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1、第二十章第二十章 肿肿 瘤瘤 免免 疫疫 （Tumor Immunology）12 A physiologic function of the immune system is to recognize and destroy clones of transformed cells before they grow into tumors and to kill tumors after they are formed.免疫监视（immune surveillance）Macfarlane Burnet:3免疫缺陷与肿瘤发生免疫缺陷与肿瘤发生3针对肿瘤的免疫反应针对肿瘤的免疫反应45肿瘤浸润淋
2、巴细胞 （tumor infiltrating lymphocytes, TILs）人类肿瘤与免疫系统的关系人类肿瘤与免疫系统的关系56器官移植相关的肿瘤器官移植相关的肿瘤 肾移植的免疫抑制患者发生肿瘤的相对危险性 ：Kaposis Kaposis 肉瘤肉瘤 50-10050-100非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤 25-4525-45肝癌肝癌 20-3520-35皮肤癌皮肤癌 20-5020-50肿肿 瘤瘤 抗原抗原(tumor antigen)肿瘤抗原肿瘤抗原：细胞癌变过程中出现的新抗原新抗原、肿瘤细 胞异常异常或过度过度表达的抗原物质的总称。 肿瘤抗原的产生肿瘤抗原的产生：细胞癌变过程中合成
3、了新的蛋白分子 基因突变使正常蛋白质分子结构改变 糖基化修饰异常 隐蔽抗原的暴露 胚胎抗原或分化抗原的异常表达 7肿瘤抗原的分类肿瘤抗原的分类 根据肿瘤抗原的特异性：根据肿瘤抗原的特异性： 肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）肿瘤细胞特有的只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细 胞的抗原。 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原 （tumor associated antigen，TAA）肿瘤细胞和正常细胞均表达，细胞癌变时明显 升高。8肿瘤特异性移植抗原基因的确定肿瘤特异性移植抗原基因的确定9人特异性肿瘤抗原的发现与鉴定人特异性肿瘤抗原的发现与鉴定10根据肿瘤抗原
4、产生的机制分类：根据肿瘤抗原产生的机制分类：突变基因或癌基因表达的产物突变基因或癌基因表达的产物：P53，RAS异常表达的细胞蛋白异常表达的细胞蛋白：正常细胞表达，肿瘤细胞异常表达。如MART,正常黑色素细胞表达，黑色素瘤细胞高表达。肿瘤睾丸抗原肿瘤睾丸抗原 （cancer testis antigen，CTA）: 只表达于睾丸或卵巢等生殖母细胞，如 NY-ESO-1, MAGE, BAGE致癌病毒表达的肿瘤抗原致癌病毒表达的肿瘤抗原 EBV- EBNA-1抗原 (B细胞淋巴瘤，鼻咽癌） HPV- E6，E7抗原 （宫颈癌）11胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原或分化抗原：AFP, CEA 胚胎期表达
5、，出生后逐渐消失或仅存留微量。当细胞发生癌变时，此类抗原重新合成而大量表达。 甲胎蛋白（AFP）-肝细胞癌 癌胚抗原（CEA) - 结肠癌组织特异性分化抗原组织特异性分化抗原 细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，这些抗原仅在某些特定的组织细胞中表达。 CD20：B细胞表面的分化抗原 （非何杰金淋巴瘤，胸腺瘤） PSA：前列腺特异抗原糖基化异常的细胞蛋白糖基化异常的细胞蛋白：MUC112 免疫系统与肿瘤的关系免疫系统与肿瘤的关系肿瘤免疫编辑肿瘤免疫编辑 （cancer immunoediting) 指肿瘤发生发展过程中免疫系统控制和重塑肿瘤的过程，包括三个阶段： 免疫监视免疫监视（eliminat
6、ion ） 免疫平衡免疫平衡（equilibrium ） 免疫逃逸免疫逃逸（escape） 也称为肿瘤免疫编辑的3个“E”1314肿瘤免疫编辑的3个阶段15 机体对肿瘤的免疫应答机体对肿瘤的免疫应答 NK细胞细胞：不需预先致敏，无MHC限制性 直接杀伤 （FAS-FASL, 穿孔素-颗粒酶，CK） ADCC效应 巨噬细胞巨噬细胞：直接杀伤 免疫调理 分泌细胞因子 抗原提呈 诱导特异性免疫应答 T细胞细胞：主要分布于粘膜和皮下组织 免疫分子免疫分子：细胞因子、补体n 非特异性抗肿瘤免疫非特异性抗肿瘤免疫16NK细胞杀伤肿瘤细胞细胞杀伤肿瘤细胞tumor cell1718 T T细胞：细胞：CD8
7、+ + 细胞毒性细胞毒性T T细胞（细胞（CTL） CD4+ + 辅助辅助T细胞（细胞（Th） 抗体：抗体：激活补体系统 ADCC效应 免疫调理作用 封闭肿瘤细胞上的某些受体 n 特异性抗肿瘤免疫：特异性抗肿瘤免疫：1920CD8CTL 细胞细胞: : 释放穿孔素、颗粒酶21特异性抗肿瘤免疫特异性抗肿瘤免疫2223u 肿瘤细胞所具有的逃避免疫监视的能力肿瘤细胞所具有的逃避免疫监视的能力 肿瘤抗原缺失和抗原调变肿瘤抗原缺失和抗原调变 肿瘤细胞肿瘤细胞MHC IMHC I类分子表达下调类分子表达下调 肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞缺乏共刺激信号 肿瘤细胞表达或分泌抑制性的细胞因子肿瘤细胞表达或分泌
8、抑制性的细胞因子 肿瘤细胞的抗凋亡作用（肿瘤细胞的抗凋亡作用（Bcl-2 , Fas )Bcl-2 , Fas ) 肿瘤细胞诱导产生肿瘤细胞诱导产生TregTreg，MDSCMDSC肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制2425抗肿瘤免疫抗肿瘤免疫肿瘤的免疫逃逸肿瘤的免疫逃逸26免疫抑制分子： IL-10, IL-4, TGF- CTLA-4 ，PD-1免疫抑制细胞：regulatory T cells, Tregmyeloid-derived suppressor cells, MDSCstumor-associated macrophages, TAMregulatory NK cells2
9、7细胞组成细胞组成 u 肿瘤微环境的作用肿瘤微环境的作用（tumor microenvironment）28u 与宿主免疫系统相关的因素与宿主免疫系统相关的因素宿主的免疫功能状况宿主的免疫功能状况宿主的抗原提呈细胞的功能状况宿主的抗原提呈细胞的功能状况29 肿瘤免疫诊断、治疗及预防肿瘤免疫诊断、治疗及预防n 免疫诊断免疫诊断： 体内：放射标记抗体体内：放射标记抗体 体外体外：肿瘤标志物的检测，如肿瘤标志物的检测，如 AFP， CEA，PSA等等 30应用单克隆抗体进行诊断（左：胸片应用单克隆抗体进行诊断（左：胸片 右：闪烁扫描法）右：闪烁扫描法） （结肠癌发生肺和肝的转移）（结肠癌发生肺和肝的
10、转移）31Alpha fetoprotein（AFP）: : 正常正常: 1000 HEPATOMA32Carcinoembryonic antigen（CEA） 正常值：正常值： 10ng/mlElevated value 5-10 times the upper limit3334n 肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗主动免疫治疗主动免疫治疗：疫苗被动免疫治疗被动免疫治疗 非特异免疫治疗非特异免疫治疗：过继细胞免疫治疗，细胞因子 特异免疫治疗特异免疫治疗：抗体 联合治疗联合治疗 35肿瘤疫苗 肿瘤抗原疫苗：肿瘤抗原疫苗：抗原肽疫苗，重组蛋白疫苗, DNA疫苗 树突状细胞疫苗：树突状细胞疫苗： 基
11、因工程瘤苗：基因工程瘤苗：肿瘤细胞转染CKs或CD80等肿瘤疫苗种类肿瘤疫苗种类:3637肿瘤细胞转染共刺激分子或细胞因子：基因工程瘤细胞疫苗38DC DC 疫苗疫苗DC developed from patientPulsed with target antigensStimulated to maturation and inoculated back into patient2010年年4月月29日日FDA批准批准 “sipuleucel-T” 用于前列腺癌的治疗用于前列腺癌的治疗39Patient with multiple metastatic melanomas treated w
12、ith tyrosinase / gp100 / MART vaccine多价抗原疫苗多价抗原疫苗40Peptide vaccine trials175 patients total7 patients responded(4.0%)Tumour vaccine trials142 patients total6 patients responded(4.2%)DC vaccine trials257 patients total16 patients responded(6.2%)Total for all cancer vaccine studies = 3.8%目前临床试验结果目前临床试
13、验结果u 细胞因子治疗细胞因子治疗:白细胞介素类：白细胞介素类：IL-2干扰素干扰素（IFN）类类集落刺激因子（集落刺激因子（CSF) 类：类：GM-CSF, G-CSF肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（ TNF）类类 414243Complete regression of a large liver metastasis from kidney cancer in a patient treated with IL-2. Regression is ongoing seven years laterEffective therapiesRosenberg (2001) Nature, 411;3
14、81-444用于免疫治疗的细胞因子CytokineTumor rejection in animals Clinical trialsToxicityInterleukin-2YesMelanoma, renal cancer,colon cancer, limited success( 15% response rate)Vascular leak, shock, pulmonary edemaTNFOnly with localadministrationSarcoma, melanoma(isolated limb perfusion)Septic shock syndromeInter
15、leukin-12VariableToxicity trials (phase I) in melanoma, othersAbnormal liver functionInterleukin-6MelanomaRenal cancer(no benefit seen)Fever, abnormal liver functions,CNS toxicity, hypotensionGM-CSFNoIn routine use to promotebone marrow recoveryBone painu 过继性免疫细胞治疗过继性免疫细胞治疗CAR-T细胞45淋巴细胞淋巴细胞+IL-2 LAK
16、 LAK： Lymphokine activated killer cell 淋巴细胞转入淋巴细胞转入CAR 基因基因 CAR-T细胞细胞CAR: Chimeric Antigen Receptor (嵌合抗原受体） 组成：识别肿瘤抗原的受体结构域 信号传导结构域（ITAM，CD28的胞内段） TIL： tumor infiltrating lymphocyte46u 抗体治疗抗体治疗 * 双功能抗体的靶向治疗双功能抗体的靶向治疗 * * 免疫放射疗法：单抗免疫放射疗法：单抗+ +放射性核素放射性核素 * * 免疫化学药物疗法：单抗免疫化学药物疗法：单抗+ +化疗药物化疗药物 * * 免疫毒素
17、：单抗免疫毒素：单抗+ +植物毒素或细菌毒素植物毒素或细菌毒素 4748抗体类型抗体类型双功能抗体抗体介导的靶向治疗4950NameMalignancyTargetRituxanB cell lymphomaCD20HerceptinBreast, lymphomaHer-2/neuCampathB-CLLCD52ErbituxColo-rectalEGFRAvastinColo-rectalVEGFMylotarg AMLCD33(calicheamicin)BexxarB cell lymphomaCD20(131In / 90Y)临床用于免疫治疗的抗体抗体靶向治疗的限制因素：抗体靶向治疗
18、的限制因素：抗体的免疫原性抗体的免疫原性穿透性差穿透性差与表达与表达Fc受体的细胞结合受体的细胞结合宿主产生抗毒素抗体宿主产生抗毒素抗体51CTLA4 抗体抗体 2011年FDA批准免疫治疗药Yervoy (ipilimumab） 结合并阻断CTLA4的作用，有效率8% PD-1 inhibitor 2014年FDA批准以下2种抗体 nivolumab ：有效率28% （晚期黑色素瘤患者） 通过三期临床试验用于治疗NSCLC pembrolizumab:总应答率19.4%, 高表达PD-L1患者的应答率45.2%52u 免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂53T T细胞上的靶分子细胞上的靶分子5455Local radiation+anti-CTLA-4 or anti-PD-L1 : 临床前实验，在体内显示很好的治疗效果联合治疗联合治疗对病原体所致肿瘤的预防对病原体所致肿瘤的预防：HBV、HCV 原发性肝癌原发性肝癌HPV 宫颈癌宫颈癌EBV 鼻咽癌鼻咽癌HTLV 成人成人T T细胞白血病细胞白血病56
