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1、十章缺血-再灌注损伤Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望概概 述述研究历史研究历史几个概念几个概念2（一）缺血（一）缺血-再灌注损伤研究简介再灌注损伤研究简介 19551955年年, ,SewellSewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎恢复血流，部分动物立即发生心扎恢复血流，部分动物立即发生心室纤维颤动而死亡。室纤维颤动而死亡。 319601960年年，JenningsJennings第第一一次次提提出出心肌再灌注损伤心肌再灌注损伤的概
2、念的概念 在心肌缺血恢复血流后，在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重缺血心肌的损伤反而加重419681968年年 AmesAmes率先报道了脑率先报道了脑IRIIRI19721972年年 Flore Flore 肾肾IRIIRI19781978年年 Modry Modry 肺肺IRIIRI19811981年年 Greenberg Greenberg 肠肠IRIIRI再灌注损伤几乎可在每一种组织或器官发生再灌注损伤几乎可在每一种组织或器官发生5（二）缺血（二）缺血-再灌注损伤的概念再灌注损伤的概念缺血缺血- -再灌注损伤（简称再灌注损伤）再灌注损伤（简称再灌注损伤）是指在某些情况下，组织
3、或器官缺血一是指在某些情况下，组织或器官缺血一段时间恢复血液灌流后，反而出现缺血段时间恢复血液灌流后，反而出现缺血性损伤进一步加重的现象，表现为组织性损伤进一步加重的现象，表现为组织结构破坏和器官功能障碍更加明显。结构破坏和器官功能障碍更加明显。6Concept: Ischemia- reperfusion injury:The restoration of blood flow after transient ischemia may be associated with further reversible or irreversible cell damage, which is cal
4、led ischemia-reperfusion injury or reperfusion injury.7（三）与再灌注损伤的有关的概念（三）与再灌注损伤的有关的概念 氧反常氧反常 （oxygen paradox）钙反常钙反常 （calcium paradox）pHpH反常反常 （pH paradox）无钙溶液灌无钙溶液灌注大鼠离体注大鼠离体心脏心脏2min2min，含钙溶液含钙溶液灌注灌注心脏功能、心脏功能、代谢、形态代谢、形态和心肌电信和心肌电信号的异常号的异常8（三）与再灌注损伤的有关的概念（三）与再灌注损伤的有关的概念 氧反常氧反常 （oxygen paradox）钙反常钙反常 （
5、calcium paradox）pHpH反常反常 （pH paradox）低氧溶液灌低氧溶液灌注组织或细注组织或细胞胞富氧溶液富氧溶液灌注灌注组织、细胞组织、细胞损伤更严重损伤更严重9（三）与再灌注损伤的有关的概念（三）与再灌注损伤的有关的概念 氧反常氧反常 （oxygen paradox）钙反常钙反常 （calcium paradox）pHpH反常反常 （pH paradox）组织缺血组织缺血酸中毒酸中毒再灌注时再灌注时迅速纠正迅速纠正酸中毒酸中毒组织、细胞组织、细胞损伤更严重损伤更严重10一、原因一、原因第一节第一节 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的原因及条件原因及条件 1.1.全身循环
6、障碍后恢复血供：全身循环障碍后恢复血供：2.2. 如心跳骤停后心肺复如心跳骤停后心肺复苏苏2. 2. 组织器官缺血后恢复：组织器官缺血后恢复： 如器官移植如器官移植3. 3. 血管再通后血管再通后： 如动脉搭桥术、如动脉搭桥术、PTCAPTCA等等 先缺血先缺血，后复灌，后复灌11二、影响因素二、影响因素 （条件）（条件） 1. . 缺血时间缺血时间 2. . 侧支循环侧支循环 3. . 需氧程度需氧程度 4. . 再灌注条件再灌注条件 压力、温度、压力、温度、pHpH、灌流液钠或钙浓度灌流液钠或钙浓度第一节第一节 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的原因及条件原因及条件 12第二节第二节 缺血
7、缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的发生机制发生机制 基本机制：基本机制： 自由基的作用自由基的作用 白细胞的激活白细胞的激活 钙超载钙超载13一、自由基的作用一、自由基的作用 （一）概念和分类（一）概念和分类自由基（自由基（自由基（自由基（free radicalfree radicalfree radicalfree radical） 是指外层电子轨道上含有单是指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。团和分子的总称。由氧诱发的自由基称为由氧诱发的自由基称为 氧自由基（氧自由基（oxygen free oxygen free radical, OFRr
8、adical, OFR） O214自由基的书面表达：自由基的书面表达：一般在元素或分子符号后加一个点表一般在元素或分子符号后加一个点表示未配对的电子示未配对的电子 生物体内自由基的特性：生物体内自由基的特性：存在时间短（平均寿命存在时间短（平均寿命1 1msms），），化学性质极活泼，极易与其它物质反化学性质极活泼，极易与其它物质反应形成新的自由基，呈现明显的连锁应形成新的自由基，呈现明显的连锁反应。反应。 15自由基的类型：自由基的类型：1.氧自由基（非脂质自由基）氧自由基（非脂质自由基）2.脂质自由基脂质自由基3.其他：其他：161. 氧自由基：氧自由基：包括包括 超氧阴离子自由基（超氧阴
9、离子自由基（ ） 羟自由基（羟自由基（OHOH）。）。 O2172. 脂质自由基：脂质自由基：是由氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用是由氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间产物。后生成的中间产物。包括：包括： 烷自由基烷自由基( (L)L)， 烷氧自由基烷氧自由基( (LO)LO)， 烷过氧自由基烷过氧自由基( (LOO)LOO)等。等。183.其他自由基：其他自由基：氯自由基（氯自由基（ClCl）甲基自由基（甲基自由基（CHCH3 3）一氧化氮自由基（一氧化氮自由基（NO NO ）19活性氧活性氧（reactive oxygen species, ROSreactive oxygen sp
10、ecies, ROS）概念：概念： 是指由氧形成、并在分子组成上含有氧的是指由氧形成、并在分子组成上含有氧的一类化学性质非常活泼的物质总称。一类化学性质非常活泼的物质总称。组成：组成： 氧自由基：如氧自由基：如 、 OH OH 非自由基的非自由基的H H2 2O O2 2和和1 1O O2 2O2活性氧活性氧20（二）自由基的代谢（二）自由基的代谢自由基的产生：自由基的产生：分子的共价键均裂分子的共价键均裂即原来的分子中某一共用电子对平均分配到即原来的分子中某一共用电子对平均分配到两个原子或原子团，形成自由基；两个原子或原子团，形成自由基； 电离辐射电离辐射如：如： H H2 2O HO H和
11、和OHOH分子的电子俘获分子的电子俘获机体内可通过电子俘获或者转移方式产生氧机体内可通过电子俘获或者转移方式产生氧自由基。自由基。 21 e- O2 O .2 e- H2O22H+ e- OH. H+ e- H2O H+v氧是机体代谢反应中最终的电子接受体，氧是机体代谢反应中最终的电子接受体，O O2 2在在氧化还原反应中获得一个电子产生氧化还原反应中获得一个电子产生 v 是其他自由基和活性氧产生的基础。是其他自由基和活性氧产生的基础。H2OO2O222Haber-WeissHaber-Weiss反应：反应： + H2O2O2 + OH + OH- ；金属离子催化的金属离子催化的Haber-W
12、eissHaber-Weiss反应称作反应称作FentonFenton反应反应: : Fe3+ + Fe2+ + O2 ， Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH + OH-。 O2O223低分子自由基清除剂低分子自由基清除剂 酶性自由基清除剂酶性自由基清除剂自由基的清除：自由基的清除：如如V VE E、V VA A、V VC C、谷光甘肽等谷光甘肽等（二）自由基的代谢（二）自由基的代谢超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶( (SOD)SOD)过氧化氢酶过氧化氢酶( (CAT)CAT)谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PxGSH-Px）铜蓝蛋白铜蓝蛋白24体内存在着自由基产生和清除两
13、个系统，体内存在着自由基产生和清除两个系统，正常情况下处于动态平衡，共同维持机正常情况下处于动态平衡，共同维持机体氧化体氧化- -抗氧化平衡。抗氧化平衡。如果活性氧产生过多或清除不足时，则如果活性氧产生过多或清除不足时，则可导致可导致氧化应激（氧化应激（oxidative stressoxidative stress）损伤，甚至细胞死亡。损伤，甚至细胞死亡。 25（三）缺血（三）缺血-再灌注时氧自由基再灌注时氧自由基生成增多的机制生成增多的机制1.1.黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多2.2.中性粒细胞聚集和激活中性粒细胞聚集和激活3.3.线粒体功能受损线粒体功能受损 4.4.儿茶酚胺增
14、加和氧化儿茶酚胺增加和氧化261.1.黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多272.中性粒细胞聚集和激活中性粒细胞聚集和激活中性粒细胞被激活时氧耗量显著增加（称中性粒细胞被激活时氧耗量显著增加（称为为呼吸爆发或氧爆发，呼吸爆发或氧爆发，oxidative burstoxidative burst）。 NADPH +2 + NADP+ + H+2O2NADPH氧化酶氧化酶O2 NADH +2 + NAD+ + H+2O2NADH氧化酶氧化酶O2283. 线粒体功能受损线粒体功能受损 缺血缺氧使缺血缺氧使ATPATP减少减少, ,CaCa2+2+进入线粒体增多，进入线粒体增多，使线粒体功能受损使
15、线粒体功能受损; ;再灌注时，线粒体氧化磷酸化功能障碍，再灌注时，线粒体氧化磷酸化功能障碍，电子传递链受损，使进入的氧经单电子电子传递链受损，使进入的氧经单电子还原形成氧自由基增多，而经还原形成氧自由基增多，而经4 4价还原成价还原成水减少。水减少。294. 儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺氧化可产生氧自由基。儿茶酚胺氧化可产生氧自由基。因此，造成细胞损害的是儿茶酚胺的氧因此，造成细胞损害的是儿茶酚胺的氧化产物，而非儿茶酚胺本身。化产物，而非儿茶酚胺本身。30（四）自由基的损伤作用（四）自由基的损伤作用1.使膜脂质过氧化增强使膜脂质过氧化增强2.抑制蛋白质的功能抑制蛋白质的功能3.
16、破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体4.其他损伤效应：其他损伤效应：31第二节第二节 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的发生机制发生机制 基本机制：基本机制： 自由基的作用自由基的作用 白细胞的激活白细胞的激活 钙超载钙超载32二、钙超载二、钙超载各种原因引起细胞内钙含量异常增各种原因引起细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为障碍的现象，称为钙超载钙超载 Calcium overload refers to that intracellular content of calcium is increased abnormally during
17、 ischemia and reperfusion, which results in the disorder of cellular structure and function.33（一）缺血（一）缺血-再灌注时细胞内钙超载的机制再灌注时细胞内钙超载的机制1.1.NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常 2.2.生物膜损伤生物膜损伤 钙超载主要发生在再灌注期，且主要是由钙超载主要发生在再灌注期，且主要是由于钙内流增加，而不是钙外流减少。于钙内流增加，而不是钙外流减少。341.Na+/Ca2+交换异常交换异常 心肌细胞膜心肌细胞膜NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交换蛋白的双向转
18、运：交换蛋白的双向转运：正向转运（正向转运（forward modeforward mode） 将将CaCa2+2+运出细胞运出细胞 反向转运（反向转运（reverse modereverse mode） 将将CaCa2+2+运入细胞运入细胞 缺血缺血- -再灌注损伤时，再灌注损伤时，反向转运增强反向转运增强，成为，成为CaCa2+2+进入细胞的主要途径进入细胞的主要途径35反向转运增强的原因反向转运增强的原因（1 1）细胞内高）细胞内高NaNa+ +直接直接激活激活NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白（2 2）细胞内高）细胞内高H H+ +间接间接激活激活NaNa+ +/Ca/
19、Ca2+2+交换蛋白（交换蛋白（ 通过通过NaNa+ +/H/H+ +交交换蛋白）换蛋白）（3 3）蛋白激酶）蛋白激酶C C（PKCPKC）活化活化间接间接激活激活NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白36（一）细胞内钙超载的机制（一）细胞内钙超载的机制1. Na1. Na+ +/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常 2. 2. 生物膜损伤生物膜损伤 细胞膜损伤细胞膜损伤 正常时细胞膜外板与糖被膜由钙离子紧密联结，正常时细胞膜外板与糖被膜由钙离子紧密联结，无钙灌流导致两者分开，恢复正常灌流导致钙内流无钙灌流导致两者分开，恢复正常灌流导致钙内流增加，激活磷脂酶造成膜磷脂降解，膜通透性增
20、加；增加，激活磷脂酶造成膜磷脂降解，膜通透性增加；自由基造成脂质过氧化，对膜的破坏增加；自由基造成脂质过氧化，对膜的破坏增加；线粒体及肌浆网膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤37（二）钙超载引起再灌注损伤（二）钙超载引起再灌注损伤的机制的机制 1. 线粒体功能障碍ATP生成 2. 激活膜磷脂酶生物膜损害 3. 引起再灌注性心律失常 4. 促进氧自由基生成 5. 使肌原纤维挛缩，断裂，细胞破坏38第二节第二节 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的发生机制发生机制 基本机制：基本机制： 自由基的作用自由基的作用 白细胞的激活白细胞的激活 钙超载钙超载39（一）再灌注时白细胞聚集和激活的机制（一）再灌注时白细
21、胞聚集和激活的机制再灌注期再灌注期1.粘附分子生成增加；粘附分子生成增加；2.激活的中性粒细胞释放炎症介质；激活的中性粒细胞释放炎症介质；3.膜磷脂降解，释放趋化因子；膜磷脂降解，释放趋化因子；三、白细胞的作用三、白细胞的作用白细胞聚集和激活白细胞聚集和激活40（二）中性粒细胞介导的再灌注损伤（二）中性粒细胞介导的再灌注损伤1.微血管的损伤微血管的损伤2.细胞损伤：细胞损伤：炎症细胞及周围组织细胞的结构与功能受损。炎症细胞及周围组织细胞的结构与功能受损。微血管通透性增高微血管通透性增高血液流变学改变血液流变学改变微血管管径缩小微血管管径缩小41 无复流现象（无复流现象（no-reflow no
22、-reflow phenomenon)phenomenon):再灌注时放开结扎动脉，重新恢复血流，再灌注时放开结扎动脉，重新恢复血流，部分缺血区并不能得到充分的血液灌流的部分缺血区并不能得到充分的血液灌流的现象。现象。42第三节第三节 缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤时机体的功能及代谢变化时机体的功能及代谢变化43一、心脏缺血-再灌注损伤的变化 （一）（一）心功能心功能变化化 1. 1.再灌注性心律失常再灌注性心律失常 80% 2. 2.心肌舒缩功能降低：心肌舒缩功能降低：心肌顿抑心肌顿抑（二）（二）心肌代心肌代谢变化化 1. ATP合成的前身物质减少；合成的前身物质减少； 2. 缺血心肌对
23、氧的利用障碍缺血心肌对氧的利用障碍.（三）（三）心肌超微心肌超微结构构变化化 质膜破坏，肌原纤维破坏质膜破坏，肌原纤维破坏(出现收缩带出现收缩带)，线粒体肿胀变性线粒体肿胀变性44缺血缺血- -再灌注性心律失常：再灌注性心律失常：l缺血性心律失常：缺血性心律失常：l与缺血引起的与缺血引起的ATPATP敏感性钾通道开放有关；敏感性钾通道开放有关；l再灌注性心律失常再灌注性心律失常：l在心肌再灌注在心肌再灌注过程中出程中出现的心律失常称的心律失常称为再灌注性心再灌注性心律失常，其中以室性心律失常如室速和室律失常，其中以室性心律失常如室速和室颤最多最多见。 l与钙超载及动作电位时程的不均一性有关。与
24、钙超载及动作电位时程的不均一性有关。45心心 肌肌 顿顿 抑抑指心肌短时间缺血后不发生坏死，但引起的结指心肌短时间缺血后不发生坏死，但引起的结构、代谢和功能的改变，尤其是收缩功能的障构、代谢和功能的改变，尤其是收缩功能的障碍，在再灌注后延迟恢复的现象（常需数小时、碍，在再灌注后延迟恢复的现象（常需数小时、数天或数周）。数天或数周）。其发生机制与自由基生成增多和钙超载有关。其发生机制与自由基生成增多和钙超载有关。 46 二、脑缺血-再灌注损伤的变化脑缺血缺氧时最先出现能量代谢障碍；脑缺血缺氧时最先出现能量代谢障碍；缺血再灌注损伤还可造成自由基的大量产生缺血再灌注损伤还可造成自由基的大量产生导致脂质过氧化，这些都可以引起脑细胞的导致脂质过氧化，这些都可以引起脑细胞的损伤、坏死和凋亡。损伤、坏死和凋亡。 脑组织富含磷脂，缺血再灌注损伤时脂脑组织富含磷脂，缺血再灌注损伤时脂质过氧化是脑损伤的主要特征。质过氧化是脑损伤的主要特征。47第四节第四节 防治缺血防治缺血-再灌注损伤再灌注损伤的病理生理基础的病理生理基础v减轻缺血性损伤，控制再灌注条件；减轻缺血性损伤，控制再灌注条件；v改善缺血组织的代谢；改善缺血组织的代谢；v清除自由基；清除自由基；v减轻钙超负荷；减轻钙超负荷；v其他。其他。4849
