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1、从药物不良反应的案例看不良反应报告制度与评价 古代医学家早就古代医学家早就发现药物治物治疗的同的同时会会发生毒性生毒性或不良反或不良反应。既能。既能“药到病除到病除”，也能，也能“药到病成到病成”，最糟的是，最糟的是“药药到命止到命止”如古代医家以如古代医家以“药者者瀹瀹也也、厚也、毒也、厚也、毒也”来来论论述述药药物物对对人体疾病的治人体疾病的治疗疗方法方法。（。（“瀹瀹”为为疏疏导调节导调节，“厚厚”即即补补益滋养，益滋养，“毒毒”是以是以药对药对抗病邪。）抗病邪。）现代，代，药品不良反品不良反应应(adverse drug reaction，ADR)是指是指合格的合格的药药品无正常的用法
2、用量下品无正常的用法用量下发发生的生的与治与治疗疗目的无关的或意外的有害反目的无关的或意外的有害反应应。前言从从药品不良反品不良反应的定的定义可知可知药品不良反品不良反应是是药品品的基本属性之一，的基本属性之一，是因其是因其这身属性而形成的必然。身属性而形成的必然。这里里还需要区分另外一个相关的概念需要区分另外一个相关的概念药药品不品不良事件良事件。药药品不良事件品不良事件(adverse drug event，ADE)指指药药物治物治疗疗期期间间所所发发生的任何不利的医生的任何不利的医疗疗事件，但事件，但该该事件并非一定与用事件并非一定与用药药存在因果关系。存在因果关系。它与它与药药品不品不
3、良反良反应应的最主要区的最主要区别别在于在于因果关系因果关系是否确定。是否确定。项目目 ADE ADR 与与药品因果关系品因果关系未必有未必有肯定有肯定有发生原因生原因不限定于不限定于药品品仅限定于限定于药品品与人与人为过错有关有关样本量本量近期、突近期、突发、群体事件、群体事件迁延、散迁延、散发、个体事件个体事件性性质假劣假劣药，药品品标准缺陷，准缺陷，潜在的、潜在的、正常的正常的不合理用不合理用药，超常用，超常用药（超适（超适应证、超、超剂量、超量、超疗程）程）影响影响极大极大较小小法律法律责任任有有 无无可可预知性知性可可预警警可防范可防范统计显示，示，每年每年约有有5000万人住万人住
4、院，其中至少院，其中至少250万人是因万人是因药物不物不良反良反应( adverse drug reactions ADR)住院，住院，50万人是万人是严重的重的药物物不良反不良反应，每年死亡，每年死亡约19万人，从万人，从而增加医而增加医药费近近40亿元。元。自我自我药疗中的常中的常识性性错误频频出出现：躺着服躺着服药，服用阿司匹林或，服用阿司匹林或头孢菌素菌素类药物的同物的同时抽烟喝酒，抽烟喝酒，高血高血压、冠心病等心血管疾病患者服用含麻黄碱的、冠心病等心血管疾病患者服用含麻黄碱的药物物等等，是最常等等，是最常见的不安全用的不安全用药行行为。在市在市场（含网上）（含网上）购到假到假药、劣、
5、劣药、毒麻、毒麻药。医生超医生超说明明书用用药，过度治度治疗，误诊用用药等等每年超每年超过130万万药品不良反品不良反应报告己告己经成成为一个新的一个新的平台！平台！严重重药品不良反品不良反应的的发生有增无减！生有增无减！ 作作为保保护人民生命健康的广大医人民生命健康的广大医药工工作者作者责无旁无旁贷！药品不良反应增多的原因某老先生某老先生头昏昏脑胀还拉肚子，自行服用藿香正拉肚子，自行服用藿香正气水气水2支支头孢头孢拉定胶囊拉定胶囊2粒，粒，约约十分十分钟钟后，后，脸红脸红头头昏、心跳加速、步昏、心跳加速、步态态不不稳稳、继继而而晕晕倒。倒。经经医院医院急救脱急救脱险险！为什么？什么？藿香正气
6、水含有藿香正气水含有60%酒精，同酒精，同时时服用服用头孢类药头孢类药物物（头孢头孢拉定、拉定、头孢唑头孢唑啉、啉、头孢哌酮头孢哌酮、头孢头孢曲松、曲松、拉氧拉氧头孢头孢等）后等）后产产生生“双硫双硫仑仑反反应应”，脸红脸红、头头痛、痛、腹痛、出汗、心悸、血腹痛、出汗、心悸、血压压低、呼吸困低、呼吸困难难等，等，严严重重的心跳抑制有猝死的心跳抑制有猝死风险风险。案例1：头孢类药物与酒精该病友的教病友的教训：不要在使用不要在使用头孢类药物的同物的同时服用含酒精的服用含酒精的饮料和料和药物。如物。如实有必要可有必要可服用藿香正气服用藿香正气软胶囊或滴丸，替代水胶囊或滴丸，替代水剂。能与酒精能与酒精
7、发生双硫生双硫仑反反应的的药物，物，除了除了头孢类抗生素外，抗生素外，还有甲硝有甲硝唑类、呋喃喃唑酮、呋喃妥因等抗生素以及磺喃妥因等抗生素以及磺脲类降糖降糖药等。等。如果己使用了上述需要禁酒的如果己使用了上述需要禁酒的药物的患者，物的患者，用用药与与饮酒的酒的时间最少必最少必须间隔两天以上。隔两天以上。保保险的的话，应该间隔一周。隔一周。一患者因腹泻在某基一患者因腹泻在某基层诊所所诊治，医生用克拉霉素静脉治，医生用克拉霉素静脉推注推注给予治予治疗，推完后患者主，推完后患者主诉胸胸闷出不来气，片刻心出不来气，片刻心脏骤停猝死！引停猝死！引发官司！官司！为什么？什么？近十年来，己近十年来，己发生多
8、起克拉霉素引起患者生多起克拉霉素引起患者QT间间期延期延长长继继而而导导致致尖端尖端扭扭转性室性心律失常性室性心律失常(TdP)，进而而心心脏骤停停的的医医疗事故。事故。QT间期延期延长被被认为是是预测TdP的生物的生物标志物。志物。常常见引起引起TdP的的药物物有抗菌有抗菌药物（物（红霉素、克拉霉素、霉素、克拉霉素、莫西沙星等）、抗精神病莫西沙星等）、抗精神病药（氯丙丙嗪、氟、氟哌啶醇等）、胃醇等）、胃肠动力力药（如西沙比利）及其他（美沙（如西沙比利）及其他（美沙酮、甘草制、甘草制剂等）。等）。案例案例2：克拉霉素静注与口服的心：克拉霉素静注与口服的心脏脏风险风险一一项跨国研究表明跨国研究表
9、明，在中国香港人群中，当前口服，在中国香港人群中，当前口服（自开始服用（自开始服用114天期天期间）克拉霉素，与心梗、）克拉霉素，与心梗、心律失常、心源性死亡的近期心律失常、心源性死亡的近期风险增加相关，但与增加相关，但与远期心血管期心血管风险不相关。不相关。论文文1月月14日在日在线发表于表于英国医学英国医学杂志志(BMJ)。自身自身对照病例分析照病例分析显示，示，当前采用（自开始服用当前采用（自开始服用114天期天期间）含克拉霉素的）含克拉霉素的H.pylori根治治根治治疗与心与心血管事件相关，事件血管事件相关，事件发生生风险随治随治疗结束回到基束回到基线水平。病例交叉分析水平。病例交叉
10、分析发现一致的相关性。当前口服一致的相关性。当前口服克拉霉素与阿莫西林相比，校正克拉霉素与阿莫西林相比，校正絕对风险差差为1.90额外心梗事件外心梗事件1000例患者。例患者。结论：当患者和当患者和临床医生做决策床医生做决策时，这些与些与克拉霉素相关的心血管克拉霉素相关的心血管风险不容忽不容忽视。大大环内内酯类抗生素禁止静脉推注；静滴注意抗生素禁止静脉推注；静滴注意滴速！滴速！口服克拉霉素，口服克拉霉素，对于心血管于心血管风险虽无无“远虑”，却有，却有“近近忧”！高尿酸血症高尿酸血症已成已成为我国的高我国的高发病，病，发病病率高达率高达10%。有的省份（如黑。有的省份（如黑龙江）甚江）甚至达至
11、达24。痛痛风源于高尿酸，而尿酸是源于高尿酸，而尿酸是嘌吟的代吟的代谢的的产物，由此很容易推物，由此很容易推导出出这样的的结论：痛食：痛食患者要禁忌高患者要禁忌高嘌呤呤饮食。食。这句句话部分正确，部分正确，但不但不够全面。全面。高高嘌呤呤饮食食的确是的确是诱发痛痛风的的常常见因素，痛因素，痛风患者患者对此有切身体会。但是此有切身体会。但是对于痛于痛风的的发生，生，内源性代内源性代谢紊乱紊乱才要主要才要主要原因，原因，外源性高外源性高嘌呤食物呤食物只是次要原因。只是次要原因。案例3：痛风与药物的治疗1，可以引起高尿酸血症的可以引起高尿酸血症的药物：物：研究表明，高尿酸血症与肥胖、糖尿病、血研究表
12、明，高尿酸血症与肥胖、糖尿病、血脂异常、高血脂异常、高血压、动脉粥脉粥样硬化、冠心病密切相硬化、冠心病密切相关。关。医患双方要警惕医患双方要警惕药物性高尿酸血症物性高尿酸血症，尤其是，尤其是以下以下这些些药物易物易诱发高尿酸血症：高尿酸血症：利尿利尿剂 几乎所有的利尿几乎所有的利尿剂都可以引起高尿酸血都可以引起高尿酸血症。其中以症。其中以呋塞米、依他尼酸、塞米、依他尼酸、氢氯噻嗪等等药物物最最为明明显。抗抗结核核治治疗的的吡吡嗪酰胺胺和和乙胺丁醇乙胺丁醇是是药物或其代物或其代谢产物与尿酸物与尿酸竞争有机酸排泄通道，减少尿酸排争有机酸排泄通道，减少尿酸排泄。泄。用于治用于治疗急性淋巴急性淋巴细胞
13、白血病及急性非淋巴胞白血病及急性非淋巴细胞胞白血病、慢性粒白血病、慢性粒细胞白血病的胞白血病的巯嘌昤片昤片(6-巯基基嘌呤呤)阿司匹林阿司匹林对尿酸代尿酸代谢的影响是双向的，的影响是双向的，长期小期小剂量地使用阿司匹林可引起高尿酸血症。大量地使用阿司匹林可引起高尿酸血症。大剂量地量地使用阿司匹林使用阿司匹林时则会增加尿酸的排泄。会增加尿酸的排泄。肌苷肌苷为次黄次黄嘌呤核苷，又是呤核苷，又是嘌呤代呤代谢的中的中间产物，物，在人体内代在人体内代谢的最的最终产物是尿酸，最后由物是尿酸，最后由肾脏排排出，若尿酸出，若尿酸产生量超生量超过排出量，排出量，长期期积累即可累即可导致高尿酸血症。致高尿酸血症。
14、临床床观察察发现，若，若长期超量服用期超量服用维生素生素C(412克克日日)，尿中草酸，尿中草酸盐含量可增加含量可增加10倍，敏感患者可倍，敏感患者可致高尿酸血症。致高尿酸血症。降糖降糖药格列本格列本脲、格列美、格列美脲、格列、格列齐特等特等磺磺脲类降糖降糖药可影响可影响肾脏的功能，减少尿酸的排泄。的功能，减少尿酸的排泄。双胍双胍类降糖降糖药可使人体内的乳酸可使人体内的乳酸积聚，使乳酸与聚，使乳酸与尿酸尿酸竞争排泄路径。争排泄路径。胰胰岛素素可使可使肾脏对尿酸的重尿酸的重吸收增加。故人吸收增加。故人们长期使用上述降糖期使用上述降糖药物均易引物均易引起高尿酸血症。起高尿酸血症。乙醇乙醇 可可诱发
15、糖原异生障碍，糖原异生障碍，导致体内乳酸和致体内乳酸和酮体体积聚。乳酸和聚。乳酸和酮体中的体中的-羟丁酸能丁酸能竞争性抑制尿酸争性抑制尿酸排泄。含有排泄。含有乙醇的乙醇的药物物同同样可可导致人体内的乳酸和致人体内的乳酸和酮体体发生生积聚，使尿酸的排泄量减少，从而引起高聚，使尿酸的排泄量减少，从而引起高尿酸血症。尿酸血症。左旋多巴左旋多巴左旋多巴属于抗帕金森病左旋多巴属于抗帕金森病药物，物，该药进入人体后可代入人体后可代谢成高香草酸和苦杏仁酸。成高香草酸和苦杏仁酸。这两种两种物物质会与尿酸会与尿酸竞争排泄路径，使尿酸的排泄量减少，争排泄路径，使尿酸的排泄量减少，从而引起高尿酸血症。从而引起高尿酸
16、血症。烟酸烟酸 烟酸属于烟酸属于B族族维生素，可用于血脂异常的生素，可用于血脂异常的辅助治助治疗。近年来的研究。近年来的研究发现，当人，当人们大大剂量的量的现象。象。防治：防治：定期定期测定血尿酸定血尿酸浓度，每度，每3个月个月1次。其次。其次，在降低尿酸的同次，在降低尿酸的同时，应适当控制血糖，控制适当控制血糖，控制血血压，调节血脂。再次，血脂。再次，药物引起的血尿酸升高物引起的血尿酸升高不需要特殊不需要特殊处理，理，应多多饮水，保持每日尿量在水，保持每日尿量在2000ml以上，以促以上，以促进尿酸排泄，必要尿酸排泄，必要时可以加用可以加用口服碳酸口服碳酸氢钠碱化尿液，常用碱化尿液，常用剂量
17、每日量每日3克克6克。克。2，高尿酸血症的，高尿酸血症的药药物治物治疗疗血尿酸增高不等于痛血尿酸增高不等于痛风。高尿酸血症是痛高尿酸血症是痛风的的发病基病基础，但并非是痛，但并非是痛风的同的同义词。 大多数高尿酸血症患者不大多数高尿酸血症患者不 发作痛作痛风，仅5% 12%的高尿酸血症会的高尿酸血症会发发展展为为痛痛风风。对对于多数无症于多数无症状的高尿酸血症患者，不需要状的高尿酸血症患者，不需要长长期期进进行降尿酸行降尿酸药药物治物治疗疗，对对部分高尿酸血症病人用部分高尿酸血症病人用药药不要不要过过于于积积极极。 特特别别强强调调的是，的是，一般一般认为认为每年有两次以上每年有两次以上发发作
18、，作，或有痛或有痛风风石、石、肾结肾结石、石、肾损肾损害表害表现现，或，或经饮经饮食控食控制、运制、运动动等生活方式干等生活方式干预预36个月，血尿酸仍个月，血尿酸仍显显著著升高者方需要升高者方需要药药物来控制。物来控制。秋水仙碱秋水仙碱的的治治疗量与中毒量非常接近量与中毒量非常接近，副作用大，副作用大，所以所以这种用法种用法现在已在已经不提倡了，如需服用也采取不提倡了，如需服用也采取小小剂量量疗法，即首次法，即首次1mg，1小小时时后服后服0.5mg，以后，以后每每12小小时时服服0.5mg，效果与大，效果与大剂剂量相似，但副作用量相似，但副作用大大减低。目前，秋水仙碱治大大减低。目前，秋水
19、仙碱治疗疗痛痛风风性关性关节节炎的地炎的地位已逐位已逐渐渐被被非甾体非甾体类药类药物物所代替。所代替。根据目前根据目前国国际指南推荐指南推荐，开始使用降尿酸治，开始使用降尿酸治疗药物，物，建建议同同时服用小服用小剂量秋水仙碱量秋水仙碱预防性抗炎防性抗炎，这样可可以大大减少降尿酸治以大大减少降尿酸治疗过程中痛程中痛风的急性的急性发作。秋作。秋水仙碱水仙碱预防性抗炎的用量防性抗炎的用量为每天每天0.5mg1mg，安，安全性全性较较高；高；预预防性抗炎防性抗炎应维应维持至降尿酸达持至降尿酸达标标后后36个月。个月。降尿酸降尿酸药各有各有优劣。劣。控制血尿酸水平是防止控制血尿酸水平是防止痛痛风的关的关
20、键因素，但因素，但对于血尿酸水平于血尿酸水平较高的患者，高的患者，单纯通通过饮食等食等药物治物治疗，往往，往往难以使血尿酸降低以使血尿酸降低到理想水平，大都需要用到理想水平，大都需要用药。药物有一定的副作用，物有一定的副作用，但是但是对于降尿酸于降尿酸药物来物来讲，只要，只要应用适当，密切用适当，密切监测，药物不良反物不良反应还是很小的。是很小的。和尿酸和尿酸药物物有有别嘌醇、苯溴醇、苯溴马隆和非布司他隆和非布司他，其中，其中别嘌醇醇是最是最经典的降尿酸典的降尿酸药物，物，经济实惠，效果惠，效果确切，确切，剂量可量可调控。但是，控。但是，别嘌醇有醇有过敏敏现象，象，约2%的人的人对别对别嘌嘌醇
21、醇过过敏，其中敏，其中1%属于属于严严重超敏反重超敏反应应综综合征（合征（AHS），），致剥脱性皮炎，甚至威致剥脱性皮炎，甚至威胁胁生命。生命。因此使用因此使用别别嘌嘌醇前需醇前需检测检测HLA-B*5801基因，基因，预预期期判断患者用判断患者用药药可能出可能出现现的的风险风险，或，或临临床使用床使用时时慢慢慢慢滴定。滴定。苯溴苯溴马隆隆的降尿酸作用的降尿酸作用较好，尤其中国患者好，尤其中国患者部分人尿酸排出减少，部分人尿酸排出减少，对这部分患者，使用部分患者，使用苯溴苯溴马隆效果相当好。但隆效果相当好。但肾功能不全或有功能不全或有肾结石者不能用。石者不能用。非布司他非布司他是近年来新面世的
22、是近年来新面世的药物，其降尿酸物，其降尿酸作用作用强，可以快速达，可以快速达标，并且相比，并且相比别嘌醇，醇，肝肝肾功能功能损害害风险更低，更低，过敏敏现象罕象罕见，缺，缺点是价格点是价格较高。高。降尿酸治降尿酸治疗的的标准：准：痛痛风治治疗的目的目标是，是，对于伴痛于伴痛风石或泌尿系尿酸石或泌尿系尿酸盐结石的痛石的痛风患者，降尿酸治患者，降尿酸治疗的目的目标为300mol/L；对对于无痛于无痛风风石或泌尿系尿酸石或泌尿系尿酸盐结盐结石的痛石的痛风风或高尿酸或高尿酸血症患者，降尿酸治血症患者，降尿酸治疗疗的目的目标为标为360mol/L。 血尿酸血尿酸浓浓度越低，痛度越低，痛风风石溶解越快，石
23、溶解越快，这样这样可以将关可以将关节节腔内的尿酸腔内的尿酸盐结盐结晶慢慢溶解，当晶慢慢溶解，当这这些晶体些晶体经过经过降尿降尿酸治酸治疗疗溶解干溶解干净净以后，并使血尿酸水平持以后，并使血尿酸水平持续续保持在保持在360mol/L以下不以下不产产生新的生新的结结晶，晶，这时这时痛痛风风就被治愈就被治愈了。了。经验经验告告诉诉我我们们，经过积经过积极降尿酸治极降尿酸治疗疗减减续续达达标标1年左右，大部分病人可减量到最小年左右，大部分病人可减量到最小剂剂量量维维持用持用药药。照。照国国际际指南，降尿酸治指南，降尿酸治疗疗不不应应停停药药，应长应长期期维维持。持。药品不良反品不良反应监测应监测（ad
24、verse drug reactions monitoring，ADRM)是指是指药药品不品不良反良反应应的的发现发现、报报告、告、评评价和控制的价和控制的过过程。程。药品不良反品不良反应监测从不良反从不良反应可能相关可能相关的的“信号信号”的的发现发现开始启开始启动动，经历经历了了发现发现报报告告评评价价控制控制 4个个环节环节，这这4个个环节环节逐一逐一递递进进，形其有机整体，缺一不可。，形其有机整体，缺一不可。药品不良反品不良反应监测常用的常用的药品不良反品不良反应监测方法：方法：1自愿自愿报报告系告系统统(SRS) ：这这是一种是一种自愿而有自愿而有组织组织的的报报告制度，当医告制度，
25、当医疗疗机构、机构、药药品生品生产产和和经营经营企企业业的相关人的相关人员发员发告告可疑的可疑的药药品不良反品不良反应时应时，就，就应应当填写当填写药药品不良反品不良反应报应报告表，逐告表，逐级级上上报报。2处处方事件方事件监测监测：要要求医求医师师在一定在一定时间时间内，内，对对使用某使用某药药的病例所的病例所发发生的情况不生的情况不间间断地随断地随访较长时间访较长时间（半年或一个季度），一切病情（半年或一个季度），一切病情与意外，不与意外，不论论看来与用看来与用药药有无关系，都作有无关系，都作记记录录，然后分析，然后分析总结总结。 3重点医院或重点医院或专科科监测是指定有条件的医是指定有条
26、件的医院，在一定院，在一定时间（数月利数年）、一定范（数月利数年）、一定范围内内对所所发生的生的ADR及及药药物利用物利用详细记录详细记录，报报药药药药品的不良反品的不良反应应和和对药对药品不良反品不良反应进应进行系行系统监测统监测研究，以探研究，以探讨讨ADR（患患者源性或者源性或药药物物源性的集中源性的集中监测监测）的）的发发生生规规律。律。4重点重点药物物监测主要是主要是对一部分新一部分新药进行行上市后上市后监测，以，以预及及时发现一些未知或非一些未知或非预期的不良反期的不良反应，并作，并作为这类药品的早期品的早期预警警系系统。5速速报制度制度上市后的上市后的药品品发生生严重不良反重不良
27、反应要要在在15日之内向日之内向药药品安全性品安全性监测监测机构直接机构直接报报告告，如果属于，如果属于临临床床试验试验之中的之中的药药品品发发生生药药品不良反品不良反应应要在要在7日之内日之内报报告。告。1药品不良反品不良反应评价的目的价的目的该药品品是否会是否会发生生这种不良反种不良反应；该药品品是否已是否已经在特定患者身上在特定患者身上发生了生了不良反不良反应。2评价方法价方法评价方法分价方法分为个例个例评价与集中价与集中评价两个价两个步步骤进行。分行。分药品不良反品不良反应因果判断关因果判断关联程度程度分分为肯定、很可能、可能、可能无关、待肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无价和无
28、法法评价价六个等六个等级。药品不良反应因果关系评价3评价内容价内容有始用有始用药药的的时间时间与不良反与不良反应应出出现现的的时间时间有无合有无合理的理的先后关系先后关系；应怀应怀疑的不良反疑的不良反应应是否符合是否符合该药该药品品已知已知不良反不良反应应的的类类型；型；失失药药或减量后，反或减量后，反应应是否是否减减轻轻或或消失消失；再再次接触可疑次接触可疑药药品是否品是否再次出再次出现现同同样样的反的反应应；所所怀怀疑的不良反疑的不良反应应是否可用是否可用合用合用药药的作用、患的作用、患者的者的临临床床状状态态或其他或其他疗疗法的法的影响影响来解来解释释。“没有没有安全安全的的药物，只有物
29、，只有科学科学的使用的使用”“任何任何药都是都是有毒有毒的，关的，关键是是度度，关，关键是使用是使用得得当当”“路遥知路遥知马力，日久力，日久见药性性”“效益效益最大化，最大化，风险最小化最小化”“用用恰当恰当的工具做的工具做恰当恰当的事情的事情”任何一种任何一种药物与任一个患者物与任一个患者间都存在都存在“适配度适配度”利弊相依，利弊相依，优劣并存，劣并存，应用中因用中因扬长避短避短没有最好的没有最好的药物，只有最适合每位患者自身情物，只有最适合每位患者自身情况的况的药物；物；只有通只有通过科学的科学的诊断和定期断和定期评价价疗效效才能才能选定最佳治定最佳治疗药物。物。结论给患者开患者开药品品处方方时要遵循的要遵循的5R原原则则： “Right Drug to the Right Patient in the Right Dose by the Right Route at the Right Time”。即即按正按正确的途径确的途径在在恰当的恰当的时间对适当的病人适当的病人按按正确正确的的剂量量使用使用正确的正确的药物物。 即即规范范与与个体化个体化相相结合的合的合理用合理用药！谢谢您的参与！您的参与！
