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1、晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述）-03-10 起源：丁香园 作者：张波曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接收化疗。不过，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再深入。可喜的是，伴随人们对分子遗传学认识的不停增强，NSCLC被细分为各种不一样的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改进了NSCLC患者的预后。带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。 年 2 月 17 日 Kumarakulasinghe
2、等在 respirology 上公布综述，全面讨论临床有关的驱动基因突变的情况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在年，预计将有224210名新确诊的肺癌患者，并且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期NSCLC只能使用“含铂类药物的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于20%的反应率和8-10个月的中位生存期。伴随分子遗传学研究的不停进展，人们慢慢尝试识别导致NSCLC的核心基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因
3、依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖于单一的癌基因体现”这一观点。详细到NSCLC，其癌基因依赖特性已被证明，也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物。肺腺癌作为占据NSCLC总数50%以上的大户，是最常见的组织亚型。这么分型的意义在于，随机试验成果表白，非鳞状NSCLC使用铂-培美曲塞效果优于铂-吉西他滨。肺腺癌能够依照有关驱动基因突变深入细提成更多的亚群（图1）。截止目前，这些驱动基因包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排。鳞状细胞癌在NSCLC中排名第二，大约占20-30%的病例。在鳞状细胞癌中，EG
4、FR基因突变非常罕见，只有成纤维细胞生长因子受体-1（FGFR1）的基因扩增，盘状结构域受体2（DDR2）基因突变和PI3KCA基因的扩增和突变比较常见（图1）。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。图1.非小细胞肺癌遗传变异的简明情况EGFR突变EGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大组员之一。EGFR过度频繁体现能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这么早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面对所有既往接收过化疗的NSCLC患者
5、的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这么新推出的EGFR TKI则在此基础上有了长足的发展。回忆性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少许/无吸烟史等临床特点能够增加EGFR TKI治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变（最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外尚有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFR TKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFR TKI原发耐药。E
6、GFR突变在拥有前述临床特性的患者中愈加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项百分比高达50-60%。多项研究表白，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）成果表白，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改进有EGFR基因突变患者的OR
7、R和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并依照突变情况选择是否行EGFR TKI一线治疗。一般情况下患者对EGFR TKI耐受性良好。EGFR TKI常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，极少出现3级-4级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接收TKI治疗的患者最后会出现耐药，并最后导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们通过重复活检已经发觉了TKI治疗耐药的部分分子机制。例如，大约有50%的取得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子（T790M）变异。另外，MET扩增（5%）、HER-2扩增（
8、8%）、PI3K突变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述取得性耐药的途径，如T790M、HER2、MET及PI3KCA等。例如第二代的不可逆EGFR TKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变体现的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFR TKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表白阿法替尼对经一代EGFR TKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与抚慰剂相称。另一项研究证明达克替尼也同样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推
9、荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFR TKI（CO-1686和AZD9291）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表白，CO-1686和AZD9291对经一代EGFR TKI治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR分别达成58%和64%。这些成果深入证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。棘皮动物微管有关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重组EML4和ALK两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织体现新的融合蛋白EML4-ALK，这种融合基
10、因能通过PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的发生。因此，EML4-ALK是新发觉的肺腺癌驱动基因。ALK基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的4%-7%。它更轻易出目前既往少许/无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌，更详细而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约33%非EGFR和KRAS突变的NSCLC患者会出现EML4-ALK突变。并且，EML4-ALK突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。ALK抑制剂包括克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和alectinib。在一项III期研究中，与化疗相比，克唑替尼用于初治的ALK基
11、因突变的晚期NSCLC患者，其ORR（45%：74%）和PFS（7个月：10.9个月）都有明显提升。在另一项III期研究中，克唑替尼用于经治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者的临床疗效也明显优于单药化疗（ORR 65%：20%；PFS 7.7个月：3个月）。克唑替尼的多个耐药机制也慢慢被报道。如二次突变的ALK酪氨酸激酶结构域（最常见的是L1196M突变），ALK拷贝数增加，以及新的驱动基因出现（如EGFR和KRAS突变）等。对耐药机制的理处理定着将来靶向药物发展的方向。色瑞替尼是第二代的ALK抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的ALK阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的ORR分
12、别为66%和55%。最近，美国药物食品管理局（FDA）同意色瑞替尼用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。在另一项临床试验里，alectinib治疗ALK阳性的初治患者，ORR可达惊人的93.5%。ROS1染色体易位ROS1全称c-ros原癌基因，是一个跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1染色体的易位能够激活ROS1激酶活性。ROS1常常出目前从不吸烟的年轻人身上。一般的病理类型为腺癌。突变者约占NSCLC总数的3%。临床研究显示，克唑替尼对ROS1阳性的NSCLC有效，其ORR达56%。BEAF基因突变BRAF基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一员
13、。BRAF能通过磷酸化MEK和激活下游的ERK信号通路介导肿瘤发生。只有1%-3%的非小细胞肺癌会出现BRAF基因突变，这其中有50%是BRAF V600E位点突变。BRAF基因突变更轻易出现腺癌中，而BRAF V600E在女性和不吸烟的患者中更常见。BRAF抑制剂有达拉菲尼（dabrafenib）和威罗菲尼（vemurafenib），他们对BRAF V600E突变的NSCLC患者有效。在I/II期研究中，达拉菲尼用于经治的BRAF V600E基因突变的NSCLC患者能够有40%的反应率和60%的疾病控制率。基于如此令人震惊的成果，FDA授予达拉菲尼突破性疗法认定，用于既往接收过最少一次含铂化
14、疗方案的BRAF V600E突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。MET过体现MET是一个络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归亲密有关，酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最后导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化（EMT）等。大约7%的NSCLC患者可出现MET的过体现。初步数据表白，克唑替尼治疗MET过体现的非小细胞肺癌可有33%的反应率。而对于那些MET高度过体现的患者，反应率为67%。KRAS基因突变KRAS是RAS家族的一员。KRAS的突变会连续刺激细胞生长，并制止细胞死亡，从而导致肿瘤的发生。伴有KRAS
15、基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是KRAS突变的危险原因。目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大企业的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK。在一项随机研究中，口服的MEK抑制剂司美替尼（selumetinib）联合化疗用于经治的KRAS突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其ORR(37%：0%)、PFS（5.3个月：2.1个月）、OS（9.4个月：5.2个月）都有了长足的进步。HER-2基因突变HER-2（又名ErbB2）和EGFR同样，也是ErbB受体家族四大组员之一。HER-2是一个增殖驱动，它在NSCLC中的异常体现为扩增、过体现和突变。在NSCLC中，HER-2扩增和HER-2过体现大约占20%和6%-35%，
