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1、PK/PD原理与抗感染方案的设计时间依赖型抗生素优化治疗前言前言近年来由于抗生素的滥用近年来由于抗生素的滥用, ,细菌耐药现象越来越严细菌耐药现象越来越严重重, ,交叉耐药菌株和多重耐药菌株也越来越多交叉耐药菌株和多重耐药菌株也越来越多, ,抗生抗生素的选择面临很大的压力。素的选择面临很大的压力。新型抗生素的研发存在滞后性新型抗生素的研发存在滞后性, ,目前治疗严重感染目前治疗严重感染最关键的是如何提高现有抗生素疗效。最关键的是如何提高现有抗生素疗效。时间依赖型抗生素优化治疗根据抗菌药物根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大特点，抗菌药物大致可分为两大类类浓度依赖性抗菌药物浓度依赖
2、性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agentsconcentration dependent antimicrobial agents时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agentstime dependent antimicrobial agents引言引言时间依赖型抗生素优化治疗时间依赖性抗生素l当血药浓度当血药浓度 致病菌致病菌4-5 MIC4-5 MIC时，其杀菌效果便时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加
3、。也不再增加。l抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（浓度（MICMIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。不密切。l对该类药物应提高对该类药物应提高TMICTMIC这一指标来增加临床这一指标来增加临床疗效。疗效。时间依赖型抗生素优化治疗（g/mL）MICTime above MICTime above MIC%TimeaboveMIChour时间依赖型抗生素优化治疗 - -内酰胺类内酰胺类: : 优化药物暴露时间优化药物暴露时间不同的不同的-内酰胺类其最优化的内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同药物暴露时间不同
4、疗效最大化所需要的疗效最大化所需要的 %TMIC :- 60%70% for 头孢菌素类头孢菌素类- 50% for 青霉素类青霉素类- 40% for 碳青霉烯类碳青霉烯类Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.时间依赖型抗生素优化治疗l-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青碳青霉烯类霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类万古霉素，及林可霉素类时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物时间依赖型抗生素优化治疗致
5、病菌药物敏感（S）中介（I）耐药（R）肠杆菌科美罗培南1g/mL2g/mL4g/mL亚胺培南1g/mL2g/mL4g/mL厄他培南0.5g/mL1g/mL2g/mL铜绿假单胞菌美罗培南2g/mL4g/mL8g/mL亚胺培南2g/mL4g/mL8g/mL不动杆菌属美罗培南4g/mL8g/mL16g/mL亚胺培南4g/mL8g/mL16g/mL葡萄球菌属美罗培南4g/mL8g/mL16g/mL亚胺培南4g/mL8g/mL16g/mL厄他培南2g/mL4g/mL8g/mL嗜血杆菌属美罗培南0.5g/mL亚胺培南0.5g/mL或4g/mL厄他培南0.5g/mL或4g/mL链球菌属美罗培南0.5g/mL
6、厄他培南1g/mL脑膜炎奈瑟菌美罗培南0.25g/mL时间依赖型抗生素优化治疗Time above MICTime above MIC最大化最大化3“D”原则DrugDrug1 1、PD 优异的抗菌活性优异的抗菌活性 ( (MIC90値低的药物値低的药物) )2 2、PK 具有充分的用药量具有充分的用药量 ( (安全性高的药物安全性高的药物) )DoseDose3 3、增加每天的用药次数、增加每天的用药次数4 4、增加每次的使用剂量、增加每次的使用剂量DurationDuration5 5、延长每次用药的持续时间、延长每次用药的持续时间时间依赖型抗生素优化治疗增加给药剂量时间依赖性抗生素在时间
7、依赖性抗生素在CmaxCmax达到达到MICMIC的的4646倍时倍时, ,疗效达到最大，再增加药疗效达到最大，再增加药物浓度杀菌效果不再增加，且随着药物剂量的增加不良反应和医疗费物浓度杀菌效果不再增加，且随着药物剂量的增加不良反应和医疗费用会明显增加。用会明显增加。时间依赖型抗生素优化治疗增加给药频次增加给药频次增加给药频次增加给药频次增加每日给药次数能使增加每日给药次数能使 f fTMICTMIC最大化，但高频次给药方案会最大化，但高频次给药方案会大大增加护理人员的工作量，同时患者依从性差大大增加护理人员的工作量，同时患者依从性差2。 g/mL时间依赖型抗生素优化治疗给药方案的设计给药方案
8、的设计延长输注法（prolonged infusion therapy ，PIT）优化两步滴定法（ optimized two-step infusion therapy，OTIT）延长输注时间延长输注时间延长输注时间延长输注时间时间依赖型抗生素优化治疗结果：2.0g ivgtt 3h1.0givgtt 3h2.0g ivgtt 30min1.0g ivgtt 30min0.5g ivgtt 3h0.5g ivgtt 30minLomaestro BM, etal . Pharmacodynamic evaluation of extending the administration time
9、 of meropenem using a Monte Carlo simulation. Antimicrob Agents Chemother. 2005. 49(1): 461-3.时间依赖型抗生素优化治疗结果结果基于模拟的结果：对于绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌，美平0.5g q8h无法达到满意的疗效，推荐美平1g q8h 点滴3小时将会有更优异的疗效时间依赖型抗生素优化治疗时间依赖型抗生素优化治疗时间依赖型抗生素优化治疗24h持续静脉点滴？需要注意药物在室温下的稳定性。需要注意药物在室温下的稳定性。美罗培南溶于生理盐水后，室温恒定在美罗培南溶于生理盐水后，室温恒定在2020， 2 2、4 4
10、和和8h8h后药物浓度分后药物浓度分别减少别减少1 16666、3 33131和和5.805.80，室温，室温32323737时时2 2、4 4和和8h8h后药物后药物浓度分别减少了浓度分别减少了3 31414、5 58686和和11118585，可见随着温度升高，可见随着温度升高, ,美美罗培南溶液降解速度加快罗培南溶液降解速度加快44 。时间依赖型抗生素优化治疗时间依赖型抗生素优化治疗优化优化两步两步输注输注法法Eguchi K, etal. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion t
11、herapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9.时间依赖型抗生素优化治疗Eguchi K, etal. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte
12、 Carlo simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9.时间依赖型抗生素优化治疗Eguchi K, etal. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9.时间依赖型抗生素优化治疗时间依赖型抗生素优化治疗时间依赖型抗生素优化治疗时间依赖型抗生素优化治疗谢谢聆听！时间依赖型抗生素优化治疗时间依赖型抗生素优化治疗
