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1、第二章第二章 细胞质基质与细胞内膜系统细胞质基质与细胞内膜系统细细胞胞质质基基质质：是是细细胞胞内内除除细细胞胞器器和和内内含含物物以以外外的的，较较为为均均质质半半透透明明的的液液态态胶胶状状物物质质；主主要要含含有有与与物物质质中中间间代谢有关的酶类、细胞骨架结构及糖原和脂滴。代谢有关的酶类、细胞骨架结构及糖原和脂滴。细细胞胞内内膜膜系系统统：是是在在结结构构、功功能能或或发发生生上上相相关关的的膜膜围围绕绕的的细细胞胞器器或或细细胞胞结结构构，主主要要指指内内质质网网、高高尔尔基基器器、溶酶体、胞内体、过氧化物酶体等。溶酶体、胞内体、过氧化物酶体等。内膜系统形成了一种胞内网络结构，其功能
2、：内膜系统形成了一种胞内网络结构，其功能：其其一一是是扩扩大大膜膜的的总总面面积积，为为酶酶提提供供附附着着的的支支架架，如如脂脂肪肪代代谢谢、氧氧化化磷磷酸酸化化相相关关的的酶都结合在细胞膜上。酶都结合在细胞膜上。其二是将细胞内部区分为不同的功能区域，保证各种生化反应所需的独特的环境。其二是将细胞内部区分为不同的功能区域，保证各种生化反应所需的独特的环境。1主要成分：主要成分：v （1 1）小分子：水、无机离子（）小分子：水、无机离子（K K+ +、NaNa+ +、MgMg2+2+、CaCa2+2+、ClCl- - ）v （2 2）中等分子中等分子: :脂类、糖类、氨基酸、核苷酸脂类、糖类、
3、氨基酸、核苷酸v （3 3）大分子：蛋白质、脂蛋白、多糖、大分子：蛋白质、脂蛋白、多糖、RNARNA2.12.1细胞质基质细胞质基质功能：功能：（1 1）在细胞物质代谢中起重要作用。）在细胞物质代谢中起重要作用。（2 2）与细胞骨架的形成及存在有关。）与细胞骨架的形成及存在有关。（3 3）胞胞液液在在蛋蛋白白的的修修饰饰，蛋蛋白白选选择择性性降降解解，控控制制蛋蛋白白寿寿命命及及帮帮助助变变性性或或错错误误折折叠叠的的PrPr重重新新折折叠叠形形成成正正常的分子构象等方面起着重要作用。常的分子构象等方面起着重要作用。2从从系系统统发发生生来来看看内内膜膜系系统统起起源源于于质质膜膜的的内内陷陷
4、和和内内共共生生（线线粒粒体体、叶叶绿绿体体），从从个个体体发发生生来来看看新新细细胞胞的的内内膜膜系系统统来来源源于于原原有有内内膜膜系系统统的的分分裂裂。当当细细胞胞进进行行分分裂裂时时，不不仅仅要要进进行行染染色色体体和和细细胞胞核核的的复复制制，同同时时各各种种细细胞胞器器通通过过吸吸收收新新合合成成的的成成分分长长大大，然然后后随随着着细细胞胞的的分分裂裂分分配配到到子子细细胞胞中中去去。细细胞胞不不能能从从无无到到有有产产生生所所有有膜膜性性细细胞胞器器，新新的的膜膜性性细细胞胞器器来来源源于于已已存存在在细细胞胞器器的的分分裂裂。如如果果彻彻底底移移除除细细胞胞内内所所有有的的过
5、过氧氧化化物物酶酶体体，细细胞胞根根本本不不能能重重建建新新的的过过氧氧化化物物酶酶体体，因因为为过过氧氧化化物物酶酶体体中中具具有有选选择择性性地地接接受受细细胞胞质质内内合合成成的的蛋蛋白白质质的的转转位位因因子子（translocator）。细细胞胞内内合合成成的的蛋蛋白白质质、脂脂类类等等物物质质之之所所以以能能够够定定向向的的转转运运到到特特定定的的细细胞胞器器取取决决于于两两个个方方面面：其其一一是是蛋蛋白白质质中中包包含含特特殊殊的的信信号号序序列列（signal sequence or targeting sequence ），其其二二是是细细胞胞器器上上具具特特定定的的信信号
6、号识识别别装装置置（分分选选受受体体，sorting receptor），因因此此内内膜膜系系统统的发生具有核外遗传（的发生具有核外遗传（epigenetic）的特性的特性。456一、蛋白质分选信号一、蛋白质分选信号细胞类至少存在两类蛋白质分选的信号细胞类至少存在两类蛋白质分选的信号信号序列（信号序列（signal sequence）：）：存在于蛋白质一级结构上的线性序列，通常存在于蛋白质一级结构上的线性序列，通常15-60个氨基酸残基个氨基酸残基.信号斑（信号斑（signal patch）：）：存在于完成折叠的蛋白质中，构成信号斑的信号序列存在于完成折叠的蛋白质中，构成信号斑的信号序列之间可
7、以不相邻，折叠在一起构成蛋白质分选的信号。之间可以不相邻，折叠在一起构成蛋白质分选的信号。2.12.1 蛋白质分选的基本原理蛋白质分选的基本原理7功能信号序列输入细胞核输入细胞核-Pro-Pro-Lys-Lys-Lys-Arg-Lys-Val-输出细胞核输出细胞核-Leu-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Gly-Leu-Asp-Ile-输入线粒体输入线粒体+H3N-Met-Leu-Ser-Leu-Arg-Gln-Ser-Ile-Arg-Phe-Phe-Lys-Pro-Ala-Thr-Arg-Thr-Leu-Cys-Ser-Ser-Arg-Tyr-Leu-Leu-输入质体输入质体+H3N
8、-Met-Val-Ala-Met-Ala-Met-Ala-Ser-Leu-Gln-Ser-Ser-Met-Ser-Ser-Leu-Ser-Leu-Ser-Ser-Asn-Ser-Phe-Leu- Gly-Gln-Pro-Leu-Ser-Pro-Ile-Thr-Leu-Ser-Pro-Phe-Leu- Gln-Gly-输入过氧化输入过氧化物酶体物酶体-Ser-Lys-Leu-COO-输入内质网输入内质网+H3N-Met-Met-Ser-Phe-Val-Ser-Leu-Leu-Leu-Val-Gly-Ile-Leu-Phe-Trp-Ala-Thr-Glu-Ala-Glu-Gln-Leu-Thr-L
9、ys-Cys- Glu-Val-Phe-Gln-返回内质网返回内质网-Lys-Asp-Glu-Leu-COO-（KDEL）由质膜到内由质膜到内体体Tyr-X-X-8二、蛋白质分选运输的途径二、蛋白质分选运输的途径蛋白质的分选运输途径主要有三类：蛋白质的分选运输途径主要有三类：1、门控运输（、门控运输（gated transport）：）：如核孔可以选择性的主动运输大分子物质和如核孔可以选择性的主动运输大分子物质和RNP复合体，并且允许小分子物质自由进出细胞核。复合体，并且允许小分子物质自由进出细胞核。2、跨膜运输（、跨膜运输（transmembrane transport）：）：蛋白质通过跨膜
10、通道进入目的地。如蛋白质通过跨膜通道进入目的地。如细胞质中合成的蛋白质在信号序列的引导下，通过线粒体上的转位因子，以解折叠的细胞质中合成的蛋白质在信号序列的引导下，通过线粒体上的转位因子，以解折叠的线性分子进入线粒体。线性分子进入线粒体。3、膜泡运输（、膜泡运输（vesicular transport）：）：蛋白质被选择性地包装成运输小泡，定向转蛋白质被选择性地包装成运输小泡，定向转运到靶细胞器。如内质网向高尔基体的物质运输、高尔基体分泌形成溶酶体、细胞摄运到靶细胞器。如内质网向高尔基体的物质运输、高尔基体分泌形成溶酶体、细胞摄入某些营养物质或激素，都属于这种运输方式。入某些营养物质或激素，都
11、属于这种运输方式。这几种运输机制都涉及信号序列的引导和靶细胞器上受体蛋白的识别。这几种运输机制都涉及信号序列的引导和靶细胞器上受体蛋白的识别。910一、衣被类型一、衣被类型已知三类具有代表性的衣被蛋白，即：笼形蛋白（已知三类具有代表性的衣被蛋白，即：笼形蛋白（clathrin）、COPI和COPII，个介导不同的运输途径（表2）。表表2 衣被小泡的类型与功能衣被小泡的类型与功能衣被类型GTP酶组成与衔接蛋白运输方向clathrinArfClathrin重链与轻链，AP2质膜内体Clathrin重链与轻链，AP1高尔基体内体Clathrin重链与轻链，AP3高尔基体溶酶体高尔基体植物液泡COP
12、IArfCOP高尔基体内质网COP IISar 1Sec23/Sec24复合体，Sec 13/31复合体， Sec 16，Sec 12内质网高尔基体112.2 2.2 内质网内质网 1945年年,KR. Porter、A. Claude 和和 EF. Fullam等等观观察察培培养养的的小小鼠鼠成成纤纤维维细细胞胞人人于于发现，建议叫做内质网发现，建议叫做内质网endoplasmic reticulum，ER.内质网膜约占细胞总膜面积的一半，是真核细胞中最多的膜。内质网膜约占细胞总膜面积的一半，是真核细胞中最多的膜。 122.2 2.2 内质网内质网由由单单位位膜膜围围成成的的膜膜管管状状结结
13、构构；是是一一系系列列重重要要生生物物大大分分子如蛋白质、酯类和糖类合成的基地。子如蛋白质、酯类和糖类合成的基地。131.1.内质网的类型内质网的类型粗粗面面内内质质网网：呈呈扁扁囊囊状状，排排列列较较为为整整齐齐，其其膜膜表表面面分分布布着着大大量量的的核核糖糖体体。参参与与合合成成分分泌泌蛋蛋白质和多种膜蛋白。白质和多种膜蛋白。滑滑面面内内质质网网：多多呈呈分分支支管管道道状状，是是脂脂类类合合成成的重要场所。的重要场所。髓样体和环状片层：髓样体和环状片层：141516171819202.2.内质网的化学组成内质网的化学组成qERER膜含有丰富的磷脂酰胆碱而鞘磷脂含量很少膜含有丰富的磷脂酰
14、胆碱而鞘磷脂含量很少qERER膜蛋白质含量比质膜的多膜蛋白质含量比质膜的多qERER具具有有大大量量的的酶酶，其其中中G-6-PG-6-P酸酸酶酶视视为为ERER膜膜的的标标志志酶，还有重要的标志酶是电子传递体系。酶，还有重要的标志酶是电子传递体系。qERER包包含含参参与与甘甘油油三三脂脂、磷磷脂脂、糖糖脂脂、脂脂肪肪酸酸、胆胆固固醇、类固醇激素、胆汁酸等生物合成酶系醇、类固醇激素、胆汁酸等生物合成酶系。213.3.内质网的功能：内质网的功能：参与蛋白质的合成、修饰加工、输运出细胞的过程参与蛋白质的合成、修饰加工、输运出细胞的过程（1 1）蛋白质的合成和转移；）蛋白质的合成和转移；（2 2）
15、转移到）转移到ERER腔内蛋白质进行加工修饰；腔内蛋白质进行加工修饰；参与脂类的合成；参与脂类的合成；参与糖类的分解；参与糖类的分解；参参与与解解毒毒作作用用：在在电电子子传传递递体体系系参参与与下下，使使多多种种脂脂溶溶性性的的物物质质如如药物、毒物等氧化药物、毒物等氧化, ,消灭其毒性。消灭其毒性。 24(1)(1)蛋白质合成的信号假说蛋白质合成的信号假说C. Milstein（1972）发现从骨髓瘤细胞提取的免疫发现从骨髓瘤细胞提取的免疫球蛋白分子球蛋白分子N端要比分泌到细胞外的端要比分泌到细胞外的N端多出一段。端多出一段。G. Blobel和和D. Sabatini等根据进一步的实验，
16、提出等根据进一步的实验，提出了信号假说（了信号假说（Signal hypothesis），），认为蛋白质上认为蛋白质上的信号肽，指导蛋白质转至内质网上合成。的信号肽，指导蛋白质转至内质网上合成。Blobel因此项发现获因此项发现获1999年诺贝尔生理医学奖。年诺贝尔生理医学奖。26(1)(1)蛋白质合成的信号假说蛋白质合成的信号假说 蛋蛋白白质质的的合合成成开开始始于于胞胞液液中中的的核核蛋蛋白白体体上上，在在核核糖糖体体所所转转译译的的肽肽链链中中包包含含一一段段疏疏水水的的氨氨基基酸酸序序列列，作作为为信信号号指指导导游游离离核核糖糖体体附附着着到到ERER膜膜的的表表面面，并并结结合合于
17、于该该处处，继继续续转转译译过过程程；核核糖糖体体所所转转译译的的多多肽肽链链中中若若没没有有这这样样的的信信号号序序列列，就就留在胞液中，在胞液中进行由遗传信使翻译成多肽的过程。留在胞液中，在胞液中进行由遗传信使翻译成多肽的过程。ERER信号肽指导多肽到信号肽指导多肽到ERER膜膜, ,需要通过两种成分介导：需要通过两种成分介导：1.1.信号识别颗粒（信号识别颗粒（SRPSRP）：）：2.2.信号识别颗粒（信号识别颗粒（SRPSRP）受体：受体：272829蛋白质的修饰与加工蛋白质的修饰与加工 包括糖基化、羟基化、酰基化、二硫键形成等，其中最主要的是糖基化，几乎包括糖基化、羟基化、酰基化、二
18、硫键形成等，其中最主要的是糖基化，几乎所有内质网上合成的蛋白质最终被糖基化。糖基化的作用是：所有内质网上合成的蛋白质最终被糖基化。糖基化的作用是： 使蛋白质能够抵使蛋白质能够抵抗消化酶的作用；抗消化酶的作用；赋予蛋白质传导信号的功能；赋予蛋白质传导信号的功能；某些蛋白只有在糖基化之后才某些蛋白只有在糖基化之后才能正确折叠。能正确折叠。糖基一般连接在糖基一般连接在4种氨基酸上，分为种氨基酸上，分为2种：种：lO-连接的糖基化（连接的糖基化（O-linked glycosylation）：）：与与Ser、Thr和和Hyp的的OH连接，连接的糖为半乳糖或连接，连接的糖为半乳糖或N-乙酰半乳糖胺，在高
19、尔基体上进行乙酰半乳糖胺，在高尔基体上进行O-连接的连接的糖基化。糖基化。lN-连接的糖基化（连接的糖基化（N-linked glycosylation）：）：与天冬酰胺残基的与天冬酰胺残基的NH2连连接，糖为接，糖为N-乙酰葡糖胺。乙酰葡糖胺。303132333435362.3 2.3 高尔基器高尔基器1889年年，Golgi用用银银染染法法在在猫猫头头鹰鹰的的神神经经细细胞胞内内观观察察到到了了清清晰晰的的结结构构，因因此此定名为高尔基体。定名为高尔基体。 1.1.形态结构形态结构由由单单位位膜膜围围成成的的扁扁平平囊囊构构成成高高尔尔基基堆堆，其其周周围围结结合合一一些小管和小泡。高尔基
20、堆至少可分为三个区隔：些小管和小泡。高尔基堆至少可分为三个区隔：v顺顺面面区区隔隔（凸凸面面）：对对着着内内质质网网称称为为形形成成面面（forming face）或或顺顺面面（cis face）,含磷酸转移酶，催化磷酸基团加到溶酶体蛋白上；含磷酸转移酶，催化磷酸基团加到溶酶体蛋白上；v中中间间区区隔隔：具具有有N-N-已已酰酰葡葡萄萄糖糖胺胺基基转转移移酶酶，催催化化 N-N-已已酰酰葡葡萄萄糖糖胺胺加到糖蛋白上；加到糖蛋白上；v反反面面区区隔隔（凹凹面面）：面面对对着着质质膜膜称称为为成成熟熟面面（mature face）或或反反面面（trans face）含有半乳糖转移酶及唾液酸基转移酶
21、；含有半乳糖转移酶及唾液酸基转移酶；37383940412. 2. 高尔基器中的酶：高尔基器中的酶：423. 3. 高尔基器的功能：高尔基器的功能：参与蛋白质的加工、分选、包装与运输；参与蛋白质的加工、分选、包装与运输；参与蛋白的糖基化及其复杂的加工与修饰；参与蛋白的糖基化及其复杂的加工与修饰；参与多肽的酶解及多糖的合成；参与多肽的酶解及多糖的合成；在细胞的在细胞的“膜流膜流”中起重要作用；中起重要作用；4346 472.4 2.4 溶酶体溶酶体q1955年年de Duve与与Novikoff首次发现溶酶体（首次发现溶酶体（lysosome）。）。 q1.1.溶酶体的形成溶酶体的形成 一一般般
22、认认为为溶溶酶酶体体形形成成的的主主要要位位置置是是在在高高尔尔基基器器，从从高高尔尔基基器器端端部部膨膨大大脱脱落落下下来来形形成成初初级级溶溶酶酶体体，逐逐级级演演化化成成次次级级溶溶酶酶体体，溶溶酶酶体体膜膜上上具具有有质质子子泵泵，依依赖赖ATPATP水水解解放放出出能能量量，将将H+H+泵泵入入溶溶酶酶体体内内维维持持其其内内腔腔的的酸酸性性环境。环境。q2.2.形态结构形态结构由由单单位位膜膜围围成成的的球球形形小小体体，小小体体内内PH=5.0PH=5.0，其其内内含含有有6060多多种种酸酸性性水水解解酶酶，概概括括起起来来包包括括：蛋蛋白白酶酶、核核酸酸酶酶、糖苷酶、脂酶、磷
23、酸酶、硫酸脂酶和磷脂酶等。糖苷酶、脂酶、磷酸酶、硫酸脂酶和磷脂酶等。48513.3.溶酶体的功能：溶酶体的功能：1 1、清清除除无无用用的的生生物物大大分分子子、衰衰老老细细胞胞器器和和衰衰老老损损伤伤和和死死亡亡的的细细胞胞。此此消消化化功功能能对对细细胞胞的的营养、生长及发育起调节作用。营养、生长及发育起调节作用。2 2、清除异物或病原菌，增强细胞的防御功能、清除异物或病原菌，增强细胞的防御功能3 3、参与两栖类发育中蝌蚪尾巴的退化；、参与两栖类发育中蝌蚪尾巴的退化；4 4、参与受精过程；、参与受精过程；5 5、溶酶体与疾病；、溶酶体与疾病；52 1矽肺矽肺2肺结核肺结核结核杆菌的菌体成分
24、硫酸脑苷脂能抵抗胞内的溶菌杀伤作用，使结核杆菌在肺结核杆菌的菌体成分硫酸脑苷脂能抵抗胞内的溶菌杀伤作用，使结核杆菌在肺泡内大量生长繁殖，导致巨噬细胞裂解，释放出的结核杆菌再被吞噬而重复上泡内大量生长繁殖，导致巨噬细胞裂解，释放出的结核杆菌再被吞噬而重复上述过程，最终引起肺组织钙化和纤维化。述过程，最终引起肺组织钙化和纤维化。 3各类贮积症各类贮积症贮积症（贮积症（storage disease）是由于遗传缺陷引起的，是由于遗传缺陷引起的，台台-萨氏综合征（萨氏综合征（Tay-Sachs diesease）：）：要叫黑蒙性家族痴呆症，溶酶体缺要叫黑蒙性家族痴呆症，溶酶体缺少氨基已糖酯酶少氨基已糖
25、酯酶A（-N-hexosaminidase），），导致神经节甘脂导致神经节甘脂GM2积累（图积累（图6-30），影响细胞功能，造成精神痴呆，），影响细胞功能，造成精神痴呆，26岁死亡。患者表现为渐进性失明、岁死亡。患者表现为渐进性失明、病呆和瘫痪，该病主要出现在犹太人群中。病呆和瘫痪，该病主要出现在犹太人群中。4类风湿性关节炎类风湿性关节炎溶酶体膜很易脆裂，其释放的酶导致关节组织损伤和发炎溶酶体膜很易脆裂，其释放的酶导致关节组织损伤和发炎2.5 2.5 过氧化物酶体过氧化物酶体由由J. Rhodin（1954）首次在鼠肾小管上皮细胞中发现。首次在鼠肾小管上皮细胞中发现。 1.1.形形态态结结构
26、构：是是由由单单位位膜膜包包裹裹的的卵卵圆圆形形小小体体，在在哺哺乳乳动动物物体体的的肝肝、肾肾内内可可看看到到典典型型的的结结构构。小小体体内内含含有有多多种种催催化化生生成成H H2 2O O2 2的的氧氧化化酶酶及及分分解解H H2 2O O2 2的过氧化氢酶。的过氧化氢酶。 2.2.功能：解毒的功能。功能：解毒的功能。5657l在动物中过氧化物酶体参与脂肪酸的在动物中过氧化物酶体参与脂肪酸的氧化（另一细胞器是线粒体），大鼠肝氧化（另一细胞器是线粒体），大鼠肝细胞过氧化物酶体在服用降脂灵后，酶浓度升高细胞过氧化物酶体在服用降脂灵后，酶浓度升高10倍。倍。l过氧化物酶体还具有解毒作用，因为过氧化氢酶能利用过氧化物酶体还具有解毒作用，因为过氧化氢酶能利用H2O2将酚、甲醛、甲将酚、甲醛、甲酸和醇等有害物质氧化，饮入的酒精酸和醇等有害物质氧化，饮入的酒精1/4是在过氧化物酶体中氧化为乙醛。是在过氧化物酶体中氧化为乙醛。58
