦擦 丸丸拣丸拣丸晾晾 丸丸抛光抛光包装包装工工 艺艺 流流 程程2.1 2.1 溶溶胶胶：将将需需要要的的辅辅料料准准备备称称量量好好，混混合合均均匀匀，搅拌熔融，静置保温待用。搅拌熔融，静置保温待用。2.2 2.2 配料：将需要用的原料称量准备好。配料：将需要用的原料称量准备好。2.3 2.3 制制丸丸：将将溶溶胶胶和和配配料料按按一一定定的的比比例例装装入入制制丸丸机中，制造出大小均匀的胶丸。机中，制造出大小均匀的胶丸。2.4 2.4 定定型型：将将制制备备出出来
22、来的的胶胶丸丸放放置置于于定定型型转转笼笼中中，动态风干动态风干6 68h,8h,使形状正常。使形状正常。2.5 2.5 洗洗丸丸：将将定定型型好好的的胶胶丸丸用用规规定定量量的的清清洁洁剂剂清清洗，除去表面的油腻。洗，除去表面的油腻。2.6 2.6 低低温温干干燥燥：将将洗洗丸丸后后的的胶胶丸丸放放置置在在干干燥燥间间中中干燥干燥, ,使胶丸含水量达到规定标准。使胶丸含水量达到规定标准。2.7 2.7 拣拣丸丸：将将干干燥燥后后的的胶胶丸丸进进行行人人工工粗粗拣拣、精精拣拣，去去掉掉大大丸丸、小小丸丸、异异形形丸丸、漏漏丸丸、薄薄壁壁丸丸、气泡丸等。气泡丸等。软胶囊剂常见问题n崩解问题：崩解
23、问题：崩解超限、不崩解处方、胶皮崩解超限、不崩解处方、胶皮n装量差异：装量差异：混悬液混悬液n色素迁移问题：色素迁移问题：水溶性色素水溶性色素nTiOTiO2 2：55 第三节胶囊剂的质量控制第十四章胶囊剂一、胶囊剂的质量要求一、胶囊剂的质量要求1.1.外观外观 2.2.水分：硬胶囊内容物水分含量水分：硬胶囊内容物水分含量 9.0% 9.0% 3.3.装量差异：硬胶囊及软胶囊内容物装量装量差异：硬胶囊及软胶囊内容物装量 1010 4.4.崩解时限崩解时限 硬胶囊硬胶囊30min30min内崩解，软胶囊内崩解，软胶囊1h1h内崩解内崩解 肠溶胶囊：胃肠溶胶囊：胃2h2h不崩解，肠不崩解，肠1h1h内崩解内崩解 胶囊剂的质量控制胶囊剂的质量控制二、胶囊剂生产过程中的质量控制二、胶囊剂生产过程中的质量控制生产环境条件生产环境条件 温度温度 25 C相对湿度相对湿度 30 45% 装量差异控制装量差异控制 改善填充物流动性改善填充物流动性(润滑剂、吸收剂润滑剂、吸收剂) 转速与填充物流动性匹配转速与填充物流动性匹配 防止明胶老化防止明胶老化 干燥时间、温度、湿度干燥时间、温度、湿度
