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1、甲状腺癌术后甲状腺癌术后TSHTSH抑制治疗机理学习抑制治疗机理学习中山市人民医院中山市人民医院普外二科普外二科黄辉黄辉Thyroid是脊椎动物是脊椎动物非常重要的腺体，属非常重要的腺体，属于内分泌器官。在于内分泌器官。在哺哺乳动物乳动物它位于颈部甲它位于颈部甲状软骨下方，气管两状软骨下方，气管两旁。人类的甲状腺形旁。人类的甲状腺形似蝴蝶似蝴蝶.甲状腺甲状腺（thyroid gland)甲状腺甲状腺（thyroid gland)一般结构一般结构 滤泡滤泡 滤泡间结缔组织：滤泡间结缔组织： 壁壁 滤泡旁细胞滤泡旁细胞 腔：腔： 胶质胶质 甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白 滤泡上皮细胞滤泡上皮细胞 fol
2、licle含丰富的有孔毛含丰富的有孔毛细血管细血管Thyroid glandThyroid Gland:Hormones and Iodine MetabolismThyroid Gland:Hormones and Iodine MetabolismBrief descriptions甲状腺激素甲状腺激素Thyroid hormoneThyroid hormone 甲状腺腺泡上皮细胞分泌与释放甲状腺腺泡上皮细胞分泌与释放胶质胶质主要成分主要成分Thyroid hormone Thyroid hormone 与含碘的甲状腺球蛋白与含碘的甲状腺球蛋白thyroglobulin,TGthyrogl
3、obulin,TG甲状腺储存的特点甲状腺储存的特点细胞外（腺泡腔内）储存细胞外（腺泡腔内）储存储存量大储存量大 5050120d120d甲状腺激素的生物合成、分泌与调节1 1 碘的摄取碘的摄取 碘泵碘泵(sodium-iodide symporter)(sodium-iodide symporter) 摄碘率摄碘率甲状腺功能指标之一甲状腺功能指标之一2 2 碘的活化与雒氨酸碘化碘的活化与雒氨酸碘化 甲状腺过氧化酶甲状腺过氧化酶(thyroperoxidase,TPO)(thyroperoxidase,TPO)3 3 耦联耦联4 4 释放释放5 5 调节调节甲状腺素和它的前体细胞: 结构 & 合
4、成Thyroid hormone synthesisThyroid hormone synthesis Secondary-Secondary-TPOTPOTPOTPOThyroxine and its precursors: Structure & SynthesisThyroid hormone&Thyroid hormone&Regulation of ThRegulation of Th药代动力学1 T1 T4 4血浆蛋白（主要为甲状腺结合球蛋白血浆蛋白（主要为甲状腺结合球蛋白TBGTBG）结合）结合率高，率高，9999以上。以上。2 T2 T3 3作用快而强，但作用快而强，但T1/2
5、T1/2短（短（1-2d)1-2d)，T4T4作用弱而慢，作用弱而慢，但作用时间长（但作用时间长（ T1/2,6-7d)T1/2,6-7d)3 T43 T4可在肝、肾、心、肌肉中在可在肝、肾、心、肌肉中在脱碘酶脱碘酶作用下转变作用下转变成成T3T34 T3/T44 T3/T4可通过胎盘屏障，可经乳汁分泌可通过胎盘屏障，可经乳汁分泌药理作用 维持生长发育维持生长发育促进蛋白质的合成及骨骼、中枢神经系统的生长发育 Thyroid hormone促进胎儿肺脏的发育甲状腺激素缺乏 儿童 呆小症(cretinism) 成人 粘液性水肿(myxedema)呆小症呆小症身材矮小身材矮小肢体粗短肢体粗短智力愚
6、笨智力愚笨促进生长激素的产生促进生长激素的产生增加生长激素的作用增加生长激素的作用促进中枢神经系统促进中枢神经系统和长骨的发育和长骨的发育促进代谢和产热促进代谢和产热 促进物质氧化，增加氧耗，提高基础代谢率，使产热增多甲亢时甲亢时 基础代谢率升高基础代谢率升高 甲低时甲低时 降低降低（3 3）心血管心血管 提高机体对儿茶酚胺的反应性，提高交感肾上腺系统提高机体对儿茶酚胺的反应性，提高交感肾上腺系统的感受性的感受性GOITERpp mRNA前体前体 mRNA效应效应T3T3 T3T3 T3T4 T4PBMechanisms of thyroid hormone 基因作用基因作用基因作用基因作用
7、甲状腺激素受体甲状腺激素受体甲状腺激素受体甲状腺激素受体 非基因作用非基因作用非基因作用非基因作用临床应用主要用于甲状腺功能低下的替代疗法，需终生治疗主要用于甲状腺功能低下的替代疗法，需终生治疗1 .Cretinism(呆小症呆小症) 及早治疗及早治疗，应在生后，应在生后3 3个月以前给药，否则难以奏效个月以前给药，否则难以奏效2. Myxedema（粘液水肿）（粘液水肿） 3.3.单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿 外源给外源给THTH，抑制，抑制TSHTSH过度分泌，缓解腺体的代偿性增生。过度分泌，缓解腺体的代偿性增生。 结结节常不能消失，需节常不能消失，需手术手术4.4.甲状腺癌术后的抑制和替
8、代治疗甲状腺癌术后的抑制和替代治疗不良反应甲亢症状甲亢症状老年患者和心脏病患者可发生心绞痛和心衰老年患者和心脏病患者可发生心绞痛和心衰一经发现立即停药，用一经发现立即停药，用受体阻断药对抗，停药一周后再受体阻断药对抗，停药一周后再从小剂量开始用药从小剂量开始用药二、碘及碘化物复方碘溶液复方碘溶液Lugols solution、碘化钾、碘化钠、碘化钾、碘化钠药理作用药理作用 不同剂量的碘化物对甲状腺功能产生不同的作用不同剂量的碘化物对甲状腺功能产生不同的作用1 1 小剂量小剂量 合成合成THTH的原料的原料2 2 大剂量大剂量 抑制抑制THTH的释放的释放大剂量碘的抗甲状腺作用快而强，大剂量碘的
9、抗甲状腺作用快而强，1 12d2d起效，起效，101015d15d达最大效应达最大效应因腺泡内碘离子浓度达到一定程度时，细胞摄碘降低，胞内碘离因腺泡内碘离子浓度达到一定程度时，细胞摄碘降低，胞内碘离子浓度下降，从而失去抑制子浓度下降，从而失去抑制THTH合成的作用，故碘化物不能单独用合成的作用，故碘化物不能单独用于甲亢内科治疗于甲亢内科治疗一碘酪氨酸（一碘酪氨酸（一碘酪氨酸（一碘酪氨酸（monoiodotyrosinemonoiodotyrosinemonoiodotyrosinemonoiodotyrosine，MITMITMITMIT）和二碘酪氨酸（）和二碘酪氨酸（）和二碘酪氨酸（）和二碘
10、酪氨酸（diiodotyrosinediiodotyrosinediiodotyrosinediiodotyrosine，DITDITDITDIT）。）。）。）。临床应用1 1 预防甲状腺肿预防甲状腺肿2 2 甲亢的术前准备甲亢的术前准备 因大剂量碘抑制TSH使腺体增生的作用，使腺体缩小变韧，血管减少，利于手术的进行3 3 甲状腺危象甲状腺危象thyroid storm or thyroid crisis 不良反应1 1 慢性碘中毒症状慢性碘中毒症状 口内金属味、喉部不适、鼻窦炎、眼结膜炎、唾液分泌增多等口内金属味、喉部不适、鼻窦炎、眼结膜炎、唾液分泌增多等2 2 过敏反应过敏反应 严重者有喉
11、头水肿严重者有喉头水肿3 3 诱发甲状腺功能紊乱诱发甲状腺功能紊乱 长期或过量应用碘剂可能诱发甲亢长期或过量应用碘剂可能诱发甲亢另一方面也可能诱发甲减和甲状腺肿另一方面也可能诱发甲减和甲状腺肿4 4 碘可通过胎盘屏障和经乳汁泌出碘可通过胎盘屏障和经乳汁泌出 放射性碘放射性碘radioiodineradioiodine临床用的放射性碘为临床用的放射性碘为131I131I，其，其T1/2T1/2为为8d8d药理作用药理作用利用甲状腺高度摄碘能力，利用甲状腺高度摄碘能力， 131I131I可被甲状腺摄取。可被甲状腺摄取。131I131I主要产生主要产生射线和少量射线和少量射线，射线， 射线射程射线射
12、程2mm2mm，故辐射损伤一般局限于甲状腺内，且增生细胞对射，故辐射损伤一般局限于甲状腺内，且增生细胞对射线敏感，故选择性强，起到类似部分甲状腺切除手术线敏感，故选择性强，起到类似部分甲状腺切除手术作用作用临床应用临床应用1 1 甲状腺摄碘功能检查甲状腺摄碘功能检查 用其用其射线可在体外测得特点。射线可在体外测得特点。 甲亢时甲亢时3h3h摄碘率摄碘率30-50%,24h45-50%,30-50%,24h45-50%,摄碘摄碘 高峰时间前移高峰时间前移2 2 甲亢甲亢 适用于不适合手术或术后复发或对硫脲类过敏者适用于不适合手术或术后复发或对硫脲类过敏者2020岁以下病人、妊娠及哺乳妇女及肾功不
13、良者慎用岁以下病人、妊娠及哺乳妇女及肾功不良者慎用使用中严格掌握剂量和注意观察不良反应使用中严格掌握剂量和注意观察不良反应3 DTC 3 DTC 手术手术+131I+131I清甲清甲+TSH+TSH抑制治疗模式使抑制治疗模式使DTCDTC的复发率和病的复发率和病死率明显降低。死率明显降低。DTC概述分化型甲状腺癌在所有类型甲状腺癌中约占95%，其主要包括了甲状腺乳头状癌以及甲状腺滤泡癌。分化型甲状腺癌恶变程度相对较低，生长稍缓，故患者生存期长，死亡率低，预后相对好。为什么甲状腺癌术后的病人需要为什么甲状腺癌术后的病人需要补充甲状腺素制剂补充甲状腺素制剂1、甲状腺癌术后的病人由于手术切除了大部分
14、或全部的甲状腺。术后多数会发生甲状腺功能减低，需要甲状腺激素制剂的替代治疗或抑制性治疗。2、甲状腺素、甲状腺素可抑制脑垂体前叶促甲状腺激素可抑制脑垂体前叶促甲状腺激素TSH的分的分泌，从而对甲状腺组织的增生及癌组织的生长起到抑制泌，从而对甲状腺组织的增生及癌组织的生长起到抑制作用。作用。3、术、术后口服甲状腺激素对预防复发和治疗晚期甲状腺后口服甲状腺激素对预防复发和治疗晚期甲状腺癌有一定作用。研究表明长期癌有一定作用。研究表明长期T4抑制性治疗可以明显改抑制性治疗可以明显改善病人的预后，是治疗甲状腺分化型癌的标准方法。善病人的预后，是治疗甲状腺分化型癌的标准方法。TSH抑制治疗的目标TSH抑制
15、治疗最佳目标值应满足：既能降低分化型甲抑制治疗最佳目标值应满足：既能降低分化型甲状腺癌（状腺癌（DTC）的复发、转移率和相关死亡率，又能）的复发、转移率和相关死亡率，又能减少外源性亚临床甲亢导致的副作用、提高生存质量，减少外源性亚临床甲亢导致的副作用、提高生存质量，制定个体化治疗目标。制定个体化治疗目标。TSH抑制治疗机制8.Brabant G. J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1167-1169.8.Brabant G. J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1167-1169.（- -）外源性外源性L-TL-T4 4TSHT
16、SH癌肿癌肿（- -）DTCDTC患者的肿瘤复发危险度分层患者的肿瘤复发危险度分层低危组符合以下全部条件者无局部或远处转移所有肉眼可见的肿瘤均被彻底清除肿瘤没有侵犯周围组织肿瘤不是侵袭型组织学亚型，并且没有血管侵犯如果该患者清甲后行WBS，甲状腺床外没有碘摄取中危组符合以下任一条件者初次手术后病理检查可在镜下发现肿瘤有甲状腺周围软组织侵犯有颈部淋巴结转移或清甲后行WBS发现有异常放射性摄取肿瘤为侵袭型的组织学亚型，或有血管侵犯高危组符合以下任一条件者肉眼可见肿瘤侵犯周围组织或器官肿瘤未能完整切除，术中有残留伴有远处转移全甲状腺切除后，血清Tg水平仍较高有甲状腺癌家族史TSHTSH抑制治疗的副作
17、用风险分层抑制治疗的副作用风险分层低危组符合下述所有情况：（1）中青年（2）无症状者（3）无心血管疾病（4）无心律失常（5）无肾上腺素能受体激动的症状或体征（6）无心血管疾病危险因素（7）无合并疾病（8）绝经前妇女（9）骨密度正常（10）无OP的危险因素中危组符合下述任一情况：（1）中年（2）高血压（3）有肾上腺素能受体激动的症状或体征（4）吸烟（5）存在心血管疾病危险因素或糖尿病（6）围绝经期妇女（7）骨量减少（8）存在OP的危险因素高危组符合下述任一情况：（1）临床心脏病（2）老年（3）绝经后妇女（4）伴发其他严重疾病L-TL-T4 4起始剂量起始剂量* *甲状腺已完全清除者甲状腺已完全清
18、除者L-TL-T4 4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异，的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异，L-TL-T4 4应应当清晨空腹顿服。当清晨空腹顿服。推荐推荐2-282-28推荐级别：推荐级别：B B患者L-TL-T4 4起始剂量年轻患者1.52.5g/kg/d*50岁以上患者无冠心病及其倾向者50g/d*有冠心病或其他高危因素12.5 25g/d*其他方法：其他方法：按照体重计算按瘦体重计算按照体重结合年龄计算按照治疗前TSH浓度计算的方法TSHTSH抑制治疗的不良反应：抑制治疗的不良反应：亚临床功能甲亢 易疲劳、上肢肌力降低、腹泻、呕吐、神经系统兴奋症状、多汗、潮红、体重减轻 .骨质
19、疏松： 由于长期亚临床甲亢是绝经后女性骨质疏松症的危险因素，因此绝经后DTC患者在TSH抑制治疗期间，应接受骨质疏松症初级预防：确保钙摄入1000mg/d，补充维生素D400-800U（10-20ug）/d。 .心血管系统疾病 .糖脂代谢异常Conclusion:Conclusion: TSH抑制治疗已经是DTC术后管理的重要组成部分，但TSH抑制治疗带来的亚临床甲状腺功能亢进及不良反应，越来越受人们关注。规范的服药指导、定期检验甲状腺功能、动态评估患者的心血管因素、个体化治疗及正确的计算LT4剂量对预防SCH及不良反应、改善DTC预后、提高患者的生活质量及健康相关的生命质量十分重要。 谢谢聆听！谢谢聆听！
