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1、第二十三章第二十三章利尿药及脱水药利尿药及脱水药7/28/20241利尿药利尿药是一类作用于肾脏，增加电解质和水是一类作用于肾脏，增加电解质和水的排出，减少细胞外液容量，使尿量增加的药的排出，减少细胞外液容量，使尿量增加的药物。临床主要用于各种原因引起的水肿，也可物。临床主要用于各种原因引起的水肿，也可用于治疗高血压、慢性心功能不全等。用于治疗高血压、慢性心功能不全等。7/28/20242第一节第一节 利尿药作用的生理学基础利尿药作用的生理学基础 尿液的生成是经过肾小球滤过、肾小管和集合管的重尿液的生成是经过肾小球滤过、肾小管和集合管的重吸收及分泌而实现的。吸收及分泌而实现的。一、肾小球滤过一
2、、肾小球滤过 血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成份均血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成份均可滤过而形成原尿。约可滤过而形成原尿。约99%99%的原尿在肾小管被再吸收。的原尿在肾小管被再吸收。 增加肾血流量及小球滤过率可利尿，但作用极弱。增加肾血流量及小球滤过率可利尿，但作用极弱。 目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及水的再吸收而发挥利尿作用的。水的再吸收而发挥利尿作用的。7/28/20243CACACACA乙酰唑胺乙酰唑胺依依他他尼尼酸酸 呋呋塞塞米米噻嗪类噻嗪类螺螺内内酯酯阿阿米米洛洛利利氨氨苯苯蝶蝶啶啶髄质高渗髄质高渗
3、7/28/202447/28/20245二、肾小管二、肾小管( (一一) )近曲小管近曲小管 再吸收再吸收65%65%70% Na70% Na+ +吸收机制：吸收机制：NaNa+ +-H-H+ +反向转运系统：反向转运系统：NaNa+ +与与H H+ +按按1:11:1进行交换而进入细胞内进行交换而进入细胞内NaNa+ +通过基底膜离开细胞通过基底膜离开细胞 能量来源：钠泵能量来源：钠泵(K(K+ +、NaNa+ +- -ATPaseATPase) )驱动驱动H H+ +的产生来自的产生来自H H2 2O O与与COCO2 2所生成的所生成的H H2 2COCO3 3，这一反应需上皮细胞内这一
4、反应需上皮细胞内碳酸酐酶碳酸酐酶的催化，的催化，H H2 2COCO3 3再解离成再解离成H H+ +和和HCOHCO3 3- -，H H+ +将将NaNa+ +换入换入细胞细胞内，然后由内，然后由NaNa+ +泵将泵将NaNa+ +送至组织间液。送至组织间液。7/28/20246CACACACA+CO2H2CO3+碳酸酐酶碳酸酐酶=CANaNa+ +在近在近曲小管曲小管的再吸的再吸收，主收，主要通过要通过H+-Na+ 交换交换, 原原尿中尿中6570%6570%的的NaNa+ +在在近曲小管近曲小管被再吸收被再吸收 7/28/20247( (二二) )髓袢升支粗段髓袢升支粗段 吸收原尿中吸收
5、原尿中30%30%35%35%的的NaNa+ +，而不伴有水的再吸收。而不伴有水的再吸收。是是高效利尿药高效利尿药的重要作用部位。的重要作用部位。NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -共同转运共同转运(co-transport)(co-transport)系统：将系统：将2 2个个ClCl- -、 一个一个NaNa+ +和一个和一个K K+ +同向转运到细胞内。同向转运到细胞内。转运动力：来自间液侧转运动力：来自间液侧NaNa+ +，K K+ +-ATP-ATP酶对胞内酶对胞内NaNa+ +的泵出的泵出作用，即共同转运的能量来自作用，即共同转运的能量来自NaNa+ +浓度差的势能，
6、进入胞浓度差的势能，进入胞内的内的ClCl- -，通过间液侧离开细胞，通过间液侧离开细胞，K K+ +则沿着腔膜侧的则沿着腔膜侧的K K+ +通道通道进入小管腔内，形成进入小管腔内，形成K K+ +的再循环。的再循环。7/28/20248Na+再吸收原尿中再吸收原尿中30%30%35% 35% 的的NaNa, , 对对H H2 2O O的通的通透性低透性低 7/28/20249稀释功能：稀释功能：原尿流经髓袢升支时，随着原尿流经髓袢升支时，随着NaClNaCl的再吸收，小管的再吸收，小管 液由肾乳头部流向肾皮质时，也逐渐由高渗变为低渗，进液由肾乳头部流向肾皮质时，也逐渐由高渗变为低渗，进而形成
7、无溶质的净水而形成无溶质的净水(free water)(free water)。肾髓质高渗：肾髓质高渗：NaClNaCl被再吸收到髓质间质后，由于髓袢的逆流被再吸收到髓质间质后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同参与下，使髓袢所在的髓质倍增作用，以及在尿素的共同参与下，使髓袢所在的髓质组织间液的渗透压逐步提高，最后形成呈渗透压梯度的髓组织间液的渗透压逐步提高，最后形成呈渗透压梯度的髓质高渗区。质高渗区。浓缩功能：浓缩功能：当尿液流经开口于髓质乳头的集合管时，由于管当尿液流经开口于髓质乳头的集合管时，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。并经腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。并经抗利
8、尿激素抗利尿激素的影响，水被再吸收，即水由管内扩散出集合管，大量的的影响，水被再吸收，即水由管内扩散出集合管，大量的水被再吸收回去，称净水的再吸收。水被再吸收回去，称净水的再吸收。7/28/2024107/28/202411髓袢升支粗段皮质部（远曲小管近端）髓袢升支粗段皮质部（远曲小管近端） 再吸收原尿中再吸收原尿中5 510%10%的的NaNa+ +，对水的通透性低对水的通透性低 噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药抑制抑制髓袢升支粗段皮质部髓袢升支粗段皮质部NaNa+ +- -ClCl- -共同转运共同转运, ,而抑制而抑制NaClNaCl的再吸收，降低肾的稀释功能。但不影响浓缩功的再吸收，降低肾的稀
9、释功能。但不影响浓缩功能，对能，对CACA有抑制作用，产生中度利尿效果。有抑制作用，产生中度利尿效果。 ( (三三) )远曲小管远曲小管7/28/202412 远曲小管远端和集合管再吸收原尿中远曲小管远端和集合管再吸收原尿中5%5%以下的以下的NaNa+ +，药物通过阻，药物通过阻NaNa+ +的再吸收，而发挥的再吸收，而发挥排钠留钾排钠留钾作用。此作用。此段除进行段除进行H H+ +-Na-Na+ +交换外，还进行交换外，还进行NaNa+ +-K-K+ +交换。交换。 多数利尿药为排钾利尿药，到达远端的多数利尿药为排钾利尿药，到达远端的NaNa越多，越多，与与K K交换越多，失钾越严重。交换
10、越多，失钾越严重。( (四四) ) 集合管集合管7/28/2024137/28/202414高效利尿药：高效利尿药：呋塞米、依他尼酸等呋塞米、依他尼酸等 中效利尿药：中效利尿药：噻嗪类：如氢氯噻嗪噻嗪类：如氢氯噻嗪 非噻嗪类非噻嗪类: :如氯酞酮如氯酞酮 低效利尿药：低效利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利 第二节第二节 利利 尿尿 药药7/28/202415一、高效利尿药一、高效利尿药药物：呋噻米（药物：呋噻米（furosemidefurosemide, ,速尿）速尿） 依他尼酸（依他尼酸（etacrynicetacrynic acid, acid,利尿酸）利尿酸）作
11、用快、强而短暂。作用快、强而短暂。主要抑制主要抑制髓袢升支粗段髓袢升支粗段K K+ +-Na-Na+ +-2Cl-2Cl- -同向转运系统，同向转运系统， NaClNaCl的重吸收，影响尿的稀释功能和浓缩功能。的重吸收，影响尿的稀释功能和浓缩功能。临床用于各种严重水肿及预防急性肾功能衰竭临床用于各种严重水肿及预防急性肾功能衰竭主要不良反应是水电解质紊乱、耳毒性。主要不良反应是水电解质紊乱、耳毒性。7/28/202416【药理作用药理作用】1.1.利尿作用：利尿作用：作用强大，与剂量有关，有个体差异作用强大，与剂量有关，有个体差异 机制：抑制肾小管髓袢升枝粗段机制：抑制肾小管髓袢升枝粗段NaNa
12、+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -共同转共同转运运(co-transport)(co-transport)系统，妨碍系统，妨碍NaClNaCl的重吸收，抑制了的重吸收，抑制了稀释功能；稀释功能；浓缩功能。浓缩功能。 NaNa+ +-K-K+ +、 NaNa+ +-H-H+ +交换增加交换增加2 2. .扩血管：扩血管：扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量与前列腺素合成增加有关，对急性肾功能衰竭有利。量与前列腺素合成增加有关，对急性肾功能衰竭有利。7/28/202417【临床应用临床应用】1.1.水肿：严重水肿，不常规应用水肿：严重水肿，不常规应
13、用2.2.急性肺水肿和脑水肿急性肺水肿和脑水肿 扩张容量血管扩张容量血管 利尿利尿3.3.预防急性肾衰：预防急性肾衰： 扩血管增加肾血流量扩血管增加肾血流量 利尿冲洗肾小管利尿冲洗肾小管4.4.高钙血症高钙血症5.5.加速毒物排出：配合输液加速毒物排出：配合输液7/28/202418【不良反应不良反应】1.1.水与电解质紊乱水与电解质紊乱 低血容量低血容量低血钾：症状为恶心、呕吐、腹胀、肌无力及心律失低血钾：症状为恶心、呕吐、腹胀、肌无力及心律失常等，严重时可引起心肌、骨骼肌及肾小管的器质性损常等，严重时可引起心肌、骨骼肌及肾小管的器质性损害及肝昏迷，故应注意及时补充钾盐，加服留钾利尿药害及肝
14、昏迷，故应注意及时补充钾盐，加服留钾利尿药可避免或减少低血钾的发生。可避免或减少低血钾的发生。 低血钠低血钠低氯碱血症低氯碱血症 注意纠正低血注意纠正低血MgMg2+2+7/28/202419低血钾的危害低血钾的危害 低血钾的主要危害是造成神经肌肉系统和心血管系统发低血钾的主要危害是造成神经肌肉系统和心血管系统发生功能障碍，突出的表现为四肢酸软无力，出现不同程度的生功能障碍，突出的表现为四肢酸软无力，出现不同程度的迟缓瘫痪，以下肢为先，并重于上肢，肌张力减弱，腱反射迟缓瘫痪，以下肢为先，并重于上肢，肌张力减弱，腱反射减退，同时可伴有心悸、胸闷、腹胀、胃纳差、恶心等症状，减退，同时可伴有心悸、胸
15、闷、腹胀、胃纳差、恶心等症状，严重者还可能引起呼吸困难、呼吸肌麻痹、严重心律失常。严重者还可能引起呼吸困难、呼吸肌麻痹、严重心律失常。知识链结7/28/2024202.2.耳毒性：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾衰耳毒性：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾衰者易发生。者易发生。 原因：耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解原因：耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质成分改变，如质成分改变，如Na+Na+、ClCl- -浓度的升高等可能与耳毒有浓度的升高等可能与耳毒有关，耳毒性主要发生在使用大剂量利尿药时。关，耳毒性主要发生在使用大剂量利尿药时。3.3.高尿酸血症：重吸收高尿酸血症：重吸收
16、分泌分泌4.4.其他：恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出现其他：恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出现胃肠出血。偶有皮疹、骨髓抑制。胃肠出血。偶有皮疹、骨髓抑制。不良反应不良反应7/28/202421【药物相互作用药物相互作用】氨基苷类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增氨基苷类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。非甾体抗炎药如吲朵美辛可减弱或抑制它们的非甾体抗炎药如吲朵美辛可减弱或抑制它们的排排NaNa+ +作用，尤其在血容量降低时。作用，尤其在血容量降低时。华法林、氯贝特等可与它们竞争血浆蛋白的结华法林、氯贝特等可与它们
17、竞争血浆蛋白的结合部位，而增加药物的毒性。合部位，而增加药物的毒性。7/28/202422二、中效利尿药二、中效利尿药 噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药 噻嗪类噻嗪类( (thiazidesthiazides) )利尿药基本结构相似。利尿药基本结构相似。 氯酞酮氯酞酮( (chlortalidonchlortalidon) )无噻嗪环结构，但其无噻嗪环结构，但其药理作用相似。药理作用相似。 7/28/202423【体内过程体内过程】脂溶性较高，口服吸收良好，吸收率脂溶性较高，口服吸收良好，吸收率8080% %。（氯噻嗪吸收率只有（氯噻嗪吸收率只有30%30%35%35%，稍差），稍差）在体内不被代谢在
18、体内不被代谢排泄：近曲小管分泌排泄：近曲小管分泌 少量由胆汁排泄。少量由胆汁排泄。7/28/202424【药理作用药理作用】1 1. .利尿作用利尿作用 中等强度利尿中等强度利尿机制：抑制远曲小管近端机制：抑制远曲小管近端 NaNa+ +-Cl-Cl- -共同转运系共同转运系 统，减少统，减少NaClNaCl的重吸收。同时伴有的重吸收。同时伴有K K+ +的的 丢失。丢失。促进远曲小管由促进远曲小管由PTHPTH调节的调节的CaCa2+2+重吸收过程，减重吸收过程，减少尿少尿CaCa2+2+含量含量7/28/2024252 2. .降压作用：排钠利尿降压作用：排钠利尿 降低血管对降低血管对NA
19、NA的敏感性的敏感性 3.3.抗尿崩症：抗尿崩症： 明显减少尿崩症患者的尿量及口渴症状，明显减少尿崩症患者的尿量及口渴症状，减少饮水减少饮水 抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管及集合管，增加远曲小管及集合管细胞内细胞内cAMPcAMP的含量，后者能提高远曲小管对水的含量，后者能提高远曲小管对水的通透性。的通透性。7/28/202426【临床应用临床应用】1. 1. 水肿水肿 轻、中度水肿轻、中度水肿2. 2. 高血压高血压3. 3. 尿崩症尿崩症 轻型轻型7/28/202427【不良反应不良反应】1.1.电解质紊乱：低血钾、低血镁、低氯碱血症等。电解质紊乱：低血钾、低血镁、低氯碱血症等
20、。2.2.高尿酸血症：与尿酸竞争同一分泌机制，使尿高尿酸血症：与尿酸竞争同一分泌机制，使尿酸排出减少。酸排出减少。3.3.升高血糖：抑制了胰岛素的释放和组织对葡萄升高血糖：抑制了胰岛素的释放和组织对葡萄 糖的利用，糖尿病者慎用。糖的利用，糖尿病者慎用。4.4.其他其他 偶有过敏反应。偶有过敏反应。7/28/202428三、低效利尿药三、低效利尿药保钾利尿药：螺内酯保钾利尿药：螺内酯(spironolactone)(spironolactone) 氨苯蝶啶氨苯蝶啶(triamterene)(triamterene) 阿米洛利阿米洛利(amiloride(amiloride）7/28/202429
21、作用机制：结构与醛固酮相似，可与醛固酮竞作用机制：结构与醛固酮相似，可与醛固酮竞争醛固酮受体，最终阻碍醛固酮诱导蛋白的合争醛固酮受体，最终阻碍醛固酮诱导蛋白的合成，因此螺内酯能抑制成，因此螺内酯能抑制NaNa+ +-K-K+ +交换，减少交换，减少NaNa+ +的的再吸收和再吸收和K K+ +的分泌，表现出排的分泌，表现出排NaNa+ +留留K K+ +作用。作用。醛固酮：醛固酮：作用于远曲小管细胞，与胞浆受体结合成醛固作用于远曲小管细胞，与胞浆受体结合成醛固酮酮- -受体复合物，然后移入胞核，并诱导特异受体复合物，然后移入胞核，并诱导特异mRNAmRNA的形的形成，后者促进一种能调控管腔膜对
22、成，后者促进一种能调控管腔膜对NaNa+ +、K K+ +通透性的蛋白通透性的蛋白质的合成。质的合成。螺内酯螺内酯( (spironolactonespironolactone) )7/28/202430螺内酯螺内酯( (spironolactonespironolactone) )【作用与用途作用与用途】 利尿作用弱，起效慢而持久，仅当体内有醛固利尿作用弱，起效慢而持久，仅当体内有醛固酮存在时才发挥作用。属留钾性利尿剂。酮存在时才发挥作用。属留钾性利尿剂。用于伴醛固酮升高的水肿，与丢钾性利尿剂合用于伴醛固酮升高的水肿，与丢钾性利尿剂合用可预防低血钾用可预防低血钾7/28/202431【不良反
23、应不良反应】久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，肾功久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，肾功能不全者禁用。能不全者禁用。性激素样副作用。性激素样副作用。7/28/202432氨苯蝶啶氨苯蝶啶( (triamterenetriamterene) )、阿米洛利阿米洛利( (amilorideamiloride) )【作用和用途作用和用途】 作用于远曲小管及集合管，阻滞作用于远曲小管及集合管，阻滞NaNa+ +通道而减少通道而减少NaNa+ +的再吸的再吸收，抑制收，抑制K K+ +-Na-Na+ +交换，排钠增加利尿。交换，排钠增加利尿。K K+ +排泄减少。排泄减少。 单用效果差，与噻嗪类合用。
24、单用效果差，与噻嗪类合用。【不良反应不良反应】 长期服用可引起高血钾症。肾功能不全者易发生。长期服用可引起高血钾症。肾功能不全者易发生。 叶酸缺乏叶酸缺乏 氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶，肝硬化病人服氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶，肝硬化病人服用此药可发生巨幼红细胞性贫血。用此药可发生巨幼红细胞性贫血。7/28/202433第二节第二节 脱脱 水水 药药又又称称渗渗透透性性利利尿尿药药(osmotic(osmotic diuretics)diuretics)是指能使组织脱水的药物。是指能使组织脱水的药物。 包括：甘露醇包括：甘露醇 山梨醇山梨醇 高渗葡萄糖等高渗葡萄糖等 7/28/202434特点：特
25、点：易经肾小球滤过；易经肾小球滤过； 不易被肾小管再吸收；不易被肾小管再吸收； 在体内不被代谢；在体内不被代谢； 不易从血管透入组织液中不易从血管透入组织液中 大量静脉给药时，可升高血浆渗透压及肾小大量静脉给药时，可升高血浆渗透压及肾小管腔液的渗透压而产生脱水和利尿作用。管腔液的渗透压而产生脱水和利尿作用。7/28/202435甘露醇（甘露醇（mannitolmannitol）临床用临床用20%20%的高渗溶液。的高渗溶液。【药理作用药理作用】1.1.脱脱水水作作用用 口口服服吸吸收收极极少少。静静注注后后，不不易易从从毛毛细细血血管管渗渗入入组组织织，提提高高血血浆浆渗渗透透压压，使使组组织
26、织间间液液水水分向血浆转移而产生组织脱水作用。分向血浆转移而产生组织脱水作用。2.2.利利尿尿作作用用 稀稀释释血血液液而而增增加加循循环环血血容容量量及及肾肾小小球球滤滤过过率，增加管腔渗透压，减少率，增加管腔渗透压，减少NaNa+ +和水的重吸收。和水的重吸收。3.3.增加肾血流量增加肾血流量 扩张肾血管，与促进扩张肾血管，与促进PGIPGI2 2分泌有关。分泌有关。7/28/202436【临床应用临床应用】1.1.预防急性肾功能衰竭预防急性肾功能衰竭 维持足够的尿流量维持足够的尿流量 稀释有害物质稀释有害物质 改善急性肾衰早期的血流动力学变化改善急性肾衰早期的血流动力学变化2.2.脑水肿
27、及青光眼脑水肿及青光眼 脑水肿首选药脑水肿首选药 降降低低青青光光眼眼患患者者的的房房水水量量及及眼眼内内压压，短短期期用于急性青光眼，或术前使用以降低眼内压。用于急性青光眼，或术前使用以降低眼内压。7/28/202437【不良反应不良反应】 注注射射过过快快时时可可引引起起一一过过性性头头痛痛、眩眩晕晕和和视力模糊。视力模糊。 禁禁用用于于慢慢性性心心功功能能不不全全者者，因因可可增增加加循循环血量而增加心脏负荷。环血量而增加心脏负荷。7/28/202438山山梨梨醇醇(sorbitol):(sorbitol):甘甘露露醇醇同同分分异异构构体体，作作用用与与临临床床应应用用同同甘甘露露醇醇，
28、水水溶溶性性较较高高，可可制制成成25%25%的的高高渗渗液液使使用用，进进入入体体内内后后可可在在肝肝内内部部分分转转化化为为果果糖糖，故作用较弱。故作用较弱。5050% %的的高高渗渗葡葡萄萄糖糖: :易易被被代代谢谢并并能能部部分分地地从从血血管管弥弥散散到到组组织织中中，高高渗渗作作用用维维持持不不久久，常常与与甘甘露露醇醇合合用用以治疗脑水肿。以治疗脑水肿。7/28/202439 These drugs inhibit the coupled NaThese drugs inhibit the coupled Na+ +-K-K+ +-2C1-2C1- - transport tra
29、nsport system in the luminal membrane of the thick ascending system in the luminal membrane of the thick ascending limb of limb of HenlesHenles loop. By inhibiting this transporter loop. By inhibiting this transporter，the loop diuretics reduce the the loop diuretics reduce the reabsorptionreabsorpti
30、on of of NaClNaCl and and also diminish the normal lumen-positive potential that also diminish the normal lumen-positive potential that derives from Kderives from K+ + recycling. This electrical potential recycling. This electrical potential normally drives divalent normally drives divalent cationca
31、tion reabsorptionreabsorption in the in the loop. Loop diureticsloop. Loop diuretics， by reducing the lumen-positive by reducing the lumen-positive potentialpotential，cause an increase in Mgcause an increase in Mg2+2+ and Ca and Ca2+2+ excretion. excretion. Prolonged use can cause significant Prolon
32、ged use can cause significant hypomagnesemiahypomagnesemia in in some patients. Since Casome patients. Since Ca2+2+ is actively reabsorbed in the is actively reabsorbed in the distal convoluted tubuledistal convoluted tubule，loop diuretics do not loop diuretics do not generally cause generally cause
33、 hypocalcemiahypocalcemia. However. However，in disorders that in disorders that cause cause hypercalcemiahypercalcemia，CaCa2+2+ excretion can be greatly excretion can be greatly enhanced by combining loop agents with saline infusion. enhanced by combining loop agents with saline infusion. This effect is of great value in the acute management of This effect is of great value in the acute management of hypercalcemiahypercalcemia. . 7/28/202440
