毒性影响因素PPT课件

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1、第五章第五章毒作用影响因素毒作用影响因素 ( Modifying factors of toxic effect ) 一一. . 化学物因素化学物因素 二二. . 机体因素机体因素 三三. . 暴露因素暴露因素 四、环境因素四、环境因素 五五. . 化学物联合作用化学物联合作用 环境因素环境因素 化学物化学物 生物机体生物机体 化学物毒性影响因素化学物毒性影响因素暴露因素暴露因素 了解毒作用影响因素的意义：了解毒作用影响因素的意义：了解毒作用影响因素的意义：了解毒作用影响因素的意义： 在评价化学毒物毒性时，可以针对性地控在评价化学毒物毒性时，可以针对性地控制影响因素，使实验结果更准确，重现性更

2、好；制影响因素，使实验结果更准确，重现性更好； 在制订预防措施，特别是在将动物实验结在制订预防措施，特别是在将动物实验结果外推到人时，可以综合考虑其影响因素。果外推到人时，可以综合考虑其影响因素。第一节第一节化学物因素化学物因素一、化学结构一、化学结构 “ “SARSAR” ”与与与与” “” “QSARQSAR” ” 1.1.1.1. 取代基团的毒性差异取代基团的毒性差异取代基团的毒性差异取代基团的毒性差异 如：如：如：如： 苯苯苯苯抑制造血功能与麻醉作用；抑制造血功能与麻醉作用；抑制造血功能与麻醉作用；抑制造血功能与麻醉作用； 甲苯甲苯甲苯甲苯抑制造血功能抑制造血功能抑制造血功能抑制造血功

3、能，麻醉作用，麻醉作用，麻醉作用，麻醉作用； 苯胺苯胺苯胺苯胺使使使使HbHbHbHb形成高铁形成高铁形成高铁形成高铁HbHbHbHb； 硝基苯硝基苯硝基苯硝基苯肝脏毒性；肝脏毒性；肝脏毒性；肝脏毒性； 苯酚苯酚苯酚苯酚细胞原浆毒。细胞原浆毒。细胞原浆毒。细胞原浆毒。 烃类毒物卤代化的元素不同毒性不同烃类毒物卤代化的元素不同毒性不同烃类毒物卤代化的元素不同毒性不同烃类毒物卤代化的元素不同毒性不同 种类：种类：种类：种类： 一般卤代毒性：一般卤代毒性：一般卤代毒性：一般卤代毒性：I I I IBrBrBrBrCICICICI 如：如：如：如： 碘甲烷毒性溴甲烷氯甲烷碘甲烷毒性溴甲烷氯甲烷碘甲烷毒

4、性溴甲烷氯甲烷碘甲烷毒性溴甲烷氯甲烷 程度：程度：程度：程度： 分子中卤代元素取代越多毒性越大。分子中卤代元素取代越多毒性越大。分子中卤代元素取代越多毒性越大。分子中卤代元素取代越多毒性越大。 如：如：如：如： CCI CCI CCI CCI4 4 4 4毒性毒性毒性毒性 CHCI CHCI CHCI CHCI3 3 3 3 CH CH CH CH2 2 2 2CICICICI2 2 2 2 CH3CICH3CICH3CICH3CI三种卤代甲烷的急性吸入毒性三种卤代甲烷的急性吸入毒性三种卤代甲烷的急性吸入毒性三种卤代甲烷的急性吸入毒性 卤代甲烷种类卤代甲烷种类卤代甲烷种类卤代甲烷种类 大鼠大鼠

5、大鼠大鼠2hLC2hLC2hLC2hLC50505050值值值值 碘甲烷碘甲烷碘甲烷碘甲烷 900mg/M 900mg/M 900mg/M 900mg/M3 3 3 3 溴甲烷溴甲烷溴甲烷溴甲烷 1080-2580mg/M 1080-2580mg/M 1080-2580mg/M 1080-2580mg/M3 3 3 3 氯甲烷氯甲烷氯甲烷氯甲烷 6600mg/M 6600mg/M 6600mg/M 6600mg/M3 3 3 3 取代基团的位置不同毒性不同取代基团的位置不同毒性不同取代基团的位置不同毒性不同取代基团的位置不同毒性不同 苯环两个基团位置：苯环两个基团位置：苯环两个基团位置：苯环两

6、个基团位置： 对位对位对位对位邻位邻位邻位邻位间位毒性间位毒性间位毒性间位毒性 对称对称对称对称不对称分子毒性不对称分子毒性不对称分子毒性不对称分子毒性 如：如：如：如： 对苯二甲酸对苯二甲酸对苯二甲酸对苯二甲酸邻苯二甲酸毒性邻苯二甲酸毒性邻苯二甲酸毒性邻苯二甲酸毒性 1,2- 1,2- 1,2- 1,2-二氯甲醚二氯甲醚二氯甲醚二氯甲醚1,1-1,1-1,1-1,1-二氯甲醚毒性二氯甲醚毒性二氯甲醚毒性二氯甲醚毒性 2.2.2.2. 异构体与立体构型的毒性差异异构体与立体构型的毒性差异异构体与立体构型的毒性差异异构体与立体构型的毒性差异 同分异构体同分异构体同分异构体同分异构体 如：六六六农

7、药如：六六六农药如：六六六农药如：六六六农药 、-六六六六六六六六六六六六急性毒性强；急性毒性强；急性毒性强；急性毒性强； - - - -六六六六六六六六六六六六慢性毒性大；慢性毒性大；慢性毒性大；慢性毒性大； 、-六六六六六六六六六六六六中枢神经兴奋作用；中枢神经兴奋作用；中枢神经兴奋作用；中枢神经兴奋作用； 、-六六六六六六六六六六六六中枢神经抑制作用。中枢神经抑制作用。中枢神经抑制作用。中枢神经抑制作用。 立体异构体（手征性或对映体）立体异构体（手征性或对映体）立体异构体（手征性或对映体）立体异构体（手征性或对映体） 有有有有“右旋右旋右旋右旋(R)”(R)”(R)”(R)”与与与与“左

8、旋左旋左旋左旋(S)”(S)”(S)”(S)”两种两种两种两种 氨基酸和糖类：用氨基酸和糖类：用氨基酸和糖类：用氨基酸和糖类：用“D”“D”“D”“D”和和和和“L”“L”“L”“L”表示表示表示表示 有旋光性：用有旋光性：用有旋光性：用有旋光性：用“+”“+”“+”“+”和和和和“-”“-”“-”“-”表示表示表示表示 化学物手征性对毒性的影响原因：化学物手征性对毒性的影响原因：化学物手征性对毒性的影响原因：化学物手征性对毒性的影响原因： 对生物转化的影响：对生物转化的影响：对生物转化的影响：对生物转化的影响： 生物转化的位置生物转化的位置生物转化的位置生物转化的位置（如：丁呋心定的羟化）（

9、如：丁呋心定的羟化）（如：丁呋心定的羟化）（如：丁呋心定的羟化） 立体构型的选择性立体构型的选择性立体构型的选择性立体构型的选择性（如：（如：（如：（如：BaPBaPBaPBaP环氧化与羟化）环氧化与羟化）环氧化与羟化）环氧化与羟化） 立体构型的转变立体构型的转变立体构型的转变立体构型的转变（如：布洛芬（如：布洛芬（如：布洛芬（如：布洛芬R R R RS S S S( ( ( (药效高药效高药效高药效高) ) ) )） 对生物转运的影响：对生物转运的影响：对生物转运的影响：对生物转运的影响： 吸收速度吸收速度吸收速度吸收速度（如：多巴（如：多巴（如：多巴（如：多巴“L”“L”“L”“L”“D”

10、“D”“D”“D”） 排泄速度排泄速度排泄速度排泄速度（如：特布他林（如：特布他林（如：特布他林（如：特布他林“+”“+”“+”“+”“-” “-” “-” “-” ） 与血浆蛋白结合力与血浆蛋白结合力与血浆蛋白结合力与血浆蛋白结合力（如：布洛芬如：布洛芬如：布洛芬如：布洛芬“+”“+”“+”“+”“-”“-”“-”“-”） 3.3.3.3. 同系物化学结构的毒性差异同系物化学结构的毒性差异同系物化学结构的毒性差异同系物化学结构的毒性差异 同系物的碳原子数目同系物的碳原子数目同系物的碳原子数目同系物的碳原子数目 在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原在一定碳原

11、子范围内，同系物毒性随碳原在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原子数目子数目子数目子数目而而而而。 如：如：如：如： 丙烷丁烷戊烷己烷庚烷毒性丙烷丁烷戊烷己烷庚烷毒性丙烷丁烷戊烷己烷庚烷毒性丙烷丁烷戊烷己烷庚烷毒性 （麻醉作用，大于（麻醉作用，大于（麻醉作用，大于（麻醉作用，大于9 9 9 9个碳原子除外）个碳原子除外）个碳原子除外）个碳原子除外） 乙醇丙醇丁醇毒性乙醇丙醇丁醇毒性乙醇丙醇丁醇毒性乙醇丙醇丁醇毒性 同系物化学结构的毒性差异同系物化学结构的毒性差异同系物化学结构的毒性差异同系物化学结构的毒性差异 在碳原子数目情况下：在碳原子数目情况下：在碳原子数目情况下：在碳原子数目情况下： 直链

12、支链烃毒性直链支链烃毒性直链支链烃毒性直链支链烃毒性 （如：庚烷异庚烷毒性）（如：庚烷异庚烷毒性）（如：庚烷异庚烷毒性）（如：庚烷异庚烷毒性） 成环化合物不成环化合物毒性成环化合物不成环化合物毒性成环化合物不成环化合物毒性成环化合物不成环化合物毒性 （如：环戊烷戊烷毒性）（如：环戊烷戊烷毒性）（如：环戊烷戊烷毒性）（如：环戊烷戊烷毒性） 同系物分子饱和度的毒性差异同系物分子饱和度的毒性差异同系物分子饱和度的毒性差异同系物分子饱和度的毒性差异 毒性随分子的不饱和度毒性随分子的不饱和度毒性随分子的不饱和度毒性随分子的不饱和度而而而而。 一般：一般：一般：一般： 乙烷毒性乙烯乙炔乙烷毒性乙烯乙炔乙烷

13、毒性乙烯乙炔乙烷毒性乙烯乙炔 与营养物、内源性物质的相似性与营养物、内源性物质的相似性与营养物、内源性物质的相似性与营养物、内源性物质的相似性 - - - -相似程度越大毒性越大。相似程度越大毒性越大。相似程度越大毒性越大。相似程度越大毒性越大。 因为：因为：因为：因为： 可借助于载体转运；可借助于载体转运；可借助于载体转运；可借助于载体转运； 容易发生竞争性反应。容易发生竞争性反应。容易发生竞争性反应。容易发生竞争性反应。 二、理化性质二、理化性质 1. 1. 1. 1. 脂脂脂脂/ / / /水分配系数水分配系数水分配系数水分配系数“脂溶性与水溶性脂溶性与水溶性脂溶性与水溶性脂溶性与水溶性

14、” ” （lipid/water partition coefficientslipid/water partition coefficientslipid/water partition coefficientslipid/water partition coefficients） 脂脂脂脂/ / / /水分配系数水分配系数水分配系数水分配系数= = = =脂相中浓度脂相中浓度脂相中浓度脂相中浓度/ / / /水相中浓度水相中浓度水相中浓度水相中浓度 一般来说：一般来说：一般来说：一般来说： 脂脂脂脂/ / / /水分配系数大易在脂肪组织蓄积。水分配系数大易在脂肪组织蓄积。水分配系数大易在脂

15、肪组织蓄积。水分配系数大易在脂肪组织蓄积。 如：四乙基铅容易侵犯神经组织。如：四乙基铅容易侵犯神经组织。如：四乙基铅容易侵犯神经组织。如：四乙基铅容易侵犯神经组织。 脂脂脂脂/ / / /水分配系数小，水中溶解度大，毒性大。水分配系数小，水中溶解度大，毒性大。水分配系数小，水中溶解度大，毒性大。水分配系数小，水中溶解度大，毒性大。 如：如：如：如：AsAsAsAs2 2 2 2O O O O3 3 3 3毒性毒性毒性毒性AsAsAsAs2 2 2 2S S S S3 3 3 3毒性毒性毒性毒性 PbO PbO PbO PbOPbSOPbSOPbSOPbSO4 4 4 4PbCOPbCOPbCO

16、PbCO3 3 3 3毒性毒性毒性毒性 2.2.2.2.分子量、颗粒大小与比重分子量、颗粒大小与比重分子量、颗粒大小与比重分子量、颗粒大小与比重 较小的亲水性分子，容易滤过较小的亲水性分子，容易滤过较小的亲水性分子，容易滤过较小的亲水性分子，容易滤过( ( ( (分子量分子量分子量分子量200200200200) ) ) )。 粒子越小，分散度越大，表面活性越大。粒子越小，分散度越大，表面活性越大。粒子越小，分散度越大，表面活性越大。粒子越小，分散度越大，表面活性越大。 颗粒直径大小影响在呼吸道的沉积部位颗粒直径大小影响在呼吸道的沉积部位颗粒直径大小影响在呼吸道的沉积部位颗粒直径大小影响在呼吸

17、道的沉积部位( ( ( (气溶胶气溶胶气溶胶气溶胶) ) ) )。 如：如：如：如： 金属烟易引起呼吸道损伤。金属烟易引起呼吸道损伤。金属烟易引起呼吸道损伤。金属烟易引起呼吸道损伤。 离子可形成水合物，则不易通过膜孔，毒性低离子可形成水合物，则不易通过膜孔，毒性低离子可形成水合物，则不易通过膜孔，毒性低离子可形成水合物，则不易通过膜孔，毒性低 （如小离子如小离子如小离子如小离子“钠离子钠离子钠离子钠离子”）。）。）。）。 比重大的有害气体容易引起危害。比重大的有害气体容易引起危害。比重大的有害气体容易引起危害。比重大的有害气体容易引起危害。3.3.挥发度（或稳定性）和蒸汽压挥发度（或稳定性）和

18、蒸汽压 如：如：如：如： 苯与苯乙烯，二者苯与苯乙烯，二者苯与苯乙烯，二者苯与苯乙烯，二者LCLCLCLC50505050=45mg/L=45mg/L=45mg/L=45mg/L 但是苯的挥发性比苯乙烯大但是苯的挥发性比苯乙烯大但是苯的挥发性比苯乙烯大但是苯的挥发性比苯乙烯大11111111倍，苯的危害性倍，苯的危害性倍，苯的危害性倍，苯的危害性远较苯乙烯大。远较苯乙烯大。远较苯乙烯大。远较苯乙烯大。 常温下越易挥发的物质越易形成较大的蒸汽压，常温下越易挥发的物质越易形成较大的蒸汽压，常温下越易挥发的物质越易形成较大的蒸汽压，常温下越易挥发的物质越易形成较大的蒸汽压，就越易通过呼吸道产生毒性。

19、就越易通过呼吸道产生毒性。就越易通过呼吸道产生毒性。就越易通过呼吸道产生毒性。 急性吸入中毒危险性指数（急性吸入中毒危险性指数（急性吸入中毒危险性指数（急性吸入中毒危险性指数（K K K K） 20 20 20 20 毒物蒸汽饱和浓度（毒物蒸汽饱和浓度（毒物蒸汽饱和浓度（毒物蒸汽饱和浓度（C C C C20202020) ) ) ) 小鼠吸入小鼠吸入小鼠吸入小鼠吸入2hLC2hLC2hLC2hLC50505050 式中：式中： C C C C20 20 20 20 58.7 58.7 58.7 58.7 M M M M P P P P A A A A 273 273 273 273 A A A

20、 A 273+20273+20273+20273+204.4.气态物质的血气态物质的血/ /气分配系数气分配系数 如：如：如：如： 血血血血/ / / /气分配系数气分配系数气分配系数气分配系数= = = =血液浓度血液浓度血液浓度血液浓度/ / / /肺泡气浓度肺泡气浓度肺泡气浓度肺泡气浓度 （血（血（血（血/ / / /气分配系数越大毒物越易吸收）气分配系数越大毒物越易吸收）气分配系数越大毒物越易吸收）气分配系数越大毒物越易吸收）5.5.5.5.电离度和电荷性电离度和电荷性电离度和电荷性电离度和电荷性 非电离形式非电离形式非电离形式非电离形式的弱有机碱或有机酸越易通过生的弱有机碱或有机酸越

21、易通过生的弱有机碱或有机酸越易通过生的弱有机碱或有机酸越易通过生物膜即越易生物转运。物膜即越易生物转运。物膜即越易生物转运。物膜即越易生物转运。 三、不纯物三、不纯物( (杂质杂质) )与稀释度与稀释度 1. 1. 1. 1.纯度纯度纯度纯度 化学物质中所含的有毒杂质化学物质中所含的有毒杂质化学物质中所含的有毒杂质化学物质中所含的有毒杂质( ( ( (如如如如TCDDTCDDTCDDTCDD) ) ) )。 2. 2. 2. 2.稀释度稀释度稀释度稀释度 相同剂量情况下，浓度越大毒性越大相同剂量情况下，浓度越大毒性越大相同剂量情况下，浓度越大毒性越大相同剂量情况下，浓度越大毒性越大。 四、溶剂

22、与助溶剂四、溶剂与助溶剂四、溶剂与助溶剂四、溶剂与助溶剂 基本要求：基本要求：基本要求：基本要求： 本身无毒（本身无毒（本身无毒（本身无毒（尽量尽量尽量尽量）；）；）；）； 不与受试物起化学反应；不与受试物起化学反应；不与受试物起化学反应；不与受试物起化学反应； 本身在溶液不降解；本身在溶液不降解；本身在溶液不降解；本身在溶液不降解； 不影响受试物稳定性。不影响受试物稳定性。不影响受试物稳定性。不影响受试物稳定性。 毒物稀释度对毒性的影响实例毒物稀释度对毒性的影响实例 不同稀释度对小鼠的死亡率不同稀释度对小鼠的死亡率(%)(%) 水溶液浓度水溶液浓度 药物名称药物名称 灌胃剂量灌胃剂量 （mg

23、/kgmg/kg） 5% 2.5% 1.25% 5% 2.5% 1.25% 戊巴比妥钠戊巴比妥钠 180 90% 45% 10% 180 90% 45% 10% 戊烯四唑戊烯四唑 200 90% 75% 45% 200 90% 75% 45% 氰化钾氰化钾 0.1 95% - 45% 0.1 95% - 45% 常用的溶剂与助溶剂：常用的溶剂与助溶剂：常用的溶剂与助溶剂：常用的溶剂与助溶剂： 溶剂溶剂溶剂溶剂: : : : 水（生理盐水、蒸馏水、去离子水）水（生理盐水、蒸馏水、去离子水）水（生理盐水、蒸馏水、去离子水）水（生理盐水、蒸馏水、去离子水） 植物油（玉米油、花生油等）植物油（玉米油、

24、花生油等）植物油（玉米油、花生油等）植物油（玉米油、花生油等） 助溶剂助溶剂助溶剂助溶剂: tween-80: tween-80: tween-80: tween-80、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素、 月桂醇硫酸钠、橄榄油等。月桂醇硫酸钠、橄榄油等。月桂醇硫酸钠、橄榄油等。月桂醇硫酸钠、橄榄油等。 赋形剂赋形剂赋形剂赋形剂: : : : 淀粉、羟丙甲基纤维素等。淀粉、羟丙甲基纤维素等。淀粉、羟丙甲基纤维素等。淀粉、羟丙甲基纤维素等。第二节第二节机体因素机体因素 一、物种、品系差异一、物种、品系差异一、物种、品系差异一、物种、品系差异 1. 1. 1. 1. 解剖结构与

25、生理、生化差异解剖结构与生理、生化差异解剖结构与生理、生化差异解剖结构与生理、生化差异 不同物种的基因组不同，解剖、生理与生物转化过不同物种的基因组不同，解剖、生理与生物转化过不同物种的基因组不同，解剖、生理与生物转化过不同物种的基因组不同，解剖、生理与生物转化过程不同。对外源化学物毒性的易感性不同。程不同。对外源化学物毒性的易感性不同。程不同。对外源化学物毒性的易感性不同。程不同。对外源化学物毒性的易感性不同。 2. 2. 2. 2.代谢转化的差异；代谢转化的差异；代谢转化的差异；代谢转化的差异； 代谢酶遗传基因多态性；代谢酶遗传基因多态性；代谢酶遗传基因多态性；代谢酶遗传基因多态性； 修复

26、能力差异；修复能力差异；修复能力差异；修复能力差异； 受体的个体差异；受体的个体差异；受体的个体差异；受体的个体差异； 机体的其他因素。机体的其他因素。机体的其他因素。机体的其他因素。常见实验动物与人生物特征参数比较常见实验动物与人生物特征参数比较 动物动物种类种类染色体染色体( (对对) )解剖特征解剖特征生理特征生理特征肝肝( (叶叶) ) 肺肺( (叶叶) )心率心率( (次次/min)/min)凝血时间凝血时间(sec)(sec)人人人人232323235 5 5 55 5 5 575757575（50-10050-10050-10050-100）12121212猴猴猴猴2121212

27、16 6 6 65-75-75-75-7150150150150（120-180120-180120-180120-180）-狗狗狗狗393939397 7 7 77 7 7 7120120120120（110-130110-130110-130110-130）8.68.68.68.6兔兔兔兔222222225 5 5 56 6 6 6205205205205（123-304123-304123-304123-304）5.05.05.05.0大鼠大鼠大鼠大鼠212121216 6 6 65 5 5 5328328328328（216-600216-600216-600216-600）5.55.

28、55.55.5小鼠小鼠小鼠小鼠202020204 4 4 45 5 5 5600600600600（323-730323-730323-730323-730）-注意：注意：注意：注意：大鼠没有胆囊大鼠没有胆囊大鼠没有胆囊大鼠没有胆囊 物种代谢酶差异：物种代谢酶差异：物种代谢酶差异：物种代谢酶差异： 细胞色素氧化酶活性不同细胞色素氧化酶活性不同 酶活力单位：酶活力单位： 小鼠小鼠(141)(141)大鼠大鼠(84)(84)兔兔(22)(22) 乙二醇氧化成草酸与乙二醇氧化成草酸与COCO2 2 能力能力 猫大鼠兔猫大鼠兔 种属差异种属差异 毒物毒性：毒物毒性： 毒性大小不同（毒性大小不同（见附表

29、见附表） 毒性性质不同（毒性性质不同（见附表见附表） 差异原因：差异原因： 毒物代谢酶结构与功能不同；毒物代谢酶结构与功能不同； 靶细胞靶分子受体不同；靶细胞靶分子受体不同； 生理生化功能不同；生理生化功能不同； 生物膜结构不同等。生物膜结构不同等。 不同动物种属对药物毒性大小的影响不同动物种属对药物毒性大小的影响 LD LD5050值值(mg/kg) (mg/kg) 药药 物物 给药途径给药途径 小鼠小鼠 大鼠大鼠 狗狗 5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 po 262 781 - po 262 781 - 异烟碱异烟碱 po 190 650 - po 190 650 - 心可定心可定 po 200

30、1000 - po 200 1000 - 新斯的明新斯的明 iv 0.26 - 20 iv 0.26 - 20 奋乃静奋乃静 po 120 318 - po 120 318 - 溴苯辛溴苯辛 po 400 1660 - po 400 1660 - 不同动物种属对毒物毒性性质的影响不同动物种属对毒物毒性性质的影响 毒性程度毒性程度 毒物毒物 毒性作用毒性作用 人人 猴猴 狗狗 豚鼠豚鼠 大小鼠大小鼠 反应停反应停 致畸胎致畸胎 + + - + + - 氮尿苷氮尿苷 WBC - + WBC - + - -奈胺奈胺 致膀胱癌致膀胱癌 + + - + + - 2-AAF 2-AAF 致癌性致癌性 +

31、- + - + + - + - +2-AAF2-AAF2-AAF2-AAF：2-2-2-2-乙酰氨基芴乙酰氨基芴乙酰氨基芴乙酰氨基芴 二、个体间的遗传学差异二、个体间的遗传学差异 ( ( ( (一一一一) ) ) )代谢酶遗传多态性代谢酶遗传多态性代谢酶遗传多态性代谢酶遗传多态性 有遗传多态性的酶：有遗传多态性的酶：有遗传多态性的酶：有遗传多态性的酶：CYPCYPCYPCYP、EHEHEHEH、GSTGSTGSTGST、NATNATNATNAT等等等等 1.I 1.I 1.I 1.I相酶相酶相酶相酶 如：细胞色素如：细胞色素如：细胞色素如：细胞色素P450P450P450P450酶系（酶系（酶

32、系（酶系（人人人人CYP1A1CYP1A1CYP1A1CYP1A1基因有三种基因有三种基因有三种基因有三种） 2. 2. 2. 2.相酶相酶相酶相酶 如：谷胱甘肽如：谷胱甘肽如：谷胱甘肽如：谷胱甘肽-S-S-S-S-转移酶转移酶转移酶转移酶 （有有有有M1M1M1M1、M3M3M3M3、P1P1P1P1、T1T1T1T1、T2T2T2T2等亚型等亚型等亚型等亚型） 葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖-6-6-6-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶 （缺乏已发生溶血）（缺乏已发生溶血）（缺乏已发生溶血）（缺乏已发生溶血） ( ( ( (二二二二) ) ) )修复能力的个体差异修复能力的个体差异修

33、复能力的个体差异修复能力的个体差异 例如：例如：例如：例如： 着色性干皮病（着色性干皮病（着色性干皮病（着色性干皮病（XPXPXPXP） - - - -常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 DNADNADNADNA损伤后患者缺乏切除修复、光修复和复损伤后患者缺乏切除修复、光修复和复损伤后患者缺乏切除修复、光修复和复损伤后患者缺乏切除修复、光修复和复制后修复的能力。制后修复的能力。制后修复的能力。制后修复的能力。 O O O O6 6 6 6- - - -甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤-DNA-DNA-DNA-DNA-甲基转移酶甲基转移酶甲基转移酶甲

34、基转移酶 - - - -DNADNADNADNA修复酶，能使修复酶，能使修复酶，能使修复酶，能使DNADNADNADNA分子上损伤的鸟嘌呤复原，分子上损伤的鸟嘌呤复原，分子上损伤的鸟嘌呤复原，分子上损伤的鸟嘌呤复原，有明显的个体差异。有明显的个体差异。有明显的个体差异。有明显的个体差异。 ( ( ( (三三三三) ) ) )受体的个体差异受体的个体差异受体的个体差异受体的个体差异 例如：芳香烃受体（例如：芳香烃受体（例如：芳香烃受体（例如：芳香烃受体（AhRAhRAhRAhR） 三、机体其他因素对毒作用的影响三、机体其他因素对毒作用的影响 1. 1. 健康与免疫状态健康与免疫状态 2. 2.

35、年龄与体重年龄与体重 3. 3. 性别性别 4. 4. 营养状况与生活方式营养状况与生活方式 性别：性别： 不同性别对药物毒性的影响不同性别对药物毒性的影响 LD LD5050值值(mg/kg) (mg/kg) 药物药物 给药途径给药途径 动物动物 雌性雌性 雄性雄性 雌雌/ /雄比雄比 3-3- 羟孕二酮羟孕二酮 po po 大鼠大鼠 297 1200 4 297 1200 4 信他尼定信他尼定 po po 小鼠小鼠 520 1058 2 520 1058 2 硫酸镁硫酸镁 iv iv 小鼠小鼠 138 310 2 138 310 2 特而福斯特而福斯 po po 大鼠大鼠 9 3.1 3

36、9 3.1 3 年龄因素：年龄因素： 不同年龄对药物毒性大小的影响不同年龄对药物毒性大小的影响 LD LD5050值值(mg/kg) (mg/kg) 药物药物 受试动物受试动物 新生年幼动物新生年幼动物 成年动物成年动物 Mesylate Mesylate 大鼠大鼠 3000 36( 3000 36(雌雌) 51() 51(雄雄) )洋地黄毒甙洋地黄毒甙 大鼠大鼠 0.1 76( 0.1 76(雌雌) 54() 54(雄雄) ) 生物机体状态：生物机体状态： a. a.生理状态（怀孕期、哺乳期）生理状态（怀孕期、哺乳期） b. b.疾病状态（肝脏、肾脏疾病）疾病状态（肝脏、肾脏疾病） c. c

37、.饥饿与营养状况饥饿与营养状况 饥饿对安眠药饥饿对安眠药“美索比妥美索比妥”毒性的影响毒性的影响 禁食状态禁食状态 小鼠经口小鼠经口LDLD5050(mg/kg)(mg/kg) 不禁食不禁食 354.0 354.0 禁食禁食4-6h 162.04-6h 162.0 禁食禁食20h 20h 66.066.0第三节第三节暴露因素暴露因素 暴露因素：暴露因素： 一、暴露剂量一、暴露剂量 二、暴露途径（二、暴露途径（影响吸收速度影响吸收速度影响吸收速度影响吸收速度） 静脉注射静脉注射静脉注射静脉注射吸入腹腔注射肌肉注射吸入腹腔注射肌肉注射吸入腹腔注射肌肉注射吸入腹腔注射肌肉注射皮下注射皮内注射皮下注射

38、皮内注射皮下注射皮内注射皮下注射皮内注射 经口经口经口经口经皮（经皮（经皮（经皮（有另外情况有另外情况有另外情况有另外情况） 三、暴露持续时间三、暴露持续时间 如苯，急性如苯，急性如苯，急性如苯，急性抑制抑制抑制抑制CNSCNSCNSCNS，长期，长期，长期，长期抑制骨髓造血功能抑制骨髓造血功能抑制骨髓造血功能抑制骨髓造血功能 四、暴露频率四、暴露频率 五、溶剂与助溶剂（五、溶剂与助溶剂（可改变吸收、分布、排泄速度可改变吸收、分布、排泄速度可改变吸收、分布、排泄速度可改变吸收、分布、排泄速度） 六、稀释度六、稀释度 给药途径与毒性给药途径与毒性给药途径与毒性给药途径与毒性 不同给药途径对药物毒

39、性的影响不同给药途径对药物毒性的影响 LD LD5050值值(mg/kg) (mg/kg) 药物药物 动物动物 经口经口 皮下注射皮下注射 腹腔注射腹腔注射 静脉注射静脉注射 依米丁依米丁 小鼠小鼠 30 30 30 30 - - 62626262 - - 四环素四环素 小鼠小鼠 3000 - 330 170 3000 - 330 170 棒曲霉素棒曲霉素 小鼠小鼠 - - - - 5 255 25 氨基氰氨基氰 大鼠大鼠 210 84 - - 210 84 - - 毒物稀释度对毒性的影响实例：毒物稀释度对毒性的影响实例： 不同稀释度对小鼠的死亡率不同稀释度对小鼠的死亡率(%)(%) 水溶液浓

40、度水溶液浓度 药物名称药物名称 灌胃剂量灌胃剂量 （mg/kgmg/kg） 5% 2.5% 1.25% 5% 2.5% 1.25% 戊巴比妥钠戊巴比妥钠 180 90% 45% 10% 180 90% 45% 10% 戊烯四唑戊烯四唑 200 90% 75% 45% 200 90% 75% 45% 氰化钾氰化钾 0.1 95% - 45% 0.1 95% - 45% 第四节第四节环境因素环境因素 环境因素：环境因素：环境因素：环境因素： 一、气象条件（一、气象条件（一、气象条件（一、气象条件（气温、气湿、气压气温、气湿、气压气温、气湿、气压气温、气湿、气压） 二、噪声、振动与紫外线二、噪声、振

41、动与紫外线二、噪声、振动与紫外线二、噪声、振动与紫外线 如：噪声与二甲替酰胺有协同作用如：噪声与二甲替酰胺有协同作用如：噪声与二甲替酰胺有协同作用如：噪声与二甲替酰胺有协同作用 三、季节与昼夜节律三、季节与昼夜节律三、季节与昼夜节律三、季节与昼夜节律 （即生物钟作用）即生物钟作用）即生物钟作用）即生物钟作用） 四、动物饲养条件四、动物饲养条件四、动物饲养条件四、动物饲养条件 1. 1. 1. 1.密闭笼与开放笼密闭笼与开放笼密闭笼与开放笼密闭笼与开放笼 2. 2. 2. 2.群居与独居群居与独居群居与独居群居与独居 3. 3. 3. 3.饲养环境饲养环境饲养环境饲养环境 4. 4. 4. 4.

42、饲料饲料饲料饲料 环境气温对毒性的影响环境气温对毒性的影响环境气温对毒性的影响环境气温对毒性的影响 有三种类型：有三种类型：有三种类型：有三种类型： 1.“U” 1.“U” 1.“U” 1.“U”型或型或型或型或“V”“V”“V”“V”型；型；型；型； 2.“ 2.“ 2.“ 2.“正相关线正相关线正相关线正相关线”型；型；型；型； 3.“ 3.“ 3.“ 3.“无相关线无相关线无相关线无相关线”型。型。型。型。 可能原因：可能原因：可能原因：可能原因： 1. 1. 1. 1.影响生理机能，改变吸收与排泄速率；影响生理机能，改变吸收与排泄速率；影响生理机能，改变吸收与排泄速率；影响生理机能，改

43、变吸收与排泄速率； 2. 2. 2. 2.影响代谢酶的活性。影响代谢酶的活性。影响代谢酶的活性。影响代谢酶的活性。 如：寒冷刺激，大鼠肝如：寒冷刺激，大鼠肝如：寒冷刺激，大鼠肝如：寒冷刺激，大鼠肝MOFMOFMOFMOF中羟化酶中羟化酶中羟化酶中羟化酶 ，苯胺，苯胺，苯胺，苯胺N-N-N-N-羟羟羟羟 化化化化 ， N- N- N- N-羟基苯胺生成羟基苯胺生成羟基苯胺生成羟基苯胺生成 ，毒性，毒性，毒性，毒性 。 毒性（死亡率）毒性（死亡率） 100 100 氯丙嗪氯丙嗪 8 8C C 醋酸可的松醋酸可的松 36 36C C 27C 27C 38C38C 50 50 28C 28C -6C

44、-6C 1 1 0 10 0 10 20 20 30 40 30 40 温度（温度（C C ） 温度对药物毒性影响示意图温度对药物毒性影响示意图 昼夜节律昼夜节律昼夜节律昼夜节律 苯巴比妥在不同时间点对小鼠的毒性差异苯巴比妥在不同时间点对小鼠的毒性差异 给药时间给药时间 给药途径给药途径 剂量剂量(mg/kg) (mg/kg) 死亡率死亡率 14 14点点 ip 190 100% ip 190 100% 24 24点点 ip 190 0% ip 190 0% 常用试验动物的饲养条件的影响常用试验动物的饲养条件的影响 小鼠小鼠LDLD5050值值(mg/kg)(mg/kg) 药药 物物 独居独居

45、/ /群居群居LDLD5050比值比值 群居群居 独居独居 甲基苯丙胺甲基苯丙胺 84 323 6.82 84 323 6.82 消旋苯丙胺消旋苯丙胺 89 365 4.10 89 365 4.10 异丙肼异丙肼 164 510 3.11 164 510 3.11 哌醋甲脂哌醋甲脂 190 680 3.59 190 680 3.59 哌苯甲醇哌苯甲醇 168 680 5.00 168 680 5.00 咖啡因咖啡因 620 1200 1.94 620 1200 1.94 饲料成分影响毒性：饲料成分影响毒性：饲料成分影响毒性：饲料成分影响毒性： 原因：原因： 1. 1.饲料营养成分饲料营养成分

46、(1) (1)急性毒性急性毒性 低蛋白低蛋白 正常蛋白含量正常蛋白含量 (2) (2)发癌率发癌率 脂肪含量高发癌率脂肪含量高发癌率 2. 2.饲料中混入有害有毒物质饲料中混入有害有毒物质 第五节第五节化学物质的联合作用化学物质的联合作用联合毒作用类型联合毒作用类型 一、非交互作用一、非交互作用 1. 1.相加作用（相加作用（2+2=42+2=4） 2. 2.独立作用独立作用 二、交互作用二、交互作用 1. 1.协同作用（协同作用（2+22+24 4） 2. 2.拮抗作用（拮抗作用（2+22+24 4）联合毒作用类型评定方法联合毒作用类型评定方法 1. 1.联合毒作用系数法联合毒作用系数法 2

47、. 2.等效应线图法等效应线图法 3. 3.等概率和曲线法等概率和曲线法 4.Logistic 4.Logistic模型模型 毒物的联合作用：毒物的联合作用：毒物的联合作用：毒物的联合作用： 化学物配伍效应表现形式化学物配伍效应表现形式 配伍方式配伍方式 治疗效应治疗效应 毒副效应毒副效应 A+B A+C A+D A+E A+F A+G A+H A+I 1.1.药物联合毒作用类型药物联合毒作用类型 （1 1 1 1）非交互作用）非交互作用）非交互作用）非交互作用 相加作用（相加作用（Additive effectAdditive effect） 概念表述：概念表述： T TM M = T =

48、TA A + T + TB B + T + TC C 公式：公式： 常见于：常见于：(1) (1) 化学结构相似或同系物的药物；化学结构相似或同系物的药物； (2) (2) 毒作用机理相同的药物；毒作用机理相同的药物； (3) (3) 毒作用靶器官相同的药物。毒作用靶器官相同的药物。 独立作用（独立作用（Independent joint actionIndependent joint action） 是指各药物毒作用的靶器官不同、毒作用是指各药物毒作用的靶器官不同、毒作用 机制不同、毒效应表现形式不同，而表现出各机制不同、毒效应表现形式不同，而表现出各 自独特的毒效应。自独特的毒效应。 例如

49、：例如： 反应停反应停 - - 胚胎毒性胚胎毒性 致畸致畸 放线菌素放线菌素C - C - 作用于血细胞作用于血细胞 白细胞、血小板白细胞、血小板 （2 2 2 2）交互作用）交互作用）交互作用）交互作用 协同作用（协同作用（Synergistic effectSynergistic effect） 概念表述：概念表述： T TM M T TA A + T + TB B + T + TC C 公式：公式： 常见于：常见于： (1) (1) 药物相互药物相互促进促进对方的吸收或对方的吸收或减慢减慢排泄排泄； (2) (2) 通过影响代谢酶通过影响代谢酶增加增加对方药物的毒性。对方药物的毒性。 （

50、例如：马拉硫磷与苯硫磷）（例如：马拉硫磷与苯硫磷）（例如：马拉硫磷与苯硫磷）（例如：马拉硫磷与苯硫磷） 苯硫磷与马拉硫磷的协同作用：苯硫磷与马拉硫磷的协同作用： 毒效应毒效应 水解酶水解酶 马拉硫磷马拉硫磷马拉硫磷马拉硫磷 水解（毒性水解（毒性 ） 抑制抑制抑制抑制 苯硫磷苯硫磷苯硫磷苯硫磷 拮抗作用（拮抗作用（Antagonistic effectAntagonistic effect） 概念表述：概念表述： T TM M T TA A + T + TB B + T + TC C 公式：公式： 常见于：常见于： (1) (1) 药物相互药物相互阻止阻止对方的吸收或对方的吸收或加快加快排泄排泄

51、； (2) (2) 通过影响代谢酶通过影响代谢酶加快加快对方药物的解毒；对方药物的解毒； (3) (3) 通过通过抑制抑制代谢酶来拮抗对方药物毒性。代谢酶来拮抗对方药物毒性。 有机磷农药与有机磷农药与1,2,4-1,2,4-三溴苯的拮抗作用：三溴苯的拮抗作用： 水解酶水解酶 有机磷农药有机磷农药 水解，加速水解，加速解毒解毒 诱导诱导 1,2,4-1,2,4-三溴苯三溴苯 新斯的明与东蒗菪碱的拮抗作用新斯的明与东蒗菪碱的拮抗作用 M M胆碱受体胆碱受体 生物学效应：生物学效应：谵妄、激动不安惊厥等。谵妄、激动不安惊厥等。 竞争竞争 东蒗菪碱东蒗菪碱 乙酰胆碱乙酰胆碱 乙酸乙酸 胆碱胆碱 ( (

52、抑制抑制) ) 新斯的明新斯的明 乙酰胆碱脂酶乙酰胆碱脂酶 2.2.联合毒作用类型评定方法联合毒作用类型评定方法 -用致死效应（即用致死效应（即LDLD5050）评价）评价 (1)(1)联合毒作用系数法联合毒作用系数法 (2)(2)等效应线图法等效应线图法 用动物急性毒性试验来研究用动物急性毒性试验来研究用动物急性毒性试验来研究用动物急性毒性试验来研究 -改良寇氏法测定改良寇氏法测定LDLD5050 方法要求：方法要求： 每组动物数相同，一般每组动物数相同，一般每组动物每组动物10只只以上，以上， 雌雄各半或雌雄分别进行实验；雌雄各半或雌雄分别进行实验； 组数一般为组数一般为57组组； 用用死

53、亡率死亡率为观察指标；为观察指标； 各剂量组组距呈各剂量组组距呈等比级数等比级数； 死亡率呈死亡率呈正态分布正态分布: 最低剂量组死亡率最低剂量组死亡率20%； 最高剂量组死亡率最高剂量组死亡率80%。现有现有A A、B B两药物，按两药物，按2:12:1混合。混合。 (1) (1) 先求出单个药物的实际先求出单个药物的实际LDLD5050值值 如：如： LD LD50(A)50(A)=60mg/kg=60mg/kg LD LD50(B)50(B)=20mg/kg=20mg/kg (2) (2) 计算按计算按2:12:1混合的预计混合的预计LDLD5050值（值（PLDPLD5050） 公式：

54、公式： PLDPLD50(M) 50(M) = 36.0 = 36.0 联合毒作用系数法联合毒作用系数法 (3) (3) 测定测定A A、B B两药物按两药物按2:12:1混合的混合物混合的混合物OLDOLDOLDOLD50505050值值 如：如： OLD OLD50(AB)50(AB)= 12mg/kg= 12mg/kg (4) (4) 求联合毒作用系数（求联合毒作用系数（K K） (5) (5) 按按KeplingerKeplinger法标准评价法标准评价 K K 0.57 0.57 拮抗作用拮抗作用 K K 0.570.571.75 1.75 相加作用相加作用 K K 1 1.75 .

55、75 协同作用协同作用 结论：结论： A A、B B两药物的联合毒作用为两药物的联合毒作用为“协同作用协同作用”。 条件：条件： a. a.实验条件、给药途径相同；实验条件、给药途径相同； b. b.仅限于两个药物或化学物质的联合毒作用；仅限于两个药物或化学物质的联合毒作用； c. c.按等毒性比混合。按等毒性比混合。 评价步骤：评价步骤： 1. 1.分别通过急性毒性试验，求出两个化学药物各自分别通过急性毒性试验，求出两个化学药物各自 的的LDLD5050值及其值及其95%95%可信限；可信限； 例如：例如： LD LD50(A)50(A)= 6mg/kg= 6mg/kg 95% 95%可信限

56、范围为可信限范围为 LD LD50(B)50(B)= 12mg/kg= 12mg/kg 95% 95%可信限范围为可信限范围为等效应线图法等效应线图法 2.2.在座标系上作等效应线；在座标系上作等效应线； A A A A药物药物药物药物剂量剂量(mg/kg)(mg/kg) 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0 2 4 6 2 4 6 8 8 10 10 12 1412 14 B B B B药物药物药物药物剂量剂量 (mg/kg) (mg/kg) 3. 3.取取A A、B B两药物按等毒比两药物按等毒比1:11:1混合（即混合（即A A药物药物1 1份；份；B B药物药物 2 2份），通过急性

57、毒性试验测定混合物的份），通过急性毒性试验测定混合物的LDLD50(AB)50(AB)值。值。 例如：例如： LD LD50(AB) 50(AB) = 15 mg/kg= 15 mg/kg 4. 4.根据质量比与混合物根据质量比与混合物LDLD50(AB)50(AB)值，求出值，求出A A、B B两药物各自两药物各自 所占的实际剂量：所占的实际剂量： A = 5 mg/kg A = 5 mg/kg B = 10 mg/kg B = 10 mg/kg 5. 5.在等效应图上标出联合毒作用评定点。在等效应图上标出联合毒作用评定点。 在座标系上标出联合毒作用评定点在座标系上标出联合毒作用评定点 A

58、A A A药物药物药物药物剂量剂量(mg/kg)(mg/kg) 8 8 6 6 评定点评定点 4 4 2 2 0 0 2 4 6 2 4 6 8 8 10 10 12 1412 14 B B B B药物药物药物药物剂量剂量 (mg/kg) (mg/kg) 6. 6.评定标准：评定标准： a. a.评定点落在两个药物评定点落在两个药物LDLD5050的的95%95%可信限等效应线之间，可信限等效应线之间，为为“相加作用相加作用”； b. b.评定点落在两个药物评定点落在两个药物LDLD5050的的95%95%可信限等效应线下限可信限等效应线下限线以下区域，为线以下区域，为“协同作用协同作用”；

59、c. c.评定点落在两个药物评定点落在两个药物LDLD5050的的95%95%可信限等效应线上限可信限等效应线上限线以上区域，为线以上区域，为“拮抗作用拮抗作用”。 以上实例以上实例A A、B B两药物混合后联合毒作用类型为两药物混合后联合毒作用类型为“拮抗拮抗作用作用”。 在座标系上标出联合毒作用评定点线；在座标系上标出联合毒作用评定点线； A A A A药物药物药物药物剂量剂量(mg/kg)(mg/kg) 8 8 6 6 Ant 4 4 Add 2 2 Syn 0 0 2 4 6 2 4 6 8 8 10 10 12 1412 14 B B B B药物药物药物药物剂量剂量 (mg/kg)

60、(mg/kg) 课后思考题课后思考题1.1.1.1.简述化学毒物毒作用的影响因素？简述化学毒物毒作用的影响因素？简述化学毒物毒作用的影响因素？简述化学毒物毒作用的影响因素？ 2.2.2.2.化学毒物的联合毒作用有那几种类型？各自的化学毒物的联合毒作用有那几种类型？各自的化学毒物的联合毒作用有那几种类型？各自的化学毒物的联合毒作用有那几种类型？各自的含义是什么？含义是什么？含义是什么？含义是什么？3.3.3.3.评价化学毒物联合毒作用的方法那二种方法？评价化学毒物联合毒作用的方法那二种方法？评价化学毒物联合毒作用的方法那二种方法？评价化学毒物联合毒作用的方法那二种方法？如何评价？如何评价？如何评价？如何评价？