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1、受体阻滞剂与受体阻滞剂与 /受体阻滞剂受体阻滞剂在高血压治疗中的作用在高血压治疗中的作用刘刘刘刘 全全全全吉林大学白求恩第一医院心血管诊疗中心吉林大学白求恩第一医院心血管诊疗中心吉林大学白求恩第一医院心血管诊疗中心吉林大学白求恩第一医院心血管诊疗中心压压压压力力力力之之之之下下下下的的的的心心心心脏脏脏脏内容提要内容提要肾上腺素能受体的效应肾上腺素能受体的效应常用降压药物的作用环节常用降压药物的作用环节受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂PART I: PART I: 肾上腺素能受体的效应肾上腺素能受体的效应11及及及及11、 22受体的主要分布及作用受体的主要分布及作用受体的主要分布及作
2、用受体的主要分布及作用uu人类心脏人类心脏人类心脏人类心脏 11心肌肥厚、纤维化、重构心肌肥厚、纤维化、重构心肌肥厚、纤维化、重构心肌肥厚、纤维化、重构冠状动脉冠状动脉冠状动脉冠状动脉 1-1-受体缩冠受体缩冠受体缩冠受体缩冠 11： 2=1.5:12=1.5:1扩冠扩冠扩冠扩冠l l周围动脉周围动脉周围动脉周围动脉 1-1-受体为主血管收缩受体为主血管收缩受体为主血管收缩受体为主血管收缩 -受体（大多为受体（大多为受体（大多为受体（大多为 2 2使血管扩张）使血管扩张）使血管扩张）使血管扩张）zz肾肾肾肾 1-1-受体使肾血管收缩受体使肾血管收缩受体使肾血管收缩受体使肾血管收缩 1-1-受体
3、使肾血管扩张、球旁细胞释放肾素受体使肾血管扩张、球旁细胞释放肾素受体使肾血管扩张、球旁细胞释放肾素受体使肾血管扩张、球旁细胞释放肾素胰岛胰岛胰岛胰岛 细胞细胞细胞细胞 1(1(抑制胰岛素分泌抑制胰岛素分泌抑制胰岛素分泌抑制胰岛素分泌) )及及及及22（刺激胰岛素分（刺激胰岛素分（刺激胰岛素分（刺激胰岛素分泌）泌）泌）泌）肝细胞肝细胞肝细胞肝细胞 11及及及及22（刺激肝糖元分解）（刺激肝糖元分解）（刺激肝糖元分解）（刺激肝糖元分解）PART II: PART II: 常用降压药物的作用环节常用降压药物的作用环节降压药的作用环节与分类降压药的作用环节与分类 神经调节：交感神经系统神经调节：交感神
4、经系统中枢中枢中枢中枢神经节神经节神经节神经节末梢递末梢递末梢递末梢递质释放质释放质释放质释放突触后突触后突触后突触后膜受体膜受体膜受体膜受体血管平滑肌血管平滑肌血管平滑肌血管平滑肌可乐定可乐定 -甲基多巴甲基多巴 莫索尼定莫索尼定美加明美加明利血平利血平胍乙啶胍乙啶 普萘洛尔普萘洛尔 1哌唑嗪哌唑嗪 1 乌拉地尔乌拉地尔 拉贝洛尔拉贝洛尔肼屈嗪肼屈嗪 硝普钠硝普钠硝苯地平硝苯地平米诺地尔米诺地尔体液体液调节：肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统肾脏邻球肾脏邻球肾脏邻球肾脏邻球 肾素肾素肾素肾素 转化酶转化酶转化酶转化酶 小动脉收缩小动脉收缩小动脉收缩小动脉收缩 旁旁旁旁 器器器器 血管紧
5、血管紧血管紧血管紧 血管紧血管紧血管紧血管紧 血管紧血管紧血管紧血管紧 张素原张素原张素原张素原 张素张素张素张素 张素张素张素张素 醛固酮分醛固酮分醛固酮分醛固酮分泌泌泌泌 水钠潴留水钠潴留 - -阻断药阻断药ACEI (卡托普利卡托普利 )氯沙坦氯沙坦利尿药利尿药 (噻嗪类噻嗪类)受体阻滞剂的降压特点受体阻滞剂的降压特点u总外周阻力（扩张阻力血管和容量血管）总外周阻力（扩张阻力血管和容量血管）u降低心脏前后负荷和冠脉血流降低心脏前后负荷和冠脉血流u逆转左室肥厚逆转左室肥厚u保留突触前负反馈保留突触前负反馈u改善胰岛素敏感性，对血糖、血脂有中性作用改善胰岛素敏感性，对血糖、血脂有中性作用u增
6、加肾血流量，肾功能障碍时可用增加肾血流量，肾功能障碍时可用人类心脏人类心脏人类心脏人类心脏11受体密度为受体密度为受体密度为受体密度为11的一半，冠脉、骨骼肌血管的一半，冠脉、骨骼肌血管的一半，冠脉、骨骼肌血管的一半，冠脉、骨骼肌血管 受体密度显著高于受体密度显著高于受体密度显著高于受体密度显著高于 受体阻滞剂的降压机制受体阻滞剂的降压机制uu心排出量心排出量心排出量心排出量uuRAAS (RAAS (阻断肾球旁细胞肾素阻断肾球旁细胞肾素阻断肾球旁细胞肾素阻断肾球旁细胞肾素) )uu中枢中枢中枢中枢 阻断阻断阻断阻断 （头晕、头痛、嗜睡、失眠、性功能障碍）（头晕、头痛、嗜睡、失眠、性功能障碍）
7、（头晕、头痛、嗜睡、失眠、性功能障碍）（头晕、头痛、嗜睡、失眠、性功能障碍）uu抑交感作用抑交感作用抑交感作用抑交感作用 阻断突触前阻断突触前阻断突触前阻断突触前 受体（受体（受体（受体（ 2 2）uu抗心律失常作用抗心律失常作用抗心律失常作用抗心律失常作用 压力感受器敏感性压力感受器敏感性压力感受器敏感性压力感受器敏感性uu前列腺素系统前列腺素系统前列腺素系统前列腺素系统PART III: PART III: 受体阻滞剂受体阻滞剂常用常用受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂的常用剂量受体阻滞剂的常用剂量J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13:654657受体阻滞
8、剂作为三线药物，并且通常需要联合用药受体阻滞剂作为三线药物，并且通常需要联合用药乌拉地尔作用机制乌拉地尔作用机制中枢作用中枢作用外周作用外周作用乌拉地尔乌拉地尔脑干脑干5HT1A受体受体降低动脉收缩压和舒张压降低动脉收缩压和舒张压交感神经节交感神经节乌拉地尔乌拉地尔 刺激中枢刺激中枢 5羟色胺（羟色胺（HT）1A 受体受体阻断外周阻断外周1-受体受体肾脏维持或增加肾脏血流NA非反射性心动过速心脏NA交感张力交感张力NA5-羟色胺能神经元羟色胺能神经元放电频率放电频率减少外周阻力减少外周阻力血管11111NA:去甲肾上腺素受体阻滞剂受体阻滞剂- -乌拉地尔乌拉地尔 通过阻断突触后通过阻断突触后1
9、1受体，扩张血管；同时还激活中枢受体，扩张血管；同时还激活中枢5 5羟色胺羟色胺- -1A1A受体，降低延髓心血管中枢的交感反馈调节，扩张血管，抑制受体，降低延髓心血管中枢的交感反馈调节，扩张血管，抑制反射性心动过速。反射性心动过速。 乌拉地尔乌拉地尔可适用于大多数高血压急症可适用于大多数高血压急症可适用于大多数高血压急症可适用于大多数高血压急症（多数高血压急症发作时均（多数高血压急症发作时均存在不同程度交感神经亢进）。存在不同程度交感神经亢进）。对嗜铬细胞瘤引起的高血压危象对嗜铬细胞瘤引起的高血压危象有特效。有特效。 乌拉地尔降压平稳而迅速，有减轻心脏负荷、降低心肌耗氧量、乌拉地尔降压平稳而
10、迅速，有减轻心脏负荷、降低心肌耗氧量、增加心脏搏出量、降低肺动脉高压和增加肾血流量等优点，且不增加心脏搏出量、降低肺动脉高压和增加肾血流量等优点，且不增加颅内压增加颅内压。受体阻滞剂受体阻滞剂-乌拉地尔乌拉地尔 治疗高血压急症时可治疗高血压急症时可12.5mg12.5mg稀释后静注，稀释后静注，15min15min后效果不明显可重复应后效果不明显可重复应用，必要时还可加大剂量用，必要时还可加大剂量25mg25mg静注，待血压降低后以静注，待血压降低后以100400100400 g/ming/min的的速度静脉点滴。速度静脉点滴。也可静脉泵连续输注并依据降压需要调整速度。也可静脉泵连续输注并依据
11、降压需要调整速度。起效时起效时间间5min5min，持续，持续4646小时；小时； 乌拉地尔较少不良反应，静脉输注过快可出现头晕，恶心症状乌拉地尔较少不良反应，静脉输注过快可出现头晕，恶心症状。暂不提。暂不提倡与倡与ACEIACEI类药物合用；类药物合用；禁忌症为主动脉峡部狭窄或动静脉分流禁忌症为主动脉峡部狭窄或动静脉分流（血流动（血流动力学无效的透析分流除外）力学无效的透析分流除外） 乌拉地尔与其它药物的应用范围比较乌拉地尔与其它药物的应用范围比较1.JNC VII 2。EUSI 2003 3. Paul E, ect. Hypertensive Crises challenges and
12、management. CHEST 2007; 131:1949-1962高血压急症高血压急症合并合并硝普钠硝普钠（1）（）（3）乌拉地尔乌拉地尔（2）尼卡地平尼卡地平（1）硝酸甘油硝酸甘油（1）脑中风脑中风脑病脑病 （高颅压慎用）（高颅压慎用）+ （处方资料示禁忌：（处方资料示禁忌：1）颅内出血尚未停止，）颅内出血尚未停止，2）脑中风急性期颅内）脑中风急性期颅内压增高）压增高）不建议用于高血不建议用于高血压急症一线治疗压急症一线治疗急性心衰急性心衰/肺水肿肺水肿+-（处方资料示禁忌：急（处方资料示禁忌：急性心功能不全）性心功能不全）急性心梗急性心梗/心绞痛心绞痛心梗患者有增加死心梗患者有增加
13、死亡率的可能亡率的可能+（冠脉缺血慎用）（冠脉缺血慎用）+（JNC VII 仅推仅推荐用于冠脉缺血荐用于冠脉缺血患者）患者）急性肾衰急性肾衰 （氮质血症慎用）（氮质血症慎用）+不建议用于高血不建议用于高血压急症一线治疗压急症一线治疗高血压急症治疗的药物选择高血压急症治疗的药物选择 危危危危症类型症类型症类型症类型 适用药物适用药物适用药物适用药物 禁用药物禁用药物禁用药物禁用药物 高血压脑病高血压脑病高血压脑病高血压脑病 乌拉地尔乌拉地尔乌拉地尔乌拉地尔, ,硝普钠硝普钠硝普钠硝普钠, ,拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔 可乐定可乐定可乐定可乐定 脑血管意外脑血管意外脑血管意外脑血管意外 乌拉
14、地尔乌拉地尔乌拉地尔乌拉地尔, ,拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔, ,硝普钠硝普钠硝普钠硝普钠 硝苯啶硝苯啶硝苯啶硝苯啶 急性左心衰急性左心衰急性左心衰急性左心衰 硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油, ,硝普钠硝普钠硝普钠硝普钠, ,乌拉地尔乌拉地尔乌拉地尔乌拉地尔 拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂 心肌缺血心肌缺血心肌缺血心肌缺血 硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油, ,硝普钠硝普钠硝普钠硝普钠, , 乌拉地尔乌拉地尔乌拉地尔乌拉地尔 二氮嗪二氮嗪二氮嗪二氮嗪 主动脉夹层主动脉夹层主动脉夹层主动脉夹层 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂+ +硝普
15、钠硝普钠硝普钠硝普钠, ,乌拉地尔乌拉地尔乌拉地尔乌拉地尔 硝苯啶硝苯啶硝苯啶硝苯啶 子子子子 痫痫痫痫 乌拉地尔乌拉地尔乌拉地尔乌拉地尔, ,拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔 硝普钠？硝普钠？硝普钠？硝普钠？ 肾肾肾肾 衰衰衰衰 乌拉地尔乌拉地尔乌拉地尔乌拉地尔, ,硝普钠硝普钠硝普钠硝普钠, ,拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔 儿茶酚胺危象儿茶酚胺危象儿茶酚胺危象儿茶酚胺危象 酚妥拉明酚妥拉明酚妥拉明酚妥拉明, ,拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂+ +硝普钠硝普钠硝普钠硝普钠PART IV: 受体阻滞剂受体阻滞剂常用常用受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞
16、剂发展历程受体阻滞剂发展历程第一代第一代第二代第二代第三代第三代 非选择性非选择性 如普萘洛尔如普萘洛尔 选择性选择性 如美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔如美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔 非选择性而又具有其他作用非选择性而又具有其他作用 如卡维地洛、布新洛尔如卡维地洛、布新洛尔 受体阻滞剂的临床分类受体阻滞剂的临床分类脂溶性：普萘洛尔、美托洛尔、脂溶性：普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛卡维地洛等等水溶性：阿替洛尔水溶性：阿替洛尔水脂双溶性：比索洛尔、水脂双溶性：比索洛尔、阿罗洛尔阿罗洛尔以以以以 阻断剂克服阻断剂克服阻断剂克服阻断剂克服 阻滞剂的副作用阻滞剂的副作用阻滞剂的副作用阻滞剂的副作用加上加上阻
17、断作用阻断作用可解决：可解决：l糖代谢异常糖代谢异常l脂质代谢异常脂质代谢异常l支气管痉挛（诱发哮喘）支气管痉挛（诱发哮喘）l冠状动脉痉挛（诱发心肌缺血）冠状动脉痉挛（诱发心肌缺血）l末梢循环障碍末梢循环障碍l缓脉缓脉比比阻滞剂：阻滞剂：u对窦性节律、房室传导对窦性节律、房室传导的抑制作用小，减慢心率的抑制作用小，减慢心率副作用小副作用小u负性肌力作用小负性肌力作用小u降低冠状动脉循环阻力，降低冠状动脉循环阻力，增加冠脉循环血流量增加冠脉循环血流量u扩张周围血管，降低周扩张周围血管，降低周围循环阻力围循环阻力高血压患者处于交感激活状态高血压患者处于交感激活状态 交感激活交感激活 2受体受体 1
18、受体受体 1受体受体 靶器官损伤和代谢紊乱靶器官损伤和代谢紊乱 阿洛罗尔阿洛罗尔 1：1,2=1:8卡维地洛卡维地洛1 ：1,2=1:8拉贝洛尔拉贝洛尔1 ：1,2=1:3贝凡洛尔贝凡洛尔1 ：1=1:14常用的各种常用的各种受体阻滞剂介绍受体阻滞剂介绍拉贝洛尔拉贝洛尔（柳胺苄心定）（柳胺苄心定）卡维地洛卡维地洛贝凡洛尔贝凡洛尔阿尔马尔阿尔马尔机理机理1：1,2=1:3(i.v)1:1,2=1:7(p.o)1:1,2=1:71:1=1:141:1,2=1:8作用起效时作用起效时间间5-10min(i.v)0.5-2h(p.o)1-2h2h0.5-2h维持时间维持时间3-6h(i.v)8-12h
19、(p.o)12-24h12-24h12-24h溶解性溶解性脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性水溶性水溶性水溶、脂溶各半水溶、脂溶各半适应症及适应症及注意点注意点降压、围手术期急症、降压、围手术期急症、老年人、妊高症老年人、妊高症（心衰可用）（心衰可用）降压、心衰降压、心衰降压、抗心律降压、抗心律失常（孕妇、失常（孕妇、哺乳期不用）哺乳期不用）降压、抗心绞痛、降压、抗心绞痛、抗心律失常、呼抗心律失常、呼吸睡眠暂停、抗吸睡眠暂停、抗震颤（孕妇慎用）震颤（孕妇慎用）常用剂量常用剂量20-80mg iv2mg/min iv维持维持25-50mg qd p.o10-20mg bid p.o50-100mgqd-b
20、id p.o5-10mgqd-bid p.o常用的各种常用的各种受体阻滞剂的降压疗效受体阻滞剂的降压疗效血压血压（SBP/DBP）服）服药前（药前（mmHg）血压（血压（SBP/DBP）4周后（周后（mmHg）心率（次心率（次/分）分）服药前服药前心率（次心率（次/分）分）4周后周后美托洛尔美托洛尔100-150mg/d(n=100)15215/101614517/93117612669拉贝洛尔拉贝洛尔50mg bid(n=100)16115/102114315/908808737卡维地洛卡维地洛20mg bid(n=100)15714/10151414/87.8/7787729阿尔马尔阿尔马
21、尔5mg bid（n=35）15113/10061398/7178311717贝凡洛尔贝凡洛尔100-200mg/d(n=62)15014/101513913/93+11777698阿尔马尔降低舒张压效果较好，减慢心率作用与美托洛尔相似阿尔马尔降低舒张压效果较好，减慢心率作用与美托洛尔相似阿尔马尔在杓型及非杓型高血压中的作用阿尔马尔在杓型及非杓型高血压中的作用Hypertens Res 2001;24;605-610无论是杓型还是非杓型患者的收缩压、舒张压、心率治疗后均有所下降，无论是杓型还是非杓型患者的收缩压、舒张压、心率治疗后均有所下降，与基线相比，存在显著性差异与基线相比，存在显著性差异
22、Hypertens Res 2001;24;605-610图图2、图、图3：动态血压监测示阿尔马尔均可使：动态血压监测示阿尔马尔均可使杓型和非杓型高血压患者的白天的收缩压、舒张压降低，杓型和非杓型高血压患者的白天的收缩压、舒张压降低，但晚间只在非杓型组更显著但晚间只在非杓型组更显著妊娠高血压妊娠高血压欧洲指南指出：欧洲指南指出：受体阻受体阻滞剂适用。目前常用的滞剂适用。目前常用的受体阻滞剂受体阻滞剂拉贝洛尔拉贝洛尔是妊是妊娠各期推荐适用的降压治娠各期推荐适用的降压治疗药物。疗药物。妊娠高血压妊娠高血压可用拉贝洛尔治疗的临床急症可用拉贝洛尔治疗的临床急症拉贝洛尔用于治疗高血压危象拉贝洛尔用于治疗
23、高血压危象拉贝洛尓拉贝洛尓拉贝洛尓拉贝洛尓 机制机制机制机制 竞争竞争竞争竞争, , 选择性选择性选择性选择性 1 1 和非选择性和非选择性和非选择性和非选择性 - -阻滞阻滞阻滞阻滞 阻滞阻滞阻滞阻滞 ( (4-8 Xs more)4-8 Xs more) 阻滞阻滞阻滞阻滞e is 1/10 of e is 1/10 of 可乐定可乐定可乐定可乐定 阻滞阻滞阻滞阻滞 is is 普奈落尓普奈落尓普奈落尓普奈落尓 治疗注意治疗注意治疗注意治疗注意 清除半衰期清除半衰期清除半衰期清除半衰期 = 8 hrs:= 8 hrs:临床效应临床效应临床效应临床效应 4-6 hrs 4-6 hrs 5%:
24、5%: 直立性低血压直立性低血压直立性低血压直立性低血压 低剂量时高血压低剂量时高血压低剂量时高血压低剂量时高血压 ( (仅仅仅仅 阻滞阻滞阻滞阻滞, , 无无无无 作用作用作用作用) ) 脑血流量无改变脑血流量无改变脑血流量无改变脑血流量无改变: : 如果有脑血管病史，使用良好如果有脑血管病史，使用良好如果有脑血管病史，使用良好如果有脑血管病史，使用良好 心率无上升心率无上升心率无上升心率无上升 适应证适应证适应证适应证 儿茶酚胺过量儿茶酚胺过量儿茶酚胺过量儿茶酚胺过量: : 嗜咯细胞瘤嗜咯细胞瘤嗜咯细胞瘤嗜咯细胞瘤, , 单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 紧
25、急事件紧急事件紧急事件紧急事件 可乐定撤退可乐定撤退可乐定撤退可乐定撤退 妊娠诱发的高血压妊娠诱发的高血压妊娠诱发的高血压妊娠诱发的高血压 剂量剂量剂量剂量 20-40 mg IV, q 30 mins, 20-40 mg IV, q 30 mins, 最大剂量最大剂量最大剂量最大剂量 300 mg300 mg BP drops w/in 5 mins, max response in 10 minsBP drops w/in 5 mins, max response in 10 mins IV drip 2 mg/min (may start w/ 20 mg bolus)IV drip 2
26、 mg/min (may start w/ 20 mg bolus) PO 200 mgPO 200 mg拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔 策略策略策略策略拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔拉贝洛尔: : : : 联合联合联合联合 - and - and - and - and - - - -阻滞阻滞阻滞阻滞 考虑内容考虑内容考虑内容考虑内容无脑、肾、冠脉血流下降无脑、肾、冠脉血流下降无脑、肾、冠脉血流下降无脑、肾、冠脉血流下降起效时间中等起效时间中等起效时间中等起效时间中等中等效应中等效应中等效应中等效应 无负性变时效应无负性变时效应无负性变时效应无负性变时效应无正性肌力作用无正性肌力作用无正性肌力作
27、用无正性肌力作用可能加重气道反应性疾病可能加重气道反应性疾病可能加重气道反应性疾病可能加重气道反应性疾病1.Hoffman BB. In: Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilmans Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill;1997:215-268. 2.Le Bret F, et al. J Cardiothorac Vasc Anesth. 1992;6:433.卡维地洛卡维地洛J Clin Hypertens (Greenwic
28、h) 2006;8:840849.Am J Cardiol 2010;106:18191825安慰剂对照、双盲研究，安慰剂对照、双盲研究，338名原发性高血压患者随机分组为卡维地洛名原发性高血压患者随机分组为卡维地洛20mg，40mg，80mg或或安慰剂，服药安慰剂，服药6周后用周后用24小时动态血压监测血压。小时动态血压监测血压。上图显示三组患者服药后降压效果呈剂量依赖性，并在给药间期维持于稳定水平上图显示三组患者服药后降压效果呈剂量依赖性，并在给药间期维持于稳定水平小结小结受体阻滞剂可用于高血压急症受体阻滞剂可用于高血压急症受体阻滞剂是新一代受体阻滞剂是新一代受体阻滞剂受体阻滞剂 既有既有受体阻滞作用又有受体阻滞作用又有受体阻滞血管扩张作用受体阻滞血管扩张作用谢谢 谢谢！心心为为人人之之根根本本
