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1、消化系统肿瘤的分子靶向治疗消化内科消化内科12WHO 2000年全球新诊断癌症 1000万人 发展中国家 530万人 发达国家 470万人 预计预计20202020年年 全球癌症生存者全球癌症生存者 30003000万人万人 全球年新发病率全球年新发病率 15301530万人万人 发展中国家占发展中国家占 930930万人（万人（6161） 全球年死亡患者全球年死亡患者 980980万人万人 发展中国家占发展中国家占 670670万人（万人（6868）分子靶向药物治疗概念n针对可能导致细胞癌变的环节（如针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受导
2、通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从等），从分子分子水平水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式生物治疗模式。3靶向治疗和传统细胞毒药物对比： 靶向治疗靶向治疗 细胞毒药物细胞毒药物1 靶向性：高度特异性靶向性：高度特异性 靶向性差靶向性差 高度选择性高度选择性 高度亲和作用高度亲和作用2 非细胞毒性，副反应轻非细胞毒性，副反应轻 细胞毒性，副反应重细胞毒性，副反应重3 疗效疗效/毒性比高毒性比高 疗效
3、疗效/毒性比低毒性比低4 个体化程度高个体化程度高 个体化治疗较难实施个体化治疗较难实施5 对肿瘤细胞起调对肿瘤细胞起调 有杀伤和抑制作用有杀伤和抑制作用 节和稳定作用节和稳定作用4分子靶向治疗药物的分类分子靶向治疗药物的分类按作用机制分类： 1.信号转导途径抑制剂；信号转导途径抑制剂； 2.新生血管抑制剂新生血管抑制剂； 3.环氧合酶抑制剂；环氧合酶抑制剂； 4.叶酸抑制剂。叶酸抑制剂。 按药物特点可分为二类：按药物特点可分为二类： 小分子化合物小分子化合物(smart drugs) 单克隆抗体单克隆抗体（Mab）56Folkman,J. Tumor angiogenesis: therap
4、eutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.肿瘤血管生成理论肿瘤血管生成理论Judah Folkman 教授教授1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠 ( dormant )状态, 肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养, 最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗波士顿儿童医院医疗中心外科教授中心外科教授Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2
5、001;19:120725新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期前期恶性性肿瘤瘤肿瘤生瘤生长血管侵血管侵袭微微转移移处于于休眠状休眠状态明明显的的转移移(肿瘤无血管肿瘤无血管)(血管新生开始血管新生开始)(肿瘤形成血管肿瘤形成血管)(肿瘤细胞进入血管内肿瘤细胞进入血管内)(远道种植远道种植)(再次形成新生血管再次形成新生血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(肿瘤无血管肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(血管新生开始血管新生开始)(肿瘤无血管肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(肿瘤形成血管肿瘤形成血管)(血管新生开始血管新生开始)(肿瘤无
6、血管肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(肿瘤细胞进入血管内肿瘤细胞进入血管内)(肿瘤形成血管肿瘤形成血管)(血管新生开始血管新生开始)(肿瘤无血管肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(远道种植远道种植)(肿瘤细胞进入血管内肿瘤细胞进入血管内)(肿瘤形成血管肿瘤形成血管)(血管新生开始血管新生开始)(肿瘤无血管肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(再次形成新生血管再次形成新生血管)(远道种植远道种植)(肿瘤细胞进入血管内肿瘤细胞进入血管内)(肿瘤形成血管肿瘤形成血管)(血管新生开始血管新生开始)(肿瘤无血管肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的
7、全程78单克隆抗体单克隆抗体l单克隆抗体的作用机理是在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体，阻断信号传递过程，从而阻止癌细胞的生长和扩散。l优点是选择性“杀灭”，对正常体细胞几乎没有伤害，从而有效地抑制癌细胞的增长和扩散，并大幅度降低毒副作用。单克隆抗体（单克隆抗体（monoclonal antibodies）4.4.抗血管内皮生长因子抗血管内皮生长因子抗血管内皮生长因子抗血管内皮生长因子(VEGF) (VEGF) 单抗：单抗：单抗：单抗： 贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗BevacizumabBevacizumab（AvastinAvastin）1.1.抗抗抗抗EGFREGFR单抗：单抗：单抗：
8、单抗： 西妥昔单抗（西妥昔单抗（西妥昔单抗（西妥昔单抗（Cetuximab, ErbituxCetuximab, Erbitux爱必妥）爱必妥）爱必妥）爱必妥） 2.2.抗抗抗抗HER-2HER-2单抗：单抗：单抗：单抗： 曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（Trastuzumab, HerceptinTrastuzumab, Herceptin赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀）3.3.抗抗抗抗CD20CD20单抗：单抗：单抗：单抗： 利妥昔单抗（利妥昔单抗（利妥昔单抗（利妥昔单抗（RituximabRituximab，美罗华），美罗华），美罗华），美罗华）910肿瘤肿瘤发展及发展及侵袭转
9、移的分子机制侵袭转移的分子机制n1. 肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子-生长因子生长因子(GF)n2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白的特异性蛋白-生长因子受体生长因子受体(GFR)的异常过的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。度表达而获得自主性及失调性增生的能力。n 两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。11从分子水平对疾病的重新认识从分子水平对疾病的重新认识不断提高的
10、诊断技术和不断积累的临床实践不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗合性靶向治疗对疾病的进一步认识对疾病的进一步认识: :分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤部位（实体）肿瘤组织肿瘤组织分子生物学分子生物学肿瘤的基因类型肿瘤的基因类型肿瘤部位（实体）肿瘤部位（实体）肿瘤组织肿瘤组织分子生物学分子生物学肿瘤部位（实体）肿瘤部位（实体）肿瘤组织肿瘤组织肿瘤的基因类型肿瘤的基因类型分子生物学分子生物学肿瘤部位（实体）肿瘤部位（实体）肿瘤组织肿瘤组织12各种靶向治疗药物在中国的上
11、市时间2000200020012001200220022003200320042004200520052006200620072007美罗华美罗华 MabTheraMabThera 希罗达希罗达 XelodaXeloda 赫赛汀赫赛汀 HerceptinHerceptin 格列卫格列卫 GlivecGlivec 易瑞沙易瑞沙 IressaIressa 特罗凯特罗凯 TarcevaTarceva 爱必妥爱必妥 ErbituxErbitux 恩度恩度EndostatinAvastin1313消化系统常用分子靶向药物消化系统常用分子靶向药物14一、一、BevacizumabBevacizumab（
12、贝伐单抗）贝伐单抗） AvastinAvastin：阿瓦斯丁：阿瓦斯丁nAvastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他生长必需的营养供应 n n临床应用：临床应用：临床应用：临床应用：2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂。主要用于一线治疗主要用于一线治疗主要用于一线治疗主要用于一线治疗晚期结直晚期结直晚期结直晚期结直肠癌肠癌肠癌肠癌。 2005年，美
13、国临床肿瘤学会（ ASCO）将贝伐单抗提高大肠癌生存率作为当年的十一个重要成果之一。15二、索拉非尼（二、索拉非尼（SorafenibSorafenib，多吉美，多吉美 ）n n作用机制： 靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制剂。阻断野生型和突变型 B-Raf的活性。 阻断VEGFR和PDGFR-的活性。n适应症：治疗无法手术或远处转移的治疗无法手术或远处转移的原发肝细原发肝细胞癌胞癌。 2007年美国临床肿瘤学会（ ASCO）报告对肝功能较好的肝细胞肝癌患者单药有效率达到40%以上16 第一第一个用个用于于HCC治疗治疗的靶的靶向药向药物物肿瘤细胞肿瘤细胞血管内皮细胞血管内皮细胞17三、甲
14、磺酸伊马替尼三、甲磺酸伊马替尼（Imatinib，STI571) ：商品名：商品名：格列卫，生产商格列卫，生产商：瑞士诺华：瑞士诺华n n作用机制：作用机制： 一种能抑制酪氨酸激酶第一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号信号传导的抑制剂，可选择性抑制号传导的抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生长因子受体（和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等）等酪氨酸激酶，属小分子化合物。酪氨酸激酶，属小分子化合物。n n临床应用：临床应用： 2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例 。18胃肠间质瘤（GIST） 指主要发生于
15、消化管道含有梭形细胞、非普通指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。 特点特点特点特点: :CD117CD117阳性阳性阳性阳性 CD34CD34阳性阳性阳性阳性19胃肠间质瘤胃肠间质瘤2特异的表特异的表达达c-kitc-kit3超过超过3030是恶性的是恶性的（即转移（即转移性或浸润性或浸润性）性）4对常规化对常规化疗和放疗疗和放疗抗拒抗拒5能手术切能手术
16、切除的病人除的病人占很小一占很小一部分部分STI571 produced response rates of 60% PR and 20% SD 6 mos in metastatic GIST. 特特点点1占胃肠道占胃肠道肿瘤肿瘤10%10%20CT 扫描结果：肿瘤体积缩小扫描结果：肿瘤体积缩小2000年年6月月27日日2000年年10月月4日日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗后21CT 与与 PET-CT 扫描比较扫描比较2000年年7月月3日日2000年年10月月5日日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗后22四、西妥昔单抗（四、西妥昔单抗（Cet
17、uximab IMC-C225)商品名：爱必妥（德国默克）商品名：爱必妥（德国默克） n作用机制：作用机制： 针对针对EGF受体的受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。抑制癌细胞的增制作用，阻断细胞内信号转导途径。抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶，抑制殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶，抑制血管内皮生长因子的产生血管内皮生长因子的产生n临床应用：临床应用：2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合应
18、用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌（CRC），或单药用于不能耐受化疗的CRC，2007年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。n 单用单用西妥昔单抗西妥昔单抗n 伊立替康伊立替康(irinotecan)/乐沙定乐沙定/CF+西妥昔单抗西妥昔单抗 23五、卡培他滨（五、卡培他滨（Capecitabine,CAPE)Capecitabine,CAPE)希罗达（希罗达（Xeloda) Xeloda) n希罗达口服后肿瘤组织内的5-Fu的浓度明显高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水平，对多种动物肿瘤的疗效显著高于5-Fu，与多种抗肿瘤药物有协同作用。n希罗达主要
19、用于乳腺癌和结直肠癌，还可用于其它肿瘤。根据资料显示，用于晚期胃癌、贲门癌也有较好的效果。24六、替吉奥：六、替吉奥：5-FU嘧啶类或其相关衍嘧啶类或其相关衍生物生物 （国产：维达康）（国产：维达康）n组成：组成：替加氟替加氟是是5-Fu的前体，能在体内转化为的前体，能在体内转化为5-Fu； 吉莫司特吉莫司特可抑制可抑制5-Fu的分解，增强抗肿瘤活性；的分解，增强抗肿瘤活性； 氧嗪酸钾氧嗪酸钾可降低可降低5-Fu在胃肠道的毒性反应。在胃肠道的毒性反应。 由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到较高的患者体内能够得到较高的5-FU血
20、药浓度，提高了抗癌活血药浓度，提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。性同时降低了药物的消化道毒性。n治疗晚期胃癌替吉奥单药有效率达治疗晚期胃癌替吉奥单药有效率达44.6%，可以作为，可以作为/期胃癌患者行期胃癌患者行D2切除术后的标准治疗切除术后的标准治疗n替吉奥在日本目前已被批准用于治疗晚期胃癌、头颈部癌、替吉奥在日本目前已被批准用于治疗晚期胃癌、头颈部癌、直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和胰腺癌等直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和胰腺癌等7类肿类肿瘤疾病，已经成为日本治疗晚期胃癌的一线用药。在中国瘤疾病，已经成为日本治疗晚期胃癌的一线用药。在中国首先获批的适应症为不能切除的局部晚期
21、或转移性胃癌首先获批的适应症为不能切除的局部晚期或转移性胃癌 25肿瘤分子靶向诊疗的基本程序肿瘤分子靶向诊疗的基本程序26（一）治疗靶点的确定（一）治疗靶点的确定n手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材n常规病理常规病理n免疫组化免疫组化n基因分型（基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）n确定组织分子病理标志确定组织分子病理标志27部分消化系统肿瘤相关的组织分子病理标部分消化系统肿瘤相关的组织分子病理标志志nGIST： CD117、Ki67、CD34等 、n胃肠腺癌： EGFR、Her2/neu、VEGF、 CEA、 ER、PR等28
22、（二）治疗模式的确定（二）治疗模式的确定常用模式举例 分子靶向分子靶向+免疫治疗免疫治疗分子靶向分子靶向+内分泌治疗内分泌治疗 分子靶向分子靶向+中医药治疗中医药治疗分子靶向分子靶向+放疗放疗 分子靶向分子靶向+化疗化疗29（三）疗效的评价（三）疗效的评价n化学治疗：追求肿瘤缩小和生存率的提高，以WHO实体瘤疗效评价标准为核心的肿瘤疗效评价体系存在着明显的局限性。n靶向治疗：改善症状，提高生活质量，延长寿命。目标可能是长期带瘤存活。n影像学评价：通过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效。n近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基
23、因的改变。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，不断调整和探索更合理的疗效评价体系。30靶向治疗的不良反应靶向治疗的不良反应n变态反应或者其他过敏反应。n过敏反应：静脉输注开始几分钟。尤其于首次输液时发生率较高n手足皮肤反应：麻木感、烧灼感、红斑、肿胀、皮肤变硬、起茧、起疱、发干、脱屑或皲裂等，在手足的受力区往往症状更严重n腹泻n高血压： 160/100mmHg和/或出现相应症状需要治疗31分子靶向治疗存在的问题 寻找新的特异性分子靶点寻找新的特异性分子靶点 提高分子靶向药物的特异性提高分子靶向药物的特异性 靶向药物合理应用靶向药物合理应用 疗效评价标准疗效评价标准 降低治疗费用降低治
24、疗费用3233肿瘤分子靶向治疗面临的挑战肿瘤分子靶向治疗面临的挑战 l如何提高现有分子靶向药物的特异性特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？l如何建立精确的分子靶向治疗方案，降低治疗临床费降低治疗临床费用？用？l肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长，可能带来新的基因突变。新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖，最有效的方法是同时去最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因除多种关键的异常基因 。l在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗体完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。 总之，随着现代分子生物学和总之，随着现代分子生物学和免疫学等学科的发展，越来越多的免疫学等学科的发展，越来越多的靶点及靶向药物的出现，必将大大靶点及靶向药物的出现，必将大大提高肿瘤的治疗疗效及肿瘤患者的提高肿瘤的治疗疗效及肿瘤患者的生活质量。相信在不久的将来，分生活质量。相信在不久的将来，分子靶向药物和生物化疗在肿瘤的治子靶向药物和生物化疗在肿瘤的治疗中将占据更重要的地位。疗中将占据更重要的地位。3435
