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1、1药物代谢与遗传药物代谢与遗传o三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 20-5020-50o 受体阻断药受体阻断药 15-35 15-35 o血管紧张素转换酶抑制药血管紧张素转换酶抑制药 10-3010-30o5-HT5-HT再摄取抑制药（再摄取抑制药（SSRISSRI） 10-25 10-25 o5-HT5-HT受体激动药受体激动药 20-45 20-45 o3 3羟羟-3-3甲戊二酰辅酶甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制药还原酶抑制药10-30 10-30 o干扰素干扰素 30-70 30-70 o抗癌药抗癌药 20-7020-70 无效率（%）药 物药物反应个体差异在临床极为普遍药物反应个体差异在临床
2、极为普遍药物代谢与遗传药物反应的群体差异药物反应的群体差异药药物物反应反应个体个体差异差异年年龄龄老老年年、儿童儿童、新生儿新生儿体体重重 性性别别身身高高基基因型因型环环境境因素因素食食物物/ 吸吸烟烟 / 合合并并用药用药 合合并并疾病疾病疾疾病病过程过程 个体差异的主要原因是遗传变异个体差异的主要原因是遗传变异在日本发生的Arava（爱若华，来氟米特）事件。法国安万特(Arentis)公司生产的治疗风湿性关节炎新药Arava（爱若华）。1998年被美国FDA批准在美国上市。2003年在日本上市4个月，应用该药3412名患者，先后有5人死于间质性肺炎，还有11名患上了间质性肺炎不得不接受治
3、疗。原因是药物剂量存在着种族差异，我国减半量应用上万例患者，无1例发生间质性肺炎。药物遗传学药物遗传学 (pharmacogenetics)(pharmacogenetics)6研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。其是在发生异常药物反应中的作用。临床医生在使用某些药物时，必须遵循临床医生在使用某些药物时，必须遵循因人因人而异的用药原则而异的用药原则。因在群体中，不同个体对。因在群体中，不同个体对某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良副作用，现象称为个体对现严重的不良副作用，
4、现象称为个体对药物药物的特应性的特应性（idiosyncracyidiosyncracy）。）。特应性产生的原因特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗相当部分取决于个体的遗传背景传背景79药效学：研究药物对机体的作用及作用原理药动学：研究机体对药物的影响：吸收（Absorption）转运分布（Distribution）转运代谢（Metabolism）转化排泄（Excretion）转运ADME系统 药动学药动学 药效学药效学药物代谢动力学Pharmacokinetics药物效应动力学Pharmacodynamics药物效应和毒性差异基基因组因组基基因多态性因多态性药药物靶点物靶点药药物转运体物转
5、运体药药物代谢酶物代谢酶基基因因8 药物代谢异常的遗传变异药物代谢异常的遗传变异10药物摄入机体后面经过吸收、分布、与细胞相药物摄入机体后面经过吸收、分布、与细胞相互作用发生药效，经过生物转化后而排出。互作用发生药效，经过生物转化后而排出。这一过程与酶、受体的作用密切相关这一过程与酶、受体的作用密切相关。药物的代谢过程药物 膜蛋白转运吸收 与血清蛋白结合运输与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应生物转化（降解、解毒-）排泄大部分结构基因 o药物的吸收药物的吸收: : 一些药物的吸收需借助膜蛋白一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运，若膜蛋白异常就会影响药物吸收。的转运，若膜蛋白异常就会影响药物吸收
6、。o药物的分布药物的分布：许多药物在血液中与特殊的血：许多药物在血液中与特殊的血浆蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的浆蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。异常会影响药物在体内的分布。o药物与靶细胞相互作用药物与靶细胞相互作用：主要是通过与靶细：主要是通过与靶细胞上的受体结合，从而使药物产生某种效应。胞上的受体结合，从而使药物产生某种效应。受体异常就会使药物不能产生正常药效反应。受体异常就会使药物不能产生正常药效反应。o药物的转化和分解药物的转化和分解：大部分药物在肝脏经酶的分解：大部分药物在肝脏经酶的分解代谢而失去活性或者被激活，因此酶的活性对药代谢而失去活性或者
7、被激活，因此酶的活性对药物的作用至关重要。酶活性降低，药物或中间代物的作用至关重要。酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害正常生物功能；酶活性异常升谢产物贮积，损害正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒性物质的堆积。高，降解速度过快，也可造成毒性物质的堆积。o药物的排泄药物的排泄：药物和其代谢产物最后都要被排出体：药物和其代谢产物最后都要被排出体外，排泄途径主要是肾脏，遗传基础会影响药物外，排泄途径主要是肾脏，遗传基础会影响药物排出的速度。排出的速度。通过分析群体用药后的反应便可以了解控制药物代谢的基因是单基因还是多基因。个个体体数数多基因多基因RRRrrr单基因单基因个个体
8、体数数单基因单基因RRRrrr个个体体数数15 药物代谢异常揭示的遗药物代谢异常揭示的遗传变异传变异o异烟肼异烟肼(isoniazid)(isoniazid)慢灭活慢灭活 o葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症异烟肼异烟肼( (isoniazid)慢灭活慢灭活 异烟肼异烟肼 + CH+ CH3 3CO-SCoA CO-SCoA 乙酰化异烟肼乙酰化异烟肼 + HSCoA + HSCoA 异烟酸+乙酰肼乙酰肼在肝脏中在肝脏中N-N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶对肝脏有毒害可以产生肝坏死异烟肼灭活过程异烟肼灭活过程在体内与VB6发生反应，使VB6失活，从而导致VB6缺乏，引起得神经损害
9、。o是治疗结核的药物，在体内吸收迅速，灭活后排出，排是治疗结核的药物，在体内吸收迅速，灭活后排出，排出快的病人称为出快的病人称为快灭活者快灭活者，而排出慢的病人称为而排出慢的病人称为慢灭活慢灭活者。者。研究表明快灭活者肝内研究表明快灭活者肝内N-N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶的活性较高，的活性较高，而慢灭活者肝内该酶的活性较低。而慢灭活者肝内该酶的活性较低。人群中有两种类型：人群中有两种类型：快灭活者快灭活者 ( ( rapid inactivator rapid inactivator ) ) ：R RR R，半衰期，半衰期 454580 min 80 min 慢灭活者慢灭活者 ( ( slo
10、w inactivator slow inactivator ) ) ：r rr r 半衰期半衰期 2 24.5 hrs4.5 hrs不同种族的人慢灭活者发生率不同：不同种族的人慢灭活者发生率不同： 埃及人：埃及人： 83 %83 % 白种人：白种人： 50 %50 % 黄种人：黄种人： 10 % - 30 %10 % - 30 % 爱斯基摩人：爱斯基摩人： 5 %5 %快灭活者（快灭活者（RRRR）容易发生异烟肼肝炎。）容易发生异烟肼肝炎。因为异烟肼在肝因为异烟肼在肝脏内会被脏内会被N N乙酰基转移酶乙酰基转移酶成为乙酰异烟肼，再进一步被成为乙酰异烟肼，再进一步被降解为异烟酸和乙酰肼，后者在
11、肝脏内又形成乙酰作用降解为异烟酸和乙酰肼，后者在肝脏内又形成乙酰作用物质，进而导致肝组织坏死。而快失活者肝内有较多乙物质，进而导致肝组织坏死。而快失活者肝内有较多乙酰异烟肼，易产生较多的乙酰肼而导致异烟肼肝炎。酰异烟肼，易产生较多的乙酰肼而导致异烟肼肝炎。慢灭活者（慢灭活者（rrrr）体内过高的异烟肼浓度有两个效应：体内过高的异烟肼浓度有两个效应：1 1）异烟肼可与异烟肼可与VitBVitB6 6发生化学反应生成异烟腙，导致发生化学反应生成异烟腙，导致VitB6VitB6缺缺乏；乏；2 2）异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。）异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶磷酸
12、脱氢酶 ( glucose-6-phosphate ( glucose-6-phosphate dehydrogenease dehydrogenease ，G6PD ) G6PD ) 缺乏是一种临床表现为溶血性贫缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。反应。 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症产生溶血的机理产生溶血的机理G6PDG6PDNADPH NADPH 生成不足生成不
13、足GSHGSHH H2 2O O2 2 增多增多GSH GSH 破坏破坏过多过多H H2 2O O2 2氧化氧化HbHb 表面的表面的-SH-SH基基Hb Hb 的四条链接触不稳定而散开的四条链接触不稳定而散开HbHb内部的内部的-SH-SH也被氧化导致也被氧化导致HbHb变性，变性后变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上此外，此外，H H2 2O O2 2 还可以氧化红细胞表面的还可以氧化红细胞表面的 SH SH 基，所以基，所以这种红细胞容易在血管中破坏。这种红细胞容易在血管中破坏。最近得研究表明，最近得研究表明，NADPHNADPH的减少，本身也降低了红
14、细胞的减少，本身也降低了红细胞对对H H2 2O O2 2的抵抗作用。由于上述原因，红细胞变形性降低，的抵抗作用。由于上述原因，红细胞变形性降低，不易通过脾（或者肝）窦，而遭遇破坏，引起血管内、或不易通过脾（或者肝）窦，而遭遇破坏，引起血管内、或者血管外溶血。者血管外溶血。G6PDG6PD基因定位于：基因定位于：Xq28Xq28，有，有13 Exon13 Exon，18kb18kb，515AA515AAG6PDG6PD缺乏遗传方式：缺乏遗传方式：XRXR，X X不完全显性不完全显性 G6PD G6PD 缺乏有基因突变产生，其生化变异型可以达缺乏有基因突变产生，其生化变异型可以达400400多种
15、，我国有多种，我国有300300多种。多种。 酶活性严重缺乏：酶活性严重缺乏： 检测不到酶的活性检测不到酶的活性 酶活性中度酶活性中度- -严重缺乏：严重缺乏： 10%-60%10%-60% 酶活性轻度缺乏：酶活性轻度缺乏： 60 %60 %遗传基础遗传基础 女性杂合子具不同的临床表现度：女性杂合子具不同的临床表现度： 酶活性酶活性20%20%70% 70% X X染色体随机失活染色体随机失活 正常G6PD缺乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约70%女性杂合子酶活性约20%G6PDG6PD变异型分类：变异型分类：类：酶活性严重缺乏（活性10%），伴有非代偿性慢性溶血 特点：无诱因，反复出现慢
16、性溶血类：酶活性中度或显著缺乏（活性60%）， 表现代偿性溶血性贫血 特点：在诱因作用下，才诱发急性溶血类：酶活性轻度降低或升高（活性60150%， 或150%）表型基本正常 类型类型 顺序顺序( cDNA ) 碱基改变碱基改变 氨基酸置换氨基酸置换Ch1 1376 G T 精精 亮亮Ch2 1388 G A 精精 组组Ch3 1311 C T 无无Ch4 392 G T 甘甘 缬缬Ch5 1024 C T 亮亮 苯丙苯丙Ch6 95 A G 精精 组组Ch7 592 C T 精精 半胱半胱“chinese 1” 835 A T 苏苏 丝丝“chinese 2” 1360 G T 精精 半胱半
17、胱“chinese 3” 493 A G 冬酰冬酰 天冬天冬CT2 487 G A 甘甘 丝丝 中国人中国人 G6PD G6PD 缺乏者中的缺乏者中的 11 11 种点突变种点突变 本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达估计全球患者达2 2亿人以上。亿人以上。 我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。海南、贵州、云南、四川的发生率较高。G6PD G6PD 缺乏症的分布缺乏症的分布抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹、氨苯砜抗
18、疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹、氨苯砜 磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ TMP-SMZ 等等砜类药：氨苯砜、普洛明砜类药：氨苯砜、普洛明止痛药：阿司匹林、非拉西丁、安替比林止痛药：阿司匹林、非拉西丁、安替比林 杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑 (nitridazole)(nitridazole)抗菌药：喹诺酮、硝基呋喃类、氯霉素、对氨基水杨酸、黄连素抗菌药：喹诺酮、硝基呋喃类、氯霉素、对氨基水杨酸、黄连素 局麻药：苯佐卡因、利多卡因、普鲁卡因、丙胺卡因局麻药：苯佐卡因、利多卡因、普鲁卡因、丙胺卡因 其其 他：蚕豆、
19、丙磺舒、他：蚕豆、丙磺舒、balbal、奎尼丁、亚硝酸和硝酸化合物、大、奎尼丁、亚硝酸和硝酸化合物、大 量的维生素量的维生素K K等等G6PD G6PD 缺乏症患者禁用的药物缺乏症患者禁用的药物30药物代谢酶对药物代谢的影响药物代谢酶对药物代谢的影响药物代谢酶药物代谢酶 (drug metabolism enzyme)(drug metabolism enzyme) 药物的生物转化药物的生物转化 相代谢反应相代谢反应 相代谢反应相代谢反应药物代谢酶药物代谢酶 细胞色素细胞色素P450P450酶酶；N-N-乙酰基转移酶；乙酰基转移酶；N-N- 甲基转移酶等甲基转移酶等 药物代谢酶的多态性对药代学
20、和药效学的影响 类型类型药代学药代学药效学药效学弱代谢者弱代谢者1.1.降降低低首首过过效效应应，增增加加口口服服生物利用度和生物利用度和提高血药浓度提高血药浓度2.2.降降低低清清除除率率，延延长长半半衰衰期期，药物在体内蓄积药物在体内蓄积3 3、前前体体药药物物蓄蓄积积，不不能能产产生生活性代谢物活性代谢物1 1、加加强强药药物物的的反反应应与毒性与毒性2 2、延延长长药药物物效效应应及及毒性时间毒性时间3 3、前前体体药药的的活活性性代代谢谢物物生生成成减减少少或或缺缺乏，致使乏，致使治疗失败治疗失败强代谢者强代谢者则相反则相反则相反则相反不同病人清除药物的固有能力是不同的不同病人清除药
21、物的固有能力是不同的v一一位位具具有有迅迅速速代代谢谢药药物物能能力力的的人人，为为获获得得适适宜宜的的治疗浓度，可能需要更高的剂量、更频繁地给药治疗浓度，可能需要更高的剂量、更频繁地给药v一一位位代代谢谢能能力力缓缓慢慢的的病病人人，为为避避免免发发生生毒毒性性反反应应，可能需要较低的剂量和较少的给药次数可能需要较低的剂量和较少的给药次数v对于对于安全范围较窄安全范围较窄的药物尤其重要的药物尤其重要 33相反应相反应 通过氧化、还原和水通过氧化、还原和水解反应解反应, 在底物加上在底物加上(脱去脱去)化学基团化学基团转化转化药物失去药理活性。药物失去药理活性。 如如P450氧化酶氧化异氧化酶
22、氧化异喹胍喹胍(降压药降压药)反应。反应。相反应相反应 相产物与内源性小相产物与内源性小分子物质结合分子物质结合药物脂药物脂溶性溶性, 极性极性, 水溶性水溶性易易于排出。于排出。 如硫酸、醋酸等与如硫酸、醋酸等与相产物结合。相产物结合。细胞色素细胞色素P450P450酶系基因多态性酶系基因多态性CYP450分子构象u基因超家族编码的酶蛋白u酶蛋白结构与血红蛋白相似u以 Fe2+为中心的血红素u血红素与CO结合后在 450 nmo 有最大吸收vCYP450CYP450超家族分为家族、亚家族和酶个体超家族分为家族、亚家族和酶个体3 3级级v酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度酶蛋白一级结构中氨基
23、酸顺序的同源程度40%55%55%者划入同一亚家族，用大写英文字母表者划入同一亚家族，用大写英文字母表示，如示，如CYP1ACYP1Av根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用阿拉伯根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用阿拉伯数字编序，如数字编序，如CYP1A1;CYP1A1;再以再以* *1 1表示野生型，表示野生型，* *2 2以后表示以后表示变异型，如变异型，如CYP1A1*2CYP1A1*236命名：命名： CYPCYP1 1A A1 1 酶系酶系 家族家族 亚家族亚家族 酶个体酶个体 基因基因：CYP1A1CYP1A1人体人体P450P450家族及其亚族家族及其亚族家族家族 亚族亚
24、族 分子种类分子种类CYP1 1A 1A1 1A2 CYP2 2A 2A12A 2A1 2B 2B1 2B6 2C 2C8 2C9 2C18 2C19 2D 2D6 2E 2E1CYP3 3A 3A4 3A5 3A7CYP4 4B 4B1在药物代谢中起重要作用的在药物代谢中起重要作用的CYPCYPvCYP3A4CYP3A4亚族，参与全部药物的亚族，参与全部药物的50%50%代谢代谢vCYP2D6CYP2D6约为约为30%30%vCYP2C9CYP2C9约占约占10%10%vCYP1A2CYP1A2约占约占4%4%vCYP2A6CYP2A6和和CYP2C19CYP2C19分别占分别占2% 2%
25、v人人类类许许多多药药物物代代谢谢CYP450sCYP450s酶酶具具有有遗遗传传变变异异, ,大大量量研研究究表表明明：CYP1A1CYP1A1、CYP1A2CYP1A2、CYP2A6CYP2A6、CYP2C9CYP2C9、CYP2C19CYP2C19、CYP2D6CYP2D6和和CYP2E1CYP2E1酶活性的人群分布特征呈遗传多态性酶活性的人群分布特征呈遗传多态性CYP2D6代谢的临床常用药物代谢的临床常用药物: : 抗心律失常药抗心律失常药受体阻断药受体阻断药抗高血压药抗高血压药三环抗抑郁药三环抗抑郁药CYP2D6超快代谢者（UM)强代谢者（EM)中间代谢者（IM)弱代谢者（PM)Fu
26、x et al., CPT 20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprolol plasma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose mg1001001007874 浓度相差： 60 倍美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系 产妇，因外阴切开术止痛而给予可待因60mg/q12h，产后10天喂养不佳改用母乳泵喂养，出生后第12天婴儿皮肤呈灰色，呼吸困难，于第13 天死亡。监测血浓度吗啡为70ng/ml， 而第10天时母亲的吗啡血浓度为87ng/ml。经基因酶谱检查，该产妇也是CYP2D6 基因多态性的UM
27、 者。一般正常母亲口服可待因60mg/q6h，多次服用后吗啡血浓度为1.920.5 ng/ml，新生儿为02.2 ng/ml。曾经已有多次报告和试验证实，UM 者与EM 者服用同等剂量可待因后，血清吗啡浓度至少增加50%，严重中毒者可致死42迄今已发现迄今已发现CYP2D6CYP2D6有有5050多处突变和多处突变和7070多个等位基因。其中许多可多个等位基因。其中许多可导导致慢代谢表型致慢代谢表型的出现。的出现。白种人白种人PMPM发生率发生率5%-10%5%-10%，中国人低于中国人低于1%1%。中国人存在约中国人存在约36%36%酶活性稍下降的酶活性稍下降的IMIM代谢者代谢者，分子机制
28、为活性下降，分子机制为活性下降的的CYP2D6*10CYP2D6*10等位基因频率在中国人中高。等位基因频率在中国人中高。CYP2D6*3ACYP2D6*3A，CYP2D6*4ACYP2D6*4A和和* *4B4B，CYP2D6*5CYP2D6*5和和CYP2D6*6ACYP2D6*6A。这些突变基。这些突变基因使因使酶的活性消失酶的活性消失，并因此产生，并因此产生PMPM表型表型。CYP2D6种族差异地昔帕明地昔帕明（Desipramine）口服清除率中国人中比白种口服清除率中国人中比白种人低人低40%氯米帕明氯米帕明（Clomipramine）日本人口服清除率是瑞典白日本人口服清除率是瑞典
29、白人的人的1/5 （12 vs 62.7 L/hr )氟哌啶醇氟哌啶醇（Haloperidol ）中国人的中国人的 AUC 比白人和黑比白人和黑人高人高 40-50%中国人CYP2D6*10 的高频率导致其底物代谢显著低于白人44药物转运体对药效学的作用药物转运体对药效学的作用|转转运运蛋蛋白白在在调调节节药药物物的的吸吸收收、分分布布、排排泄泄中中扮扮演演非常重要的作用。非常重要的作用。|药物转运蛋白存在于细胞膜上，分为两大类，药物转运蛋白存在于细胞膜上，分为两大类， 1 1、三三磷磷酸酸腺腺苷苷结结合合盒盒转转运运体体超超家家族族（ATP-ATP-binding cassette bind
30、ing cassette transporterstransporters，ABCABC转运体转运体） 2 2、溶溶质质转转运运蛋蛋白白（Solute Solute carrierscarriers，SLCSLC）家家族族。细胞膜表面表达的转运蛋白，细胞膜表面表达的转运蛋白，能量依赖性外排泵（排出细胞内底物），能量依赖性外排泵（排出细胞内底物），依靠能量将细胞内底物转运至细胞外。底物范围很广，包括抗癌药物，依靠能量将细胞内底物转运至细胞外。底物范围很广，包括抗癌药物，免疫抑制剂，糖皮质激素，地高辛，地塞米松等。免疫抑制剂，糖皮质激素，地高辛，地塞米松等。多药耐受相关蛋白多药耐受相关蛋白1(MD
31、R11(MDR1，P-P-糖蛋白糖蛋白)47P-糖蛋白 P-gpP-gp过量表达分布过量表达分布作作 用用胃肠道下部肠黏膜上胃肠道下部肠黏膜上皮细胞顶膜区域皮细胞顶膜区域促进药物从细胞排泌到胃肠道中，限促进药物从细胞排泌到胃肠道中，限制外源性物质从肠道到血液循环的摄制外源性物质从肠道到血液循环的摄人和吸收人和吸收肝细胞毛细胆管区肝细胞毛细胆管区肾近曲小管刷状缘肾近曲小管刷状缘对外源性物质和内源性底物经胆汁和对外源性物质和内源性底物经胆汁和尿液的排泄起重要作用尿液的排泄起重要作用脑毛细血管内皮细胞脑毛细血管内皮细胞内腔膜内腔膜使血脑屏障限制药物进入中枢神经系使血脑屏障限制药物进入中枢神经系统统胎
32、盘、睾丸胎盘、睾丸阻止外源性物质进入胎儿和生殖腺，阻止外源性物质进入胎儿和生殖腺，保护组织细胞保护组织细胞MDR1MDR1基因型与人体基因型与人体P P gpgp的底物代谢相关的底物代谢相关 P P 糖糖 蛋蛋 白白 是是 由由 多多 药药 耐耐 药药 （ multimulti drug drug resistance, MDRresistance, MDR）基因编码。）基因编码。编编码码P-P-糖糖蛋蛋白白的的MDR1MDR1基基因因至至少少有有4848个个单单核核苷苷酸酸多态性，多态性分布呈明显的种族差异。多态性，多态性分布呈明显的种族差异。MDR1 MDR1 34353435TTTT 基
33、基因因型型个个体体其其肠肠道道P P gpgp表表达达水水平平明显明显低于低于CTCT和和CCCC型个体。型个体。P-gp 基因ABCB1 (或MDR1)的 3435CT多态性地高辛的生物利用度 在TT中增高3435C/T2677G/TMDR1 （P-gp） 基因变异对底物代谢动力学的影响多态性药物临床效应3435CT地高辛T/T：BA ; 单剂量AUC和多剂量AUC 与 Cmax 非索非那定T/T：单剂量AUC 和 Cmax 环孢素T/T：多剂量的稳态AUC 他克莫司T/T： 稳态时的 Cmin 苯妥英T/T：多剂量的稳态AUC 2677G(T/A)地高辛T/T：AUC 和 Cmax 环孢素
34、T/T：多剂量的稳态AUC 他克莫司T/T & G/T：稳态血浓度和Cmin 他林洛尔T/T & T/C：多剂量的稳态AUC 个体化治疗个体化治疗51风险分析风险分析筛选筛选/诊断诊断个体化医学个体化医学预测预测监测监测发病易感遗发病易感遗传缺陷传缺陷预后预后早期查出早期查出预测可能的发预测可能的发病过程病过程预测对药物的预测对药物的可能反应可能反应监测药物反应和监测药物反应和发病反复发病反复健康状态健康状态无症状疾病状态无症状疾病状态慢性疾病慢性疾病/接受接受治疗状态治疗状态合理治疗的适应合理治疗的适应病人分层病人分层 / 治疗选择治疗选择有症状疾病状态有症状疾病状态53药物基因组学的影响药
35、物基因组学的影响|对药物开发过程的影响对药物开发过程的影响|对药物治疗个体化的影响对药物治疗个体化的影响“药物基因组学将改变药物开发的方式”“运用药物基因组学开发药物将使药物开发周期缩短1.5 2年”“药物基因组学将能通过预测易发生药物毒性的人群而使从市场撤出的药物重新回到市场应用”“药物基因组学将使我们很快能对病人个体化地应用合适的药物和合适的剂量”药物基因组学将改变药物开发过程药物基因组学将改变药物开发过程42新药开发过程新药开发过程合成筛选II期临床试验III期临床试验I期临床试验动物药理动物药代和毒理药物制剂候选化合物设计申请证书上市高风险过程： 美国：11 15 年, 8亿美元以上1
36、00 100 设计方案设计方案临床前药理学临床前毒理学筛选数百万化合物11 15 年1 1 2 2 产品I 期期II 期期III 期期0 015155 51010临床药理、毒理学临床前临床前创意被撤出市场的药物被撤出市场的药物适用证适用证毒性毒性相关基因突变阿洛司琼（阿洛司琼（AlosetronAlosetron）肠道综合征肠道综合征缺血性结肠炎缺血性结肠炎SLC6A4（羟色胺转运体）阿司咪唑（阿司咪唑（AstemizoleAstemizole）变态反应变态反应QTQT延长延长CYP2J2，西立伐他汀（西立伐他汀（CerivastinCerivastin）高脂血症高脂血症横纹肌溶解横纹肌溶解C
37、YP2C8,SLCO1B1西沙必利（西沙必利（CisaprideCisapride）胃十二指肠胃十二指肠反流反流QTQT延长延长SCN5A（钠离子通道亚单位基因），KCNQ1右芬氟拉明右芬氟拉明（DexfenfluramineDexfenfluramine）肥胖肥胖肺动脉高压肺动脉高压CYP2D6,BMPR2（骨形态发生蛋白II型受体）罗非考昔罗非考昔 （Rofecoxib,Rofecoxib,VioxxVioxx）疼痛疼痛心血管毒性心血管毒性UDP-葡萄糖苷酸转移酶:UGT2B7,UGT2B15特非那定（特非那定（TerfenadineTerfenadine）变态反应变态反应QT,QT,扭转
38、型室速扭转型室速KCNQ1（钾离子通道基因）地来洛尔（地来洛尔（DilevalolDilevalol）高血压高血压肝毒性肝毒性UGT（2001,UK）舍吲哚舍吲哚 （SertindoleSertindole）精神分裂症精神分裂症QT,QT,扭转型室速扭转型室速KCN（1998,UK）特罗地林（特罗地林（TerodilineTerodiline）尿失禁尿失禁 扭转型室性心动过速扭转型室性心动过速CYP2C19（1991,UK）1990年以来因基因多态性引起部分病人毒性而从市场撤出的药物41药物基因组学在临床药治疗个体化中的作用药物基因组学在临床药治疗个体化中的作用1.1.根据个体遗传特征（基因型
39、）选择药物根据个体遗传特征（基因型）选择药物o2. 2. 根据个体遗传特征（基因型）确定药物剂量根据个体遗传特征（基因型）确定药物剂量“量体裁衣量体裁衣”o3. 3. 改变传统医院诊疗模式改变传统医院诊疗模式43根据个体遗传特征（基因型）针对用药根据个体遗传特征（基因型）针对用药59基因导向性个体化用药基因导向性个体化用药好处好处：省时、省钱、疗效好省时、省钱、疗效好 毒副作用少毒副作用少药药物治物治物治物治疗疗D药药A药药C药药B药药o20032003年年SFDASFDA快快速速批批准准上上市市的的化化疗疗新新药药表表皮皮生生长长因因子子受受体体(epidermal (epidermal g
40、rowth growth factor factor receptor, receptor, EGFR)EGFR)酪酪氨氨酸酸激激酶酶抑制剂抑制剂吉非替尼吉非替尼( (易瑞沙易瑞沙) )，是治疗，是治疗NSCLCNSCLC特异性靶向药物特异性靶向药物oEGFREGFR基基因因突突变变( (点点突突变变或或小小片片段段缺缺失失突突变变) )与与吉吉非非替替尼尼的的疗疗效密切相关，获重大突破效密切相关，获重大突破 基因突变病人：基因突变病人： NSCLCNSCLC有效率有效率90%90% 无突变病人：无突变病人： NSCLCNSCLC有效率有效率10%10% N Engl J Med, 2004.
41、 350(21): 2129-39. (IF=40.016) Science, 2004. 304(5676): 1497-500. (IF=29.162)根据个体遗传特征（基因型）确定药物剂量根据个体遗传特征（基因型）确定药物剂量61UMEM和和IMPM临床诊断基因检测和诊断lCYP2D6lCYP2C9l-receptorlAT1-receptorlACE“一病一药”传统治疗量体裁衣药物治疗改变传统医院诊疗模式改变传统医院诊疗模式个体化药物治疗中心Heres my sequence.The New Yorker在不远的将来，病人就医时随身带上一张智能卡，上面除了姓名、性别、年龄、生活史等常规资料外，还存储着与药物代谢以及与疗效有关的各种基因型资料。据此，医生可以预测各种药物的效应，并“量体裁衣”式地对病人合理用药。64
