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1、GMP实务马丽虹 许一平主编全国药学专业高职高专教材编委会（按姓氏笔画排序）马丽虹（山东医药技师学院）王传杰（山东省泰安市中心医院）牛小花（重庆三峡医药高等专科学校）李伟（北京卫生职业学院）许一平（山东中医药高等专科学校吴海峰（山东医药技师学院）周剑锋（山东京卫制药有限责任公司）单松波（漳州卫生职业学院）蔡兴东（重庆三峡医药高等专科学校）第一主编编委编委编委第二主编编委副主编副主编副主编项目五项目五 卫生管理卫生管理学习目标学习目标知识目标知识目标1.掌握GMP对个人卫生的管理规定。2.熟悉药品生产企业对卫生监督的范围及方法；设备的卫生管理、工艺卫生管理、环境卫生管理。3.了解卫生管理涉及岗位
2、及其人员配备。技能目标技能目标掌握人员洗手、手消毒操作，掌握人员与物料由一般生产区进入洁净区的规范行为，能够独立进行消毒剂的配制、使用，能够进行制药设备的清洗与消毒。素养目标素养目标培养学生建立洁净卫生，保持高水准生产的职业意识，明确制药工作各个环节的卫生要求。44任务三设备卫生管理v一、制药设备的GMP卫生要求v（一）岗位职责要求v1.建立详尽的生产设备清洗文件或程序，规定设备清洗的目的、适用范围，职责权限划分。55任务三设备卫生管理v2.针对不同类型设备清洁，包括在线清洗（CIP-cleaninginplace）、清洗站清洗、容器、附属设备设施等。不同情况的设备清洁，包括例行清洁、换班、换
3、批、换产品、特殊情况等做出不同的定义，按照设备清洁的步骤详细描述清洁过程各环节的工作方法和工作内容，包括动作要领、工具、清洗剂、消毒剂、清洁需达到的标准等，确定每种方式的清洁标准和验收标准。66任务三设备卫生管理v3.对于在清洗过程中需拆装的设备设施，还要明确拆卸和重新安装设备及其附属设施每一部件的指令、顺序、方式等，以便能够正确清洁。v4.需对设备清洗中使用的清洗剂、消毒剂的名称、浓度规定、配置要求、适用范围及原因等做出明确规定。v5.应当对清洁前后的状态标识、清洁后保存的有效期限等做出明确规定，如移走或抹掉先前批号等标识的要求。用恰当的方式标识设备内容物和其清洁状态、规定工艺结束和清洁设备
4、之间允许的最长时间、设备清洁后的可放置时间等。77任务三设备卫生管理v6.需对设备清洁现场管理和EHS的要求等做出规定。v7.对清洁后设备的储存、放置方式、环境状态、标识、有效期等需做出规定，必要时对清洁区域的人员、物品特别是不同清洁状态的物品的流向、放置要求做出规定以确保清洁效果，防止污染、交叉污染和混淆。v8.清洁过程应参考如下步骤进行规定：确定需清洁的污染物性质和类型清除前一批次残留的标识、印记预冲洗清洗剂清洗冲洗、消毒干燥记录正确存储。88任务三设备卫生管理v（二）清洗剂、消毒剂使用要求v清洗工作需对设备清洗中使用的清洗剂、消毒剂的名称，浓度规定，配置要求，适用范围做出明确规定。主要包
5、括每种清洁剂适用的物质、清洗剂和消毒剂适用的清洗环节、清洁作业所需的清洗剂和消毒剂的浓度、最佳使用温度，清洗剂、消毒剂发挥作用所需的搅拌力度、搅拌频率、起效时间等参数。99任务三设备卫生管理v（三）清洗用水或溶剂要求v1.用于设备清洗的水应与用于生产过程的工艺用水要求类似，水和清洗用溶剂必须不含致病菌、有毒金属离子，无异味。v2.需根据设备、清洁工具、所用清洁剂的要求，对清洗用水和清洗用溶剂中悬浮物质（矿物质等）最低含量、可溶性铁盐和锰盐的浓度、水的硬度等做出定量的规定。v3.对清洗用水的取水点应定期进行消毒和微生物取样，并保存相关记录，确保清洁用水的安全可靠。v4.需对清洁后的水和溶剂做无害
6、处理，并检测合格后方可进行排放，确保污水不会对环境造成污染。1010任务三设备卫生管理v（四）设备清洁清洗要求v1.新设备的清洁v对新设备、新容器应规定详细的清洗步骤，进行彻底清洁前建议采取以下清洁措施：表面自来水冲洗设备外观检查一定浓度去蜡水均匀擦洗自来水冲洗纸巾擦拭，并检查设备表面，在达到去污、除油、去蜡的效果后按上述要求进行正常清洁。1111任务三设备卫生管理v2.正常生产过程的清洁v需对正常生产状态下的设备清洗类型和方式进行定义，规定不同清洗类型和不同清洗类型的清洗方式、清洁方法等。v3.超清洗有效期、长时间放置重新启用设备设施的清洁v对超清洗有效期一定期限（根据清洁验证结果确定）的设
7、备、容器若目检合格，用高温水冲洗一定时间后烘干即可，不可烘干的用一定浓度消毒剂擦拭一遍即可、若目检不合格应按程序进行重新清洗。对长时间放置重新启用的设备、容器需按照正常的在线或离线清洗步骤做彻底清洁。1212任务三设备卫生管理v4.维修及故障后的清洁v对于维修及故障后的设备，需按照正常的在线或离线清洗步骤做彻底清洁。v5.特殊产品及设备的清洁v需对特殊产品，设备的清洁方法、频率做出规定。清洁方法不同于正常清洁的需详细描述清洁过程各环节的工作方法和内容，包括动作要领、清洁工具、使用的清洗剂和消毒剂、清洁需达到的标准等，确定每种清洗方式的清洁标准和验收标准。常见特殊产品如黏度较大、活性成分较高的产
8、品。1313任务三设备卫生管理v6.对在线清洗清洗站设施设备的要求v清洗站内用于清洁的设备、设施，其造型与设计应与用于生产过程的设备要求一致，材质不与物料、清洗剂等发生化学反应、设备内部无死角、表面光洁平整、易清洗、耐腐蚀、无毒无味、结构简洁，易于拆装、清洗、消毒和检修、具备控制噪音、震动、粉尘等的设施和设计、机构、管线等符合相关EHS要求等。v清洗站用于清洁的设备设施需实行定置管理，应有明显标志，对不同区域所使用设备设施严禁混用。另外需建立清洗站设施设备（包括清洗设备，工具、容器等）的台账和使用台账，并指定专人负责维护。1414任务三设备卫生管理v7.已清洗设备存储环境、清洁状态、清洁记录及
9、标识管理要求v已清洗设备存储环境要求与生产过程的环境保持一致，针对不同使用要求进行分区定置管理，必要时可采取密封、单间、专区存放等存储形式，并制订严格的防止污染、交叉污染和混淆的措施。v已清洗设备状态标识应按照状态管理程序规定的要求进行，对清洁状态做出定义，并规定标识管理的内容，确定标识形式、标识内容，如设备名称、编号、清洁时间，最长存放有效期，清洁负责人等信息，标识的管理、维护人员等。v规定对已清洁设备在使用前清洁状态的检查方法，确保对各类设备清洁的有效性。1515任务三设备卫生管理v二、设备的清洁规程v设备的清洁是常规性工作，品种、批号更换，安装维修结束后都要进行。设备清洁可预防、减少与消
10、除污染，也有利于提高设备使用的效率，延长使用寿命。1616任务三设备卫生管理v（一）设备的清洁方式v设备的清洁内容一般为清洁、消毒、灭菌、干燥等。清洁方式通常可分为就地清洁、移动清洁和混合清洁。移动清洁又可分为整机移动清洁和拆卸式移动清洁。根据企业的生产实际和设备情况，选择合适的清洁方式，选择原则是不能对生产环境产生不良影响。一般来说，要尽可能多地采用移动清洁的方式，进入专用的清洁区进行清洁、消毒、灭菌。1717任务三设备卫生管理v（二）设备的清洗规程v根据设备的类型与结构、用途、所加工产品的理化性能、生产工艺要求、使用地点的洁净级别与要求清洁的内容与方式，制定明确的清洁方法、清洁周期、清洁后
11、的检查与验证方法、清洁记录与保存的要求、无菌设备的灭菌要求与灭菌后使用的间隔天数，指定设备清洁的负责人与实施人等。v设备的清洗规程应包括：明确洗涤方法和洗涤周期，关键设备的清洗应明确验证方法，清洗过程及清洗后检查的有关数据应记录，无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件必须保证无菌，并标明灭菌日期和有效期。灭菌有效期根据设备清洗、无菌验证的结果来确定。制剂生产设备必须每批进行清洁；原料药如为连续生产时，可以生产几批或隔一段时间清洁一次。可移动的设备宜移至清洗区清洗。1818任务四工艺卫生管理v生产工艺卫生包括了物料卫生、设备卫生、生产介质卫生和工艺技术卫生等。本任务主要介绍物料卫生、生产
12、介质卫生管理和几种常见剂型的生产工艺技术卫生管理。1919任务四工艺卫生管理v一、物料卫生管理v1.使用前通过检验。药品生产使用的原料和辅料应按卫生标准和程序进行检验，只有合格的才能使用，不合格的原辅料应及时按规定的程序处理。v2.更换或清除外包装。一般原辅料外包装受污染的情况比较严重，因此送入仓库或车间配料前应清除外包装或换包装，以防将污染物带入。v3.配料操作防止污染。原辅材料在配料时应按规定在配料间分发，防止称量和配料过程中产生的粉尘等对周围空气和设备的污染。2020任务四工艺卫生管理v4.选择适宜包装材料。包装材料的卫生情况直接影响药品质量，因此选择药品的一些直接包装材料应以易清洁或可
13、以耐受必要的清洁过程为基本条件，对于无菌产品所使用的直接包装容器，还应可以接受灭菌和除热源处理。v5.选择适宜剂量。在包装剂量上应注意，大剂量和多剂量包装在分装过程中容易被污染，小剂量和单剂量的包装则相反。2121任务四工艺卫生管理v二、生产介质的卫生管理v参与药品的生产但最终不构成药品成品组成部分的物质称其为生产介质。药品生产过程中使用的介质比较多，常见的有各种气体和水。这些介质的洁净程度直接关系到药品生产工艺的卫生。2222任务四工艺卫生管理v1.空气的卫生管理v有效地控制空气中的污染物是保证药品生产工艺卫生的重要环节。控制空气中污染物的标准方法有：首先是使用洁净区，洁净区就是一个控制空气
14、尘粒物质的某界定地区；洁净区是保护产品不受空气传播污染的一个最有效的战略措施；其次是使用各种滤器，常用的方法有过滤法、静电沉淀法、空气充气法或空气净化法（将空气通过水淋浴）等。2323任务四工艺卫生管理v2.水的卫生管理v工艺用水是指药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。在自来水、软化水、离子交换水、蒸馏水的生产环节中，稍有疏忽，都有可能造成微生物的污染。鉴于雨水季节或管道破裂，检修安装后，往往造成局部地段水质污染，更应注意水质的卫生学检查。而在枯水季节也可能因为自来水中有机物太多，影响蒸馏水的质量。2424任务四工艺卫生管理v三、几种常见剂型的生产工艺卫生管理v药品各种制剂的
15、生产工艺各不相同，其生产上的卫生要求也因剂型而异。下面简单介绍几种常见剂型的生产工艺卫生管理。2525任务四工艺卫生管理v（一）注射剂生产工艺卫生管理v注射剂为无菌制剂，灭菌方式有最终灭菌制剂和非最终灭菌制剂两种类型。最终灭菌制剂允许在药物灌封后用适当方法进行灭菌和处理，而非最终灭菌的无菌制剂，其最终产品不能以热力灭菌法处理。2626任务四工艺卫生管理v制备最终灭菌的无菌制剂，应在洁净度B级到C级的洁净区中进行。配制溶液时，所用的设备、容器、管道等均必须彻底清洗、消毒或灭菌处理，合格后才可使用（具体操作按本岗位制定的卫生SOP执行）；配制用水，应是新鲜合格的蒸馏水，一般不应超过制备后12小时；
16、安瓿和容器洗涤后，一般应在120140进行干燥、灭菌。2727任务四工艺卫生管理v非最终灭菌的无菌制剂，应在不低于B级，局部在A级的洁净区中制备。其容器必须在150170干燥灭菌。v耐热的注射剂，在灌封后以115或120蒸汽灭菌；非耐热的注射剂，可用过滤除菌，其操作应严格遵守无菌操作的SOP的各项要求。v粉针剂的原料应无菌，并必须在无菌室内按无菌操作规程进行分装。2828任务四工艺卫生管理v（二）片剂生产工艺卫生管理v片剂一般工艺卫生要求：原辅料进入车间配料间前，应在指定的地点除去外包装，或更换包装后进入配料间；制粒间必须洁净，制粒设备应定期清洗，按照相关SOP的要求操作；湿粒干燥时，时间、温
17、度根据品种设置；压片机应单机单操作间安装，防止多台机器交叉污染，也有利于除尘，压片机要定期清洗、消毒；成品及半成品应放在洁净的容器中，包衣片剂干燥贮存时，应防止污染（用石灰干燥剂时）；生产片剂的生产操作间（包括制粒间）应洁净，必要时可用紫外线消毒房间。2929任务四工艺卫生管理v（三）口服液体制剂生产工艺卫生管理v口服液体制剂剂型较多，常见如糖浆剂、水剂、合剂、浸膏剂、酒剂、酊剂、乳剂等，其生产过程工艺操作不同，染菌状况不一，多数液体制剂有成为菌类培养基的可能，含糖、蜂蜜的液体制剂更容易感染杂菌，在生产过程中防止污染严格工艺卫生管理比较关键。3030任务五人员卫生管理v人是药品生产中最大的污染
18、源，也是污染最主要的传播媒介。在药品生产过程中，人员会直接或间接接触药物，对药品质量产生影响。人员身体健康状况和个人卫生习惯会对药品的质量造成一定影响，加强人员的卫生管理和监督，对保证药品质量可起到关键作用。3131任务五人员卫生管理v人之所以是最大污染源，和人类的生理结构有关系。在新陈代谢过程中，人类会脱落大量的皮屑，生病后咳嗽、打喷嚏也能使周围空气微粒增多，人体的表面皮肤、人的衣服会沾染、携带污染物，有些衣物会散发棉绒和淀粉粒，化妆品如发胶、气雾除臭剂、眼睑膏、香粉等是滋生微生物的温床，首饰类如耳环、戒指、项链、手链会携带、传播微生物，造成污染，一小片异物碎片如果落入产品中，会引起严重的尘
19、粒污染，造成整批产品不合格。3232任务五人员卫生管理v二、人员卫生管理v（一）建立人员卫生健康档案v药品生产企业新进员工时，要进行全面的健康检查，确保新员工不存在急慢性传染病，并根据员工的具体岗位性质适当确定其他具体检查项目。v药品生产企业要建立员工体检规程，明确职工体检的时间、项目，对药品的质量和安全有直接影响的人员要有专门的要求，直接从事药品生产的人员应每年至少接受一次体检，体检不合格者，应调离工作岗位。3333任务五人员卫生管理v（二）工作服装卫生管理v工作服和防护服能够有效防止身体与药品的接触，束缚人身新陈代谢产生的污染物，也能隔离生产环境对员工的伤害。各类洁净服因企业和生产区域的不
20、同，会有一些变化和差异。3434任务五人员卫生管理v1.式样及颜色。各区域的工作服式样，颜色分明，易于识别，有个人编号；不同空气洁净级别的工作服不能混用。式样及颜色企业自定，以线条简洁、色彩淡雅、洁净为宜。洁净服要求线条简洁，不设口袋，接缝处无外露纤维，领口、袖口、裤口、要加松紧口，不应用纽扣。无菌工作服必须包盖全部头发，胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。防护服还应考虑保护操作人员不受药物的影响。生产人员与非生产人员、维修人员，质管人员参观人员的服装式样和颜色应有所区别。3535任务五人员卫生管理v2.穿戴要求。应根据各生产区域的规定穿戴工作服装，并遵守净化程序。穿戴工作服装后要对着镜子检查穿戴
21、工作服装的情况，要求：帽子要包住全部头发，口罩要罩住口鼻，衣服要扣（拉）好，鞋子要穿好等。离开生产场地时，必须脱掉所有工作服装。工作服装应编号，专人专用。3636任务五人员卫生管理v3.清洗周期的规定。一般生产区的工作服及工作鞋需要定期清洗，以保证工作服及工作鞋的洁净。在D级空气洁净度级别的洁净区工作，至少每天洗一次洁净衣裤帽和口罩；更换品种时，必须换洗工作服装；工作鞋每周至少洗二次。洁净工作服装清洗后的存放周期，应经验证。3737任务五人员卫生管理v4.清洗方法和要求。明确洗涤剂种类、用量、洗衣程序等，可使用饮用水洗涤。干燥后的工作服要逐套装入衣物袋内存放。工作服洗涤时不应带入附加的颗粒物质
22、。应采用固定的洗衣液作为洗涤剂，对某一品牌的洗涤剂的洗涤效果进行确认。3838任务五人员卫生管理v5.洁净服的登记与保管。工作服应有专人负责洗涤，专人保管，专人发放并登记。更换下来的工作服应分区域集中，装人专用容器中，标记明显。干净的工作服应于与使用工作服净度级别一致的保管室中保管。已清洗与待清洗的工作服应由不同通道出入。洁净工作服与无工作服应逐套分别装于衣袋中，袋上明显标上工作服编号。工作服洗涤前及整理时要检查工作服有无破损、拉练损坏、掉钮子、缝线脱落等。使用前检查工作服是否符合要求，发现污染及应及时报告并更换。凡有粉尘、高致敏物质、激素类、抗肿瘤类、避孕药、有毒、有害物质等操作岗位的工作服
23、应分别存放、洗涤、干燥、灭菌。3939任务五人员卫生管理v（三）个人卫生v1.手的卫生。手在各种生活工作活动中，接触各类物品，非常容易沾染和携带微生物。如果员工卫生习惯缺失，便后不习惯洗手，不喜欢勤剪指甲，还有用手擦鼻涕、抠鼻子、挖耳朵、剔牙等不良习惯，就容易把各种微生物带入到所接触的产品中。从事药品生产过程中必须勤洗手、勤剪指甲，保持手的清洁，改掉用手不良习惯，是职业卫生的基本要求。4040任务五人员卫生管理v2.身体其他部位的卫生。人的体表由于新陈代谢的进行，会有正常的分泌物出现，如汗液、鼻屎、耳内分泌物、眼泪等。人体皮肤每平方厘米有一千多条汗腺，全身表面分布几百万个汗孔，它开口于表皮细胞
24、间隙中，人体通过汗孔不断排出的汗中有尿素、尿酸、乳酸、盐等废物，约占汗水的20。紧挨在毛囊附近的皮脂腺，分泌着油腻状物质，每天大约分泌出2040g皮脂。如果不经常洗澡，这些废物将先扩散到空气中，再间接地污染其他物品，影响到药品的质量。因此，药品生产人员必须定期洗澡、勤理发、不留胡须。此外，药品生产时还必须对身体尤其是口、鼻、头发进行覆盖，防止掉落对药品产生污染。4141任务五人员卫生管理v三、人员卫生工作的培训vGMP的实践表明，大量的污染问题都是由于对员工卫生培训不够和员工不遵守有关卫生规程引起的。药品生产企业的卫生培训规划应当强调有效的和全面的培训工作，重点是围绕着污染控制展开，使员工对企业的各项卫生规程都非常熟悉并能遵守执行。
