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1、L o g o 第二十章 生物药剂学江西农业大学生物科学与工程学院江西农业大学生物科学与工程学院生物物质分离分析教研室生物物质分离分析教研室第一节 概述 v一、生物药剂学的定义与研究内容一、生物药剂学的定义与研究内容定义：定义： 是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、用药对象的生物因素与药效三者之间的关系。研究内容 剂型因素剂型因素药物的物理性质药物的物理性质化学性质化学性质辅料性质辅料性质剂型及用法剂型及用法处方中药物的配合及体内作用（配伍变化）处方中药物的配合及体内作用（配伍变化）工艺过程等工艺过程等用药对象v种族差异；性别；年龄；生理病理条件差异。种族
2、差异；性别；年龄；生理病理条件差异。药效药效 是指某药物及其制剂是指某药物及其制剂 临床疗效临床疗效 副作用副作用 毒性毒性 方面的总评价。方面的总评价。二、药物的体内过程二、药物的体内过程药物的体内过药物的体内过程决定药物的程决定药物的血液浓度和靶血液浓度和靶部位的浓度。部位的浓度。药物在体内的过程v吸收吸收v是指药物从给药部位进入血液循环的过程是指药物从给药部位进入血液循环的过程 v分布分布v 分布是指药物由血液循环运送至各个脏器和组织的过程。由于药物分布是指药物由血液循环运送至各个脏器和组织的过程。由于药物理化性质及生理因素的差异，药物在体内的分布是不均匀的，仅有一理化性质及生理因素的差
3、异，药物在体内的分布是不均匀的，仅有一小部分到达靶组织及产生药理作用。小部分到达靶组织及产生药理作用。 v代谢代谢v是指药物在体内发生化学结构变化的过程，通常是在酶参与下的生物是指药物在体内发生化学结构变化的过程，通常是在酶参与下的生物转化过程。转化过程。 v排泄排泄v是指体内药物或代谢物通过排泄器官排出体外的过程，主要的排泄途是指体内药物或代谢物通过排泄器官排出体外的过程，主要的排泄途径为尿液、胆汁和粪便，有些药物还可以通过呼吸道、唾液、乳汁和径为尿液、胆汁和粪便，有些药物还可以通过呼吸道、唾液、乳汁和汗液排泄。汗液排泄。药物的吸收药物吸收是指药物从药物吸收是指药物从给药部位给药部位向向血液
4、循血液循环系统环系统转运的过程。转运的过程。膜转运：物质通过生物膜的现象，是膜转运：物质通过生物膜的现象，是药物吸收、分布和排泄中的重要过程药物吸收、分布和排泄中的重要过程。一、药物的胃肠道吸收一、药物的胃肠道吸收细胞膜主要由磷脂质、蛋白质和少量糖类细胞膜主要由磷脂质、蛋白质和少量糖类组成。组成。经典模型是脂质双分子层结构。经典模型是脂质双分子层结构。磷脂双分子层结构一个简单的磷脂分子:黄色的结构代表亲水基团，从球体伸出的蓝色尾巴代表疏水基团磷 脂药物的透过机理由于生物膜通透性具有高度选择性，由于生物膜通透性具有高度选择性，所以药物通过细胞膜进入细胞有四所以药物通过细胞膜进入细胞有四种方式：种
5、方式：被动扩散、被动扩散、载体转运、载体转运、胞饮和吞噬、胞饮和吞噬、离子对转运离子对转运。被动扩散凡是凡是脂溶性药物脂溶性药物，由浓度高处，由浓度高处经细胞膜的脂质双分子层向浓经细胞膜的脂质双分子层向浓度低处运输，是一种单纯的扩度低处运输，是一种单纯的扩散作用。散作用。另一种形式是另一种形式是膜孔转运膜孔转运，为，为水水溶性小分子药物溶性小分子药物的吸收提供了的吸收提供了途径。途径。被动扩散v影响药物的转运速率的因素影响药物的转运速率的因素v（1）药物的理化性质）药物的理化性质v（2）膜本身的性质）膜本身的性质v（3）浓度梯度）浓度梯度v药物扩散动力是胃肠道内液体与血液间药物浓度梯度。药物扩
6、散动力是胃肠道内液体与血液间药物浓度梯度。v转运速率与药物在吸收部位的浓度成正比。转运速率与药物在吸收部位的浓度成正比。Ficks定律：定律：V=AKDV-吸收速率吸收速率A-膜表面积膜表面积K-药物的分配系数药物的分配系数D-扩散系数扩散系数促进扩散通过镶嵌在细胞膜上的载通过镶嵌在细胞膜上的载体蛋白的协助来进行。细体蛋白的协助来进行。细胞上的一定蛋白质，可使胞上的一定蛋白质，可使一定的离子通过。（通道一定的离子通过。（通道蛋白）是可饱和的。不能蛋白）是可饱和的。不能逆浓度梯度，速度比单纯逆浓度梯度，速度比单纯扩散快得多。扩散快得多。不消耗机体能量吞噬作用与胞饮作用粘附于细胞膜上的某些药物如粘
7、附于细胞膜上的某些药物如蛋白质、甘油三酸酯等，随着蛋白质、甘油三酸酯等，随着细胞膜的向内凹陷而被包入小细胞膜的向内凹陷而被包入小泡内，该小泡随即与细胞膜断泡内，该小泡随即与细胞膜断离而进入细胞内，这种过程称离而进入细胞内，这种过程称为胞饮，为胞饮， 大分子药物通过与膜上某种蛋白质有特异的亲大分子药物通过与膜上某种蛋白质有特异的亲和力，附着在膜上，质膜内陷，形成小囊，该和力，附着在膜上，质膜内陷，形成小囊，该物质就被包围在内。随即从质膜上分离下来形物质就被包围在内。随即从质膜上分离下来形成小泡，进入细胞内部，称为成小泡，进入细胞内部，称为吞噬作用（主要吞噬作用（主要摄取固体物质）摄取固体物质）。
8、主动转运 当钠-钾泵完成Na+、K+的双向主动转运，与此同时，形成Na+浓度梯度，使单糖等非电解质逆着浓度梯度转运成为可能。需要消耗能量。（1）胃肠道的吸收 胃肠道包括胃肠道包括胃、小肠、胃、小肠、大肠大肠三大部分，肝、三大部分，肝、胆、胰等器官虽然不胆、胰等器官虽然不属于肠的主干部分，属于肠的主干部分，但它们与肠的消化、但它们与肠的消化、吸收功能密切相关。吸收功能密切相关。胃胃胃的主要功能是胃的主要功能是贮存贮存和消化食物，和消化食物，由于胃由于胃粘膜上缺少绒毛，所粘膜上缺少绒毛，所以胃的吸收面积十分以胃的吸收面积十分有限，且食物在胃部有限，且食物在胃部的停留时间较短，故的停留时间较短，故胃
9、不是药物主要的吸胃不是药物主要的吸收部位。收部位。胃胃小肠小肠小肠的有效吸收面积极大，可达小肠的有效吸收面积极大，可达 100平米平米大肠大肠大肠包括大肠包括盲肠、盲肠、结肠、直肠结肠、直肠三三部分，其主要部分，其主要功能为：吸收功能为：吸收水分和电解质，水分和电解质，以及贮存和排以及贮存和排出粪便。出粪便。部位部位pH膜膜血流量血流量表面积表面积转运时间转运时间是否绕过肝是否绕过肝口腔口腔约约7较薄较薄低剂量吸收低剂量吸收好，迅速好，迅速小小短，不易短，不易控制控制是是食管食管5-6很厚，很厚，无吸收无吸收小小短短胃胃1-3正常正常丰富丰富小小30-40min否否十二指肠十二指肠6-6.5正
10、常正常丰富丰富很大很大很短很短（6s）否否小肠小肠5-7正常正常丰富丰富很大很大80cm2/cm约约3-5h否否大肠大肠5.5-7丰富丰富不很大不很大长达长达24h直肠是直肠是表表1胃肠道生理和药物吸收胃肠道生理和药物吸收影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素v人体的生理因素v药物本身的理化因素v药物的剂型因素v其它因素影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素q胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质q胃排空胃排空q药物在肠内运行速率和滞留时间药物在肠内运行速率和滞留时间q药物在循环系统的运行药物在循环系统的运行q药物在肠道内的代谢药物在肠道内的代谢胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质q人每天分
11、泌的胃液量约为人每天分泌的胃液量约为2升左右升左右,空腹时空腹时pH值约值约1，进食，进食后后pH值约值约3-5；q胃肠液胃肠液的的pH值值：胃肠道各区段：胃肠道各区段的的pH值有显著的差异，胃值有显著的差异，胃液呈高度酸性，小肠近端呈弱酸性，小肠幽门近处液呈高度酸性，小肠近端呈弱酸性，小肠幽门近处pH约约为为5.7，近端空肠为，近端空肠为7.7，到大肠为，到大肠为8。q大多数有机药物都是弱酸性和弱碱性物质，大多数有机药物都是弱酸性和弱碱性物质，分子型药物比分子型药物比离子型药物易于吸收离子型药物易于吸收。胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质q胃肠液中含有影响药物吸收的一些物质如胆盐、酶类及粘
12、胃肠液中含有影响药物吸收的一些物质如胆盐、酶类及粘蛋白。蛋白。q疾病会影响胃液疾病会影响胃液pH（十二指肠溃疡病人胃液（十二指肠溃疡病人胃液PH比正常人比正常人低）；低）；q一些药物也会影响胃液的分泌和胃液的一些药物也会影响胃液的分泌和胃液的pH（西咪替丁、西咪替丁、阿司匹林等能使胃液的阿司匹林等能使胃液的 pH 值升高）值升高） 。胃胃排空排空v定义：胃内容物从胃幽门处排至小肠上部，称为胃排空。定义：胃内容物从胃幽门处排至小肠上部，称为胃排空。v胃空速率：单位时间内胃内容物的排出量。胃空速率：单位时间内胃内容物的排出量。v胃排空速率慢，弱酸性药物吸收会增加；胃排空速率慢，弱酸性药物吸收会增加
13、；v大部分药物胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有大部分药物胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快。利于药物吸收，产生药效时间也加快。v对主动吸收药物，胃排空速度快，大量药物同时到达吸收部对主动吸收药物，胃排空速度快，大量药物同时到达吸收部位，吸收达到饱和，只有一小部分药物被吸收。位，吸收达到饱和，只有一小部分药物被吸收。胃排空机制胃排空机制q胃内液体的排空与胃内压力的增加呈正相关。胃内液体的排空与胃内压力的增加呈正相关。q胃内固体的排空：当固体食物变为食糜，其颗粒小于胃内固体的排空：当固体食物变为食糜，其颗粒小于2mm，此时方能从胃排到十二指肠。此时
14、方能从胃排到十二指肠。q不能消化的固体排空：颗粒大于不能消化的固体排空：颗粒大于2mm排空排空机制不同。机制不同。“消化消化间期肌电综合波间期肌电综合波”胃排空的决定因素胃排空的决定因素 食物的组成和性质。固体食物的排空比液体食物慢，食物的组成和性质。固体食物的排空比液体食物慢， 含大量脂肪的含大量脂肪的饮食能延迟胃排空饮食能延迟胃排空 3 6 小时，而淀粉类食物胃排空时间约小时，而淀粉类食物胃排空时间约 1.5 3.5 小时。小时。内容物的粘度和渗透压，随着内容物的粘度和渗透压的增高，胃排空内容物的粘度和渗透压，随着内容物的粘度和渗透压的增高，胃排空速率减小。速率减小。胃内容物的体积，胃排空
15、速率随胃内容物的增大而增大，当胃中充满胃内容物的体积，胃排空速率随胃内容物的增大而增大，当胃中充满胃内容物时，对胃壁产生较大的压力，胃所产生的张力也大，因而胃内容物时，对胃壁产生较大的压力，胃所产生的张力也大，因而促进胃排空，但是由于内容物的体积大，全部排空所需的时间也要促进胃排空，但是由于内容物的体积大，全部排空所需的时间也要延长。延长。一些药物对胃排空速率有很大的影响，如普鲁苯辛抑制胃排空，而灭一些药物对胃排空速率有很大的影响，如普鲁苯辛抑制胃排空，而灭吐灵促进胃排空。吐灵促进胃排空。身体所处的姿势，向右侧横卧胃排空速率快，左侧横卧排空速率慢，身体所处的姿势，向右侧横卧胃排空速率快，左侧横
16、卧排空速率慢，走动时排空速率更快。走动时排空速率更快。 药物在肠内运行速率和滞留时间药物在肠内运行速率和滞留时间v药物在肠内运动主要有药物在肠内运动主要有两种类型：推进（蠕两种类型：推进（蠕动）与混合。动）与混合。药物在肠内运行速率和滞留时间药物在肠内运行速率和滞留时间v小肠运动包括小肠运动包括推动和混合推动和混合：推进推进运动亦即蠕动，它决定运动亦即蠕动，它决定肠内容物的运行速度肠内容物的运行速度 ，而而混合混合运动是小肠收缩的结果，运动是小肠收缩的结果，使内容物与分泌液充分混合，并为药物与肠表面上皮接使内容物与分泌液充分混合，并为药物与肠表面上皮接触提供条件。触提供条件。 v混合运动增加药
17、物吸收有两个原因：混合运动增加药物吸收有两个原因：1.对于水溶性差的药物，混合运动可增加其溶解速率，从而对于水溶性差的药物，混合运动可增加其溶解速率，从而增加药物吸收程度。增加药物吸收程度。2.药物的吸收速度与肠内表面粘膜面积直接相关，而混合过药物的吸收速度与肠内表面粘膜面积直接相关，而混合过程增加药物与肠粘膜的接触面，因而促进药物吸收。程增加药物与肠粘膜的接触面，因而促进药物吸收。食食物物v（1）食物影响胃排空速率。）食物影响胃排空速率。v（2）食物影响胃肠道中的水分，常使胃肠内的体液减）食物影响胃肠道中的水分，常使胃肠内的体液减少，增加胃肠道的粘度和渗透压。少，增加胃肠道的粘度和渗透压。v
18、（3）食物中含有的一些成分可能影响药物的吸收，如）食物中含有的一些成分可能影响药物的吸收，如食物中的脂肪可促进胆酸的分泌，可增加难溶性药物食物中的脂肪可促进胆酸的分泌，可增加难溶性药物的吸收。的吸收。 胃肠分泌物胃肠分泌物v胃肠液中含有胆盐、酶类及粘蛋白等物质，可能对药胃肠液中含有胆盐、酶类及粘蛋白等物质，可能对药物的吸收产生影响。物的吸收产生影响。 v胆汁中的胆酸盐对一些难溶性药物有增溶作用，可促进吸收，但也能与一些药物（如新雷素和卡那霉素等）生成不溶性物质而影响吸收，还可使制霉菌素、多粘菌素和万古霉素失效。胃肠液中含有各种酶类，催化药物发生各种代谢和转化，从而影响进入体循环的药物量。 药物
19、在肠内运行速率和滞留时间药物在肠内运行速率和滞留时间v结肠也有蠕动和混合运动，增加了结肠内膜的相对表结肠也有蠕动和混合运动，增加了结肠内膜的相对表面积，从而有利于水分的吸收。面积，从而有利于水分的吸收。v直肠给药，其吸收面积小，肠液少，且有较多的粪便直肠给药，其吸收面积小，肠液少，且有较多的粪便存在，因而影响药物的释放与溶解。存在，因而影响药物的释放与溶解。影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素v一、解离度和脂溶性一、解离度和脂溶性 v由于胃肠道的上皮细胞膜的结构主体为类脂质双分子层，对于以被动扩散机制吸收的药物来说，脂溶性大的易于细胞膜，未解离的分子型药物比离子型药物易于透过细胞膜。v
20、因此药物的吸收常受未解离型药物的比例及其脂溶性大小的影响，v未解离型药物的比例由吸收部位 pH 值支配。 药物药物pKa吸收吸收pH4pH5pH6pH7酸性药物酸性药物水杨酸水杨酸3.064353010乙酰水杨乙酰水杨酸酸3.54127-苯甲酸苯甲酸4.26236355碱性药物碱性药物氨基比林氨基比林5.021354852奎宁奎宁8.49114154不同 pH 下药物从大鼠小肠吸收的比较 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素v 二、溶出速率溶出速率 v粒径：粒径越小，表面积越大，溶出愈快；粒径：粒径越小，表面积越大，溶出愈快；v溶解度：溶解度增加则溶出增加，可用成盐的溶解度：溶解度增加
21、则溶出增加，可用成盐的方法，增加酸性和碱性药物的溶解度，也可选择方法，增加酸性和碱性药物的溶解度，也可选择多晶型药物中的亚稳定型、无定形或选择无水物多晶型药物中的亚稳定型、无定形或选择无水物等来增加药物的溶出；等来增加药物的溶出；v降低介质的粘度或升高温度，有利于药物的溶降低介质的粘度或升高温度，有利于药物的溶出。出。 v三、药物在胃肠道中的稳定性三、药物在胃肠道中的稳定性v利用肠溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不稳定药物的利用肠溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不稳定药物的降解和失活，与酶抑制剂合用可以阻止药物的酶解。降解和失活，与酶抑制剂合用可以阻止药物的酶解。 （2 2）鼻粘膜给药）鼻粘膜
22、给药v优点：优点：v鼻粘膜内的丰富血管和鼻粘膜的高度渗透性有利于吸收；鼻粘膜内的丰富血管和鼻粘膜的高度渗透性有利于吸收；v可避开肝首过作用、消化道粘膜代谢和药物在胃肠液中的可避开肝首过作用、消化道粘膜代谢和药物在胃肠液中的降解；降解；v吸收程度有时可与静脉注射相当；吸收程度有时可与静脉注射相当；v鼻腔内给药方便易行。鼻腔内给药方便易行。一、鼻腔的结构与生理一、鼻腔的结构与生理1.1.鼻腔和鼻粘膜的结构：鼻腔从鼻前庭开始到鼻咽管，长度大约鼻腔和鼻粘膜的结构：鼻腔从鼻前庭开始到鼻咽管，长度大约12-14cm12-14cm，鼻中隔将鼻腔分为结构相同鼻中隔将鼻腔分为结构相同 的两部分。的两部分。鼻鼻前
23、庭前庭下鼻道下鼻道下鼻甲下鼻甲上鼻甲上鼻甲上鼻道上鼻道中鼻中鼻道道中鼻甲中鼻甲影响鼻粘膜吸收的因素影响鼻粘膜吸收的因素v生理因素生理因素v药物的理化性质药物的理化性质v剂型因素剂型因素v吸收促进剂与多肽蛋白质类药物的吸收吸收促进剂与多肽蛋白质类药物的吸收生理因素生理因素v鼻粘膜存在脂质通道和水性孔道两种途径；鼻粘膜存在脂质通道和水性孔道两种途径；v粘膜内毛细血管丰富；粘膜内毛细血管丰富；v鼻腔的血液循环和分泌机制对外界及病理状况均很敏感；鼻腔的血液循环和分泌机制对外界及病理状况均很敏感；v鼻腔分泌物含多种酶类，可使药物失去活性；鼻腔分泌物含多种酶类，可使药物失去活性；v鼻粘膜纤毛的同步运动，可
24、能缩短药物在鼻腔吸收部位滞留鼻粘膜纤毛的同步运动，可能缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间，影响药物的生物利用度。时间，影响药物的生物利用度。药物的理化性质药物的理化性质v药物的脂溶性和解离度药物的脂溶性和解离度v药物的分子量和粒子大小药物的分子量和粒子大小v可溶性药物以溶液剂或气雾剂给药吸收好；可溶性药物以溶液剂或气雾剂给药吸收好；药物的粒子大小药物的粒子大小v不溶性药物粒子：不溶性药物粒子：v大于大于50m50m沉积于鼻腔，不能达到鼻粘膜主要吸收部位；沉积于鼻腔，不能达到鼻粘膜主要吸收部位；v小于小于2m2m的的粒子可被气流带入肺部；粒子可被气流带入肺部；v2-20m2-20m可可分布在鼻腔吸收
25、部位的前部，并能进一步被气流，分布在鼻腔吸收部位的前部，并能进一步被气流，纤毛或膜扩散作用引入吸收部位后部；纤毛或膜扩散作用引入吸收部位后部；v发挥局部作用的药物为避免肺吸收，粒径应大于发挥局部作用的药物为避免肺吸收，粒径应大于10m.10m.剂型因素剂型因素v气雾剂、喷雾剂疗效最好，溶液剂优于其他液体制剂；气雾剂、喷雾剂疗效最好，溶液剂优于其他液体制剂；v生物粘附性微球因粘性较大，能降低鼻腔纤毛的清除作用，生物粘附性微球因粘性较大，能降低鼻腔纤毛的清除作用，增加滞留时间，有利于多肽和蛋白质类药物的吸收；增加滞留时间，有利于多肽和蛋白质类药物的吸收；（3 3）注射给药）注射给药v静脉注射：静脉
26、血管静脉注射：静脉血管v皮下注射：真皮与肌肉之间皮下注射：真皮与肌肉之间v皮内注射：表皮与真皮之间皮内注射：表皮与真皮之间v肌内注射：肌肉结缔组织内肌内注射：肌肉结缔组织内v其它部位：动脉注射、鞘内注射、腹腔其它部位：动脉注射、鞘内注射、腹腔注射注射1.1.静脉给药静脉给药v直接进入血管，血药浓度最高。直接进入血管，血药浓度最高。v由于药物迅速进入血液循环，比其它给药途径容易产生药由于药物迅速进入血液循环，比其它给药途径容易产生药物休克、过敏反应等危险的副作用，因此要求静脉注射缓物休克、过敏反应等危险的副作用，因此要求静脉注射缓慢进行。慢进行。v药物刺激性过大会引起静脉炎，甚至因药液流出血管外
27、引药物刺激性过大会引起静脉炎，甚至因药液流出血管外引起注射部位坏死。起注射部位坏死。2.2.肌肉注射肌肉注射v肌肉组织中有大量毛细血管，药物可从组织中扩肌肉组织中有大量毛细血管，药物可从组织中扩散，穿进毛细血管壁进入血循环。散，穿进毛细血管壁进入血循环。2.2.肌肉注射肌肉注射v肌肉血流量的差异对肌肌肉血流量的差异对肌注部位有重要意义，三注部位有重要意义，三角肌的静止血流量明显角肌的静止血流量明显大于臀大肌，股肌外侧大于臀大肌，股肌外侧的血流量介于二者之间的血流量介于二者之间3.3.皮下与皮内注射皮下与皮内注射v皮下皮下结缔组织内间隙多，药物注射后扩散进入毛细血管吸结缔组织内间隙多，药物注射后
28、扩散进入毛细血管吸收。收。v由于皮下组织血管较少，血流速度亦比肌内组织慢，故皮由于皮下组织血管较少，血流速度亦比肌内组织慢，故皮下注射药物的吸收较肌内注射慢下注射药物的吸收较肌内注射慢 ，有些甚至比口服慢。，有些甚至比口服慢。4.4.其它部位注射其它部位注射v腹腔注射：多用于动物实验腹腔注射：多用于动物实验v动脉内注射：用于使药物或诊断药靶向分布入特殊组织或动脉内注射：用于使药物或诊断药靶向分布入特殊组织或器官。器官。v鞘内注射：如治疗结核性脑膜炎鞘内注射：如治疗结核性脑膜炎二、影响注射给药吸收的因素二、影响注射给药吸收的因素1.1.生理因素生理因素血管外注射，血流丰富部位药物吸收快。血管外注
29、射，血流丰富部位药物吸收快。 三角肌三角肌 股肌外侧股肌外侧 臀大肌臀大肌肌内注射药物水溶液一般在肌内注射药物水溶液一般在10-30min10-30min内吸收。内吸收。按摩、热敷能促进药物的吸收。按摩、热敷能促进药物的吸收。运动使血管扩张，血流加快，药物吸收加快。运动使血管扩张，血流加快，药物吸收加快。2.2.药物理化性质药物理化性质分子量大的药物肌肉注射后通过淋巴吸收；分子量大的药物肌肉注射后通过淋巴吸收；药物的油药物的油/水分配系数对注射剂吸收速度影响不大，而难溶水分配系数对注射剂吸收速度影响不大，而难溶药物的溶解度能影响；药物的溶解度能影响；与蛋白质结合能显著影响药物的吸收。与蛋白质结
30、合能显著影响药物的吸收。3.3.剂型因素剂型因素水溶液水溶液 水混悬液水混悬液 油溶液油溶液O/WO/W乳剂乳剂W/OW/O乳剂乳剂 油混悬液油混悬液药物药物混悬于油中混悬于油中溶于溶于组织液组织液药物药物溶解于组织溶解于组织扩散扩散分配分配溶出溶出药物药物溶解于油中溶解于油中分配进入组织分配进入组织药物被吸收药物被吸收药物的分布药物的分布v药物吸收进入体循环后，随血液向体内各个可分布到的脏器和组织转运的过程称为分布 。v v药物在体内的分布与药物的作用速度、强度、毒副作用及在体内的蓄积性密切相关。v如果药物分布的主要器官和组织正是药物的作用部位，则药物分布与药效之间有密切联系；如果药物分布于
31、非作用部位，则往往与药物在体内的蓄积和毒性有密切关联。 组织分布过程 药物药物血浆血浆结合型药物结合型药物游离型药物游离型药物组织外液组织外液组织细胞内组织细胞内影响分布的因素 v(1) 组织血流量 v(2) 毛细血管及组织细胞膜的通透性 v(3) 药物血浆蛋白结合率 v(4) 药物与组织成分结合 血脑屏障血脑屏障 v脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层致密的神经胶质细胞脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层致密的神经胶质细胞包围，细胞间联接致密，细胞间隙极少，形成了连续性无包围，细胞间联接致密，细胞间隙极少，形成了连续性无膜孔的毛细血管壁，对外来物质的摄取具有高度的选择性。膜孔的毛细血管壁，对外来物质
32、的摄取具有高度的选择性。v脑组织的这种对外来物质的选择能力被称为血脑屏障，其脑组织的这种对外来物质的选择能力被称为血脑屏障，其功用在于保护中枢神经系统使其具有更加稳定的内环境。功用在于保护中枢神经系统使其具有更加稳定的内环境。 血脑屏障的基本结构血脑屏障的基本结构血脑屏障的基本结构特点包括：（1）毛细血管内皮细胞之间的紧密连接；（2）毛细血管基膜致密；（3）毛细血管基膜外有星形胶质细胞终足围绕形成的胶质膜。 血脑屏障模式图血脑屏障模式图胎盘屏障胎盘屏障v胎盘绒毛组织与子宫血窦间的屏障称为胎盘屏障，其通透性与其它生物膜相似，作用过程类似于血脑屏障。研究药物向胎内的转运，对于了解母体与胎儿之间营养
33、物质、生理物质和药物的交换，防止药物对胎儿的致畸等副作用，有着十分重要的意义。 药物的代谢v代谢部位代谢部位v1.肝肝肝细胞微粒体中有代谢酶；肝细胞微粒体中有代谢酶； 肝脏血流量大，药物大量分布肝脏血流量大，药物大量分布 肝脏是药物代谢的主要部位肝脏是药物代谢的主要部位 v2.消化道消化道胃肠中消化酶、肠道菌丛微生物产生的酶类胃肠中消化酶、肠道菌丛微生物产生的酶类v3.肺肺与药物相关的代谢酶浓度较低与药物相关的代谢酶浓度较低v4.皮皮肤肤表表皮皮也也可可进进行行几几种种药药物物代代谢谢反反应应。肾肾上上腺腺固固醇醇类类v5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。氟脲嘧啶可在皮肤代谢。v5.脑脑代代谢谢活活性性
34、不不高高，但但血血脑脑屏屏障障的的脑脑毛毛细细血血管管的的内内皮皮细胞中代谢酶活性高。细胞中代谢酶活性高。v6鼻鼻粘粘膜膜代代谢谢酶酶活活性性低低。但但挥挥发发性性物物质质进进入入体体内内最最初初的接触部位的接触部位如：烟草中如：烟草中 二乙基亚硝胺二乙基亚硝胺 代谢产生毒性引发癌变代谢产生毒性引发癌变v7.肾肾脏脏-分分布布着着细细胞胞色色素素P-450的的单单氧氧化化酶酶和和前前列列腺腺素过氧化物合成酶。素过氧化物合成酶。药物代谢的诱导与抑制药物代谢的诱导与抑制v促进药物代谢（酶促作用）。促进药物代谢（酶促作用）。 给给予予某某种种化化合合物物使使药药物物代代谢谢酶酶活活性性增增强强，因因
35、此此促促进进药物代谢，称酶诱导。引起诱导的化合物称诱导剂。药物代谢，称酶诱导。引起诱导的化合物称诱导剂。v抑制药物代谢（酶抑作用）抑制药物代谢（酶抑作用） 某某些些药药物物可可抑抑制制肝肝微微粒粒体体中中酶酶的的作作用用而而抑抑制制另另一一些些药药物物的的代代谢谢，导导致致后后者者的的药药理理活活性性及及毒毒副副作作用用增增强强，这这种种药物称为抑制剂。药物称为抑制剂。v 一般剂量下，一次给药不足以引起酶的诱导和抑制，一般剂量下，一次给药不足以引起酶的诱导和抑制，但长期用药会出现。但长期用药会出现。v 有酶抑作用的药物，可使酶活性下降，导致全用药有酶抑作用的药物，可使酶活性下降，导致全用药物的
36、代谢水平下降，出现毒副作用。物的代谢水平下降，出现毒副作用。药物的排泄v肾脏是药物排泄的主要途径。肾脏是药物排泄的主要途径。v各种药物排泄的快慢很不一致。一般说来，水溶性药物比各种药物排泄的快慢很不一致。一般说来，水溶性药物比非水溶性药物排泄快，挥发性药物比不挥发的药物排泄快。非水溶性药物排泄快，挥发性药物比不挥发的药物排泄快。血浆中的青霉素排泄其一半量的时间不过半小时，水杨酸血浆中的青霉素排泄其一半量的时间不过半小时，水杨酸钠、碘化钾等排泄则较慢；溴化物以及某些重金属、类金钠、碘化钾等排泄则较慢；溴化物以及某些重金属、类金属等排泄更慢，其血浆中一半量的排泄约需属等排泄更慢，其血浆中一半量的排泄约需1周以上时间。周以上时间。v物排泄除经肾脏外，也通过其他途径。挥发性药物如吸入物排泄除经肾脏外，也通过其他途径。挥发性药物如吸入性麻醉剂主要通过性麻醉剂主要通过呼吸道排泄。呼吸道排泄。口服后未被吸收的药物多口服后未被吸收的药物多随随粪便排泄粪便排泄。被吸收的药物有的也可随粪便排泄；有的经。被吸收的药物有的也可随粪便排泄；有的经肝脏排入肝脏排入胆汁胆汁，再随胆汁进入肠道，最后随粪便排出。，再随胆汁进入肠道，最后随粪便排出。乳乳腺、汗腺腺、汗腺的分泌物中也有部分药物排泄。有的药物，如吗的分泌物中也有部分药物排泄。有的药物，如吗啡可通过乳腺排出啡可通过乳腺排出
