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1、mCRC整体策略下个体化治疗的思考-牛作兴 教授声明本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医药卫生专业人士参考个体化治疗时代：改善mCRC生存的关键因素u创造“治愈的机会”-患者筛选，转移灶的R0手术切除/局部毁损u提高一线治疗疗效-全程管理，个体化选择最佳治疗u采用“治疗的延续”-多线治疗中采用最佳疗法，维持的选择初始不可切除mCRC治疗策略vanCutsem,etal.WCGC2015.ESMO2015指南NCCN2016v2指南初始不可切除mCRC整体治疗策略选择(基因筛选下)1L2L3L4L“治疗目标”指导下的的治疗策略-转化治疗治疗目标：1.最终关
2、注的目标：OS2.不同阶段的目标：ORR、R0、PFS、QoL、毒性等以转化治疗为目标的初始不可切除mCRC：RAS野生型：优先考虑FOLFOX/FOFIRI+抗EGFR制剂（西妥昔单抗或帕妥木单抗）也可使用FOLFOX/FOFIRI+贝伐珠单抗RAS突变型：FOFOXIRI+贝伐珠单抗如何在治疗前定义潜在“可切”标准？潜在可切患者转化治疗后成功手术切除的比例？是否能提前判断哪些患者手术切除后更易复发？潜在可切患者进行转化治疗，临床中需要思考的问题“治疗目标”指导下的的治疗策略-疾病控制一线OS二线OS跨线OS主要研究终点E3200(ITT)ML18147(ITT)2.2months1.4mo
3、nthsAVF2107(ITT)4.7months均有显著统计学差异贝伐珠单抗一线、跨线显著延长生存获益贝伐珠单抗维持治疗可以进一步延长一线PFSAIO02072CAIRO-31未经治疗的mCRC(n=558)R贝伐珠单抗+FP+奥沙利铂(4.5个月)贝伐珠单抗+FP贝伐珠单抗+FP+奥沙利铂PD2PD1未经治疗且不可切的mCRC(n=840)贝伐珠单抗+FP贝伐珠单抗+FP+奥沙利铂PD1PD2TFS：6.8个月PFS1PFS1：6.26.2个月个月诱导：诱导：6 6个月个月TT2PD：13.9个月诱导：诱导：4.54.5个月个月PFS1PFS1：8.58.5个月个月1、Koopman,et
4、al.ASCO2014.Abstract35042、ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.贝伐珠单抗+FP+奥沙利铂(6个月)R个体化治疗策略思考：优化治疗策略的影响因素一线治疗&全程治疗毒性范围生活质量经济因素灵活性年龄既往辅助治疗体力状态合并症肿瘤特征TumorCharacteristics患者意愿PatientPreference患者特征PatientCharacteristics分子标志物肿瘤部位肿瘤负荷治疗需要根据患者个体而量身定做“肿瘤特征”指导下的的治疗策略-分子标志物DOI: 10.1200/JOP.2015.007898; published o
5、nline ahead of printat jop.ascopubs.org on October 6, 2015.Sorich,etal.AnnOncol2015全RAS检测：野生患者比例进一步缩减到47%随机研究中5,000患者的荟萃分析KRASWT58%KRASMT42%增加个体化治疗的可能性增加疗效RASMT53%RASWT47%RAS野生型mCRC患者的OS更长OPUS1,2CRYSTAL3,4PRIME5,6FIRE-37,8TRIBE9,10CALGB11,12FOLFOXFOLFOX+西妥昔单抗FOLFIRIFOLFIRI+西妥昔单抗FOLFOXFOLFOX+帕妥珠单抗FOL
6、FIRI+贝伐珠单抗FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗FOLFOXIRI+贝伐珠单抗化疗+贝伐珠单抗化疗+西妥昔单抗18.517.822.819.820.020.223.528.419.720.223.925.825.025.628.733.125.834.431.041.729.031.229.932.0KRAS RAS1.Bokemeyer.2011;2.Bokemeyer.2014;3.VanCutsem.2011;4.Ciardiello.2014;5.Douillard.2011;6.Douillard.2013;7.Heinemann.2013;8.Stintzi
7、ng.2014;9.Falcone.2013;10.Loupakis.2014;11.Venook.2014;12.Lenz.2014.(K)RAS突变患者接受EGFR抑制剂OS不优于单纯化疗随机研究中5,000患者的荟萃分析2002040820050181CRYSTALOPUSPICCOLOPRIME总结2135934601671485481.06(0.791.42)0.91(0.761.10)1.05(0.861.28)1.29(0.911.84)1.22(0.851.76)1.21(1.011.45)1.08(0.971.21)p=0.14N研究OS危险比(95%CI)任何RASMT0.
8、512不有利于西妥珠单抗/帕妥珠单抗有利于西妥珠单抗/帕妥珠单抗1844863971361034401.02(0.751.39)0.94(0.761.15)1.03(0.831.28)1.29(0.871.91)1.05(0.691.61)1.15(0.941.41)1.05(0.951.71)p=0.32NKRAS外显子2MT0.512不有利于西妥珠单抗/帕妥珠单抗有利于西妥珠单抗/帕妥珠单抗OS外显子(95%CI)EGFR抑制剂仅用于RASWTmCRCSorich, et al. Ann Oncol 2015BRAF检测：野生患者比例进一步缩减到40%Sorich,etal.AnnOnco
9、l2015Sridharan,etal.Oncology2014VanCutsem,etal.AnnOncol2014随机研究中5,000患者的荟萃分析KRASWT58%KRASMT42%RAS/BRAFMT60%RAS/BRAFWT40%接近7%mCRC存在BRAF突变BRAF突变型患者的OS获益劣于野生型患者Seligmann,etal.ASCO20151L治疗BRAFMTvsBRAFWTOS1L治疗BRAFMT患者中位OS明显缩短；接受2L治疗的BRAFMT仅有39%，而BRAFWT患者为60%OS预估时间(月)0612182430364200.250.500.751.00OS预估时间(
10、月)03691215182400.250.500.751.00BRAFWTBRAFMTHR=1.48p0.001BRAFWTBRAFMTHR=1.17p=0.33216.910.210.816.42L治疗OSforBRAFMTvsBRAFWT氟尿嘧啶类药物+贝伐珠单抗双药化疗(FOLFOX,XELOXorFOLFIRI)+贝伐珠单抗双药化疗(FOLFOXorFOLFIRI)+抗EGFR抗体三药化疗(FOLFOXIRI)+贝伐珠单抗低强度高强度预后差的患者应给予最强的治疗方案BRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案中位中位 OS,月月n贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + FOLFIRI贝伐珠单抗贝伐珠单
11、抗 + FOLFOXIRI HR (95% CI)p 值值治疗意向人群治疗意向人群(ITT)50825.829.80.80 (0.650.98)0.030RAS 及及 BRAF可评估人群可评估人群35724.928.60.84 (0.661.07)0.159RAS 及及 BRAF WT9333.541.70.77 (0.461.27)0.522*RAS MT23623.927.30.88 (0.651.18)BRAF MT2810.719.00.54 (0.241.20)RAS WT12126.837.10.78 (0.511.20)0.658*RAS MT23623.927.30.88 (0
12、.651.18)Loupakis,etal.ASCO2015初治，不可手术mCRC(N=508)贝伐珠单抗+FOLFIRI*(n=256)贝伐珠单抗+FOLFOXIRI*(n=252)R贝伐珠单抗+5-FU/LV(n=114)贝伐珠单抗+5-FU/LV(n=130)PDPD诱导维持*Upto12cycles*交互的P值TRIBE研究:BRAFMT患者接受三药化疗联合贝伐珠单抗是可选择的方案BRAF突变型患者能否从抗EGFR单抗中获益？N Engl J Med 2013;369:1023-34.“肿瘤特征”指导下的的治疗策略-肿瘤部位发生率：40%(上升)年纪较大的患者微卫星不稳定更高的突变发生
13、率预后较差右侧肿瘤发生率:60%更年轻的患者WT为主预后较好左侧肿瘤原发肿瘤部位对于mCRC治疗的重要性？FIRE-3:右侧-vs左侧肿瘤疗效差异西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRIHR(95%CI)pvalueHR(95%CI)pvalueOS0.34(0.200.57)0.00011.04(0.601.81)0.89PFS0.43(0.270.68)0.00031.13(0.731.75)0.059多元Cox回归分析(OS及PFS):部位(左侧-vs右侧-肿瘤)Heinemann,etal.ASCO2014“患者特征”指导下的的治疗策略-年龄43%患者未接受化疗的原因为年龄
14、问题，仅次于合并症CT, chemotherapy; mCRC metastatic colorectal cancer.Parakh S, et al. J Geriatr Oncol. July 17, 2015. Epub ahead of print.Cunningham D, et al. Lancet Oncol. 2013;14(11):1077-1085; 2. Price TJ, et al. ASCO 2011. Abstract 510; 3. Aparicio T, et al. ASCO 2015. Abstract 3541. 低强度(单药化疗)中等强度(doubl
15、etCT)70years75years75yearsAVEX1*贝伐珠单抗+卡培他滨vs卡培他滨n=140/n=140AGITGMAX2贝伐珠单抗+卡培他滨vs卡培他滨n=32/n=37PRODIGE203化疗+贝伐珠单抗vs化疗N=51/n=51结果中位PFSHR(95%CI)中位OSHR(95%CI)9.1vs5.10.53(0.410.69)20.7vs16.80.79(0.571.09)8.8vs5.615.7vs13.410.7vs7.80.60(0.40.95)21.7vs19.70.69(0.41.2)*Study was not powered to detect differ
16、ences in OS between treatment arms. # CT, LV5FU2, FOLFOX, or FOLFIRIBev, bevacizumab; cape, capecitabine; PFS, progression-free survival; OS, overall survival; HR, hazard ratio; CI, confidence interval; CT, chemotherapy.中/低强度化疗联合贝伐珠单抗显著延长70老年患者PFSCassidyJ,etal.JCancerResClinOncol.2010;136:737-743.02
17、468101214161820Bevacizumab70years(n=712)ControlPatientswithevent(%)BleedingHypertensionProteinuriaATEVTEWHCFistulae/abscessGIperforationCHF贝伐珠单抗显著延长PFS(HR0.58;95%CI0.490.68)OS(HR0.85;95%CI0.740.97)*Pooledanalysisof3,007patientsenrolledin4metastaticcolorectalstudies(NO16966,AVF2107g,AVF2192g,andE3200
18、).CI,confidenceinterval;ATE,arterialthromboembolicevent;VTE,venousthromboembolicevent;WHC,wound-healingcomplication;GI,gastrointestinal;CHF,congestiveheartfailure.老年患者应用贝伐珠单抗不显著增加各级不良事件发生率“患者特征”指导下的的治疗策略-既往辅助治疗两组基线特征相似，且与FIRE-3和CALGB80405研究基线特征相似既往接受奥沙利铂辅助化疗的患者：FIRE-3研究为入组前6个月内CALGB80405研究为入组前12个月内F
19、IRE-3(58)&CALGB80405(67)研究中既往接受奥沙利铂辅助治疗患者(N=125)FOLFIRI+贝伐珠单抗(=56)FOLFIRI+西妥昔单抗(n=69)直至疾病进展/死亡/不可接受的毒性/手术RHeinemannV,etal.2015ASCOAbstract3585.FIRE-3&CALGB80405研究合并分析：既往接受含奥沙利铂辅助治疗FOLFIRI+西妥昔单抗贝伐珠单抗HR;P值ORR(%)5842P=0.08中位PFS(月)10.211.3HR=1.2;P=0.24中位OS(月)28.541.0HR=1.4;P=0.18HeinemannV,etal.2015ASCO
20、Abstract3585.既往接受奥沙利铂辅助治疗的患者接受贝伐珠单抗治疗总生存达到41个月“患者意愿”指导下的的治疗策略-生活质量贝伐珠单抗与西妥昔单抗QoL及皮肤相关毒性比较100806040200基线6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P0.0001贝伐珠单抗组西妥昔单抗组贝伐珠单抗组西妥昔单抗组评分(0-100分，分数越高代表QOL越好)基线6周3月6月9月VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.“患者意愿”指导下的的治疗策略-经济因素PAP项目大幅降低患者经济负担使更多患者获益安维汀新PAP方案（ITT人群）：PD10月7131 2 3 4 5 68 9 10 11 12PD214 15 16 17 18.7自付4个月的费用（12w），平均获得慈善赠药覆盖近15个月初始不可切mCRC治疗应依据不同治疗目标制定治疗策略转化治疗为目标的mCRC应接受较强的治疗方案，靶向药物在其中至关重要不可切除mCRC以OS延长为目标，贝伐珠单抗的一线维持并跨线整体治疗策略可最大化患者的生存获益个体化治疗时代，应充分考虑肿瘤特征、患者特征以及患者意愿，制定个体化的治疗策略总结谢谢专业资料仅供医药人员参考P-AVS-2016.02-017ValidUntil2018.02结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！34
