医学免疫学课件：13- 免疫耐受、免疫调节

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1、2024/7/27 免疫耐受、免疫调节免疫耐受、免疫调节ImmunologicalTolerance，Immunoregulation免疫系统能够区分免疫系统能够区分“self”与与“non-self”；对自身抗原处于对自身抗原处于免疫耐受免疫耐受状态状态 如不耐受，则发生如不耐受，则发生自身免疫自身免疫甚至甚至自身免疫病自身免疫病ImmunologicalToleranceImmunologicalToleranceImmuneresponseNegativePositive免疫耐受免疫耐受Immunological tolerance免疫活性细胞免疫活性细胞(T,B)接触接触抗原性物质抗原

2、性物质抗原性物质抗原性物质时所表现的一种时所表现的一种特异特异性性的无应答的无应答状态。状态。诱导免疫耐受形成的抗原称为诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原耐受原（tolerogen)。特性：特性：抗原特异性抗原特异性可诱导性可诱导性记忆性记忆性非遗传性非遗传性转移性转移性 免疫耐受的分类免疫耐受的分类n先天免疫耐受和后天免疫耐受先天免疫耐受和后天免疫耐受 n中枢耐受和外周耐受中枢耐受和外周耐受n完全免疫耐受和部分免疫耐受完全免疫耐受和部分免疫耐受一、一、免疫耐受的形成和表现免疫耐受的形成和表现（一）胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受一）胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受OwenOwen（US

3、AUSA）的观察）的观察）的观察）的观察 19451945年首先报道了在胚胎年首先报道了在胚胎年首先报道了在胚胎年首先报道了在胚胎期接触同种异型期接触同种异型期接触同种异型期接触同种异型AgAg所致的所致的所致的所致的免疫耐受现象免疫耐受现象免疫耐受现象免疫耐受现象异卵双生的牛异卵双生的牛天然免疫耐受天然免疫耐受天然免疫耐受天然免疫耐受AB（遗传基因不同）（遗传基因不同）（遗传基因不同）（遗传基因不同）（二）人工诱导的免疫耐受（二）人工诱导的免疫耐受揭示当揭示当免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对非己抗免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对非己抗原产生耐受。原产生耐受。PeterMedawar1

4、915-1987NobelPrize1960MedawarMedawar的实验的实验的实验的实验Mouse strain BMouse strain AMouse strain CnewbornCell rejectedSkin graft BSix weeksSkin graft CB graft survivesC graft rejected嵌合小鼠的免疫耐受嵌合小鼠的免疫耐受（三）免疫耐受的影响因素（三）免疫耐受的影响因素1 1、抗原类型：、抗原类型：小分子、可溶性、结构简单、单体非聚合物易耐受；小分子、可溶性、结构简单、单体非聚合物易耐受；大分子、颗粒性蛋白聚合物易引起免疫应答；大分

5、子、颗粒性蛋白聚合物易引起免疫应答；抗原不加佐剂易致免疫耐受抗原不加佐剂易致免疫耐受。2 2、抗原剂量、抗原剂量：适量的适量的Ag引起免疫应答；引起免疫应答；过高或过低的过高或过低的Ag易引起耐受，易引起耐受，称为高带耐受（称为高带耐受（Highzonetolerence)和低带耐受和低带耐受（lowzonetolerence) ；T细胞耐受抗原量低，持续时间长；细胞耐受抗原量低，持续时间长；B细胞耐受抗原量大，持续时间短。细胞耐受抗原量大，持续时间短。Primary responseLow zone tolerancehigh zone toleranceTolerance in T and

6、 B cellsMinimumtolerogenicdose:Bcells1-10mg,Tcells10g（三）免疫耐受的影响因素（三）免疫耐受的影响因素n3、免疫途径：、免疫途径：静脉注射可溶性抗原、口服可诱导全身耐静脉注射可溶性抗原、口服可诱导全身耐受。受。口服抗原，经胃肠道诱导派氏集合淋巴结，产生分泌型口服抗原，经胃肠道诱导派氏集合淋巴结，产生分泌型IgA,发挥局部粘膜免疫，但诱导全身耐受发挥局部粘膜免疫，但诱导全身耐受,叫耐受分离叫耐受分离(splittolerance)；皮内或皮下，可引起免疫应答。皮内或皮下，可引起免疫应答。n4、宿主年龄：、宿主年龄：越小越容易诱导免疫耐受。越小越

7、容易诱导免疫耐受。n5、动物的种属和品系：、动物的种属和品系：不同的动物建立免疫耐受的难易程不同的动物建立免疫耐受的难易程度不一样度不一样n5、免疫抑制剂的应用：、免疫抑制剂的应用：环磷酰胺等环磷酰胺等。(一）中枢免疫耐受（一）中枢免疫耐受（Centraltolerance)： 指指指指T T和和和和B B淋淋淋淋巴巴巴巴细细细细胞胞胞胞在在在在中中中中枢枢枢枢免免免免疫疫疫疫器器器器官官官官（胸胸胸胸腺腺腺腺和和和和骨骨骨骨髓髓髓髓）发发发发育育育育过过过过程程程程 中，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。中，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。中，识别自身抗原的细胞克隆

8、被清除而形成的自身耐受。中，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。Tcell，TCR-CD3：MHC-I/II+selfpeptide;Bcell，mIgM-Ig/Ig:selfantigen；高亲合力结合，启动细胞凋亡，导致克隆消除高亲合力结合，启动细胞凋亡，导致克隆消除(阴性选择阴性选择)；胸腺发育产生自然调节胸腺发育产生自然调节T细胞（细胞（nTreg）至外周，主动维持免）至外周，主动维持免疫耐受。疫耐受。二、免疫耐受的机制二、免疫耐受的机制(MechanismofImmunologicalTolerance)T T细胞及细胞及细胞及细胞及B B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育细

9、胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育进行阴性选择进行阴性选择进行阴性选择进行阴性选择自身免疫耐受自身免疫耐受表达自身抗原特异性受体的表达自身抗原特异性受体的表达自身抗原特异性受体的表达自身抗原特异性受体的T T以及以及以及以及B B细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡克隆清除克隆清除克隆清除克隆清除胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱导淋巴细胞的胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱导淋巴细胞的胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱导淋巴细胞的胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱导淋巴细胞的中枢免疫耐受中枢免疫耐受中枢免疫耐受中

10、枢免疫耐受PositiveselectionandnegativeselectionofTcellsinthymusNegative selection of B cells in bone marrow（二）外周免疫耐受（二）外周免疫耐受（Peripheral tolerance): 指在外周免疫器官，成熟的指在外周免疫器官，成熟的指在外周免疫器官，成熟的指在外周免疫器官，成熟的T T和和和和B B淋巴细胞遇到自身或淋巴细胞遇到自身或淋巴细胞遇到自身或淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受外源性抗原形成的耐受外源性抗原形成的耐受外源性抗原形成的耐受。 T细胞的外周免疫耐受细胞的外周免疫耐受

11、B细胞的外周免疫耐受细胞的外周免疫耐受 外周免疫耐受的机制外周免疫耐受的机制1、克隆无能（、克隆无能（clonalanergy)及不活化，免疫及不活化，免疫无能，活性封闭无能，活性封闭自身反应自身反应T、B细胞克隆并未被彻底清除，而是处细胞克隆并未被彻底清除，而是处于功能受抑于功能受抑或无能状态或无能状态细胞缺乏第二活细胞缺乏第二活化信号化信号，不能有效活化，不能对，不能有效活化，不能对相应的特异性抗原或相应的特异性抗原或MHC/抗原肽复合物产生正免疫抗原肽复合物产生正免疫应答。应答。APC活性封闭活性封闭IL-2RAPCTh信号信号1信号信号2IL-2Th信号信号1活化、增殖活化、增殖B7C

12、D28CD28克隆无能克隆无能(anergy)无共刺激信号无共刺激信号共刺激信号NoIL-2凋亡凋亡T T细胞外周免疫耐受的机制细胞外周免疫耐受的机制细胞外周免疫耐受的机制细胞外周免疫耐受的机制nB细胞：细胞：nTh细胞不活化细胞不活化, 无辅助信号，无能无辅助信号，无能B细胞发细胞发生凋亡生凋亡n单体形式单体形式Ag，虽能与，虽能与B细胞表面细胞表面BCR结合，结合，但不能使但不能使BCR交联，交联，B细胞不活化细胞不活化, 发生凋亡发生凋亡n无能无能B细胞表达细胞表达Fas，与，与T细胞的细胞的FasL结合，结合，发生凋亡发生凋亡Th细胞控制的细胞控制的B细胞耐受细胞耐受（Bcelltol

13、erancecontrolledbyThcells):对自身抗原耐受的对自身抗原耐受的T细胞不能辅助自身应答的细胞不能辅助自身应答的B细胞发生免疫应答。细胞发生免疫应答。ThBCD40分泌细胞因子分泌细胞因子BCR抗原抗原ThBCD40LCD40分泌细胞因子分泌细胞因子BBBBCR抗原抗原不能增殖分化T-B细胞活化途径细胞活化途径T-B细胞免疫耐受共刺激信号共刺激信号无刺激信号无刺激信号活性封闭活性封闭细胞细胞Clonal anergy in B cells2、免疫忽视免疫忽视(Immunologicalignorance)n自身抗原浓度太低或免疫原性太弱，不足以活化相应的自身抗原浓度太低或免

14、疫原性太弱，不足以活化相应的 自身反应自身反应T、B 细胞细胞nTCR对组织特异性自身抗原亲和力低。对组织特异性自身抗原亲和力低。nAPC未活化，不能对自身抗原有效加工、提呈。未活化，不能对自身抗原有效加工、提呈。3调节性调节性T细胞细胞(RegulatoryTcell,Treg)所致的耐受所致的耐受存存在在胸胸腺腺和和外外周周，主主要要为为CD4+CD25+T细细胞胞, FoxP3+是特征性标志。是特征性标志。能能抑抑制制CD4+T 、CD8+T细细胞胞、B淋淋巴巴细细胞胞增增殖殖与与活活化化，抑制抑制iDC分化成熟为分化成熟为DC，促进，促进iDC诱导的免疫耐受诱导的免疫耐受 Treg分分

15、泌泌IL-10，TGF-等等细细胞胞因因子子，对对于于维维持持机机体体免免疫疫耐耐受受和和免免疫疫应应答答稳稳态态具具有有非非常常重重要要的的作作用用，还还参参与与肿瘤的发生和诱导移植耐受。肿瘤的发生和诱导移植耐受。 有两种：自然调节有两种：自然调节T细胞细胞 适应性调节适应性调节T细胞细胞 4 调节性调节性DC (Regulatory Dendritic Cells)诱导免疫耐受诱导免疫耐受n调节性调节性DC能够下调免疫应答、介导外周免疫耐受。能够下调免疫应答、介导外周免疫耐受。n 与其未成熟或半成熟状态密切相关。与其未成熟或半成熟状态密切相关。n（1）缺乏）缺乏MHC-或共刺激分子，或共刺

16、激分子，直接降低直接降低T细胞免疫细胞免疫应答应答 （2）分泌）分泌IL-10，NO等，抑制等，抑制T细胞分化、增殖，诱导细胞分化、增殖，诱导Treg的增殖分化的增殖分化调节性调节性B细胞、调节性细胞、调节性Macrophage5免疫隔离部位的抗原在生理条件下不免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答致免疫应答n免疫隔离部位的抗原无机会活化自身反应免疫隔离部位的抗原无机会活化自身反应性性T细胞克隆细胞克隆n胎盘屏障：胎盘屏障：n生理性屏障生理性屏障6淋巴细胞移行限制淋巴细胞移行限制（1）未活化的自身反应性淋巴细胞仅表达L选择素和CD45RA等粘附分子，不能穿越血管壁进入外周组织，自身反应性淋

17、巴细胞很少有机会接触外周组织中的自身抗原。（2）与自身抗原接触的B细胞失去进入淋巴滤泡的能力，从而失去产生针对自身抗原产生抗体的能力。三、免疫耐受在医学中的应用三、免疫耐受在医学中的应用n建立免疫耐受：建立免疫耐受： 自身免疫病、器官移植，超敏反应自身免疫病、器官移植，超敏反应 口服免疫原，口服免疫原， 静脉注射抗原，静脉注射抗原， 移植骨髓及胸腺移植骨髓及胸腺 基因转染，脱敏治疗基因转染，脱敏治疗 防止感染防止感染 诱导产生调节性诱导产生调节性TregTreg细胞细胞 自身抗原肽拮抗剂的使用自身抗原肽拮抗剂的使用打破免疫耐受打破免疫耐受: 肿瘤、病毒感染肿瘤、病毒感染l免疫原及免疫应答分子用

18、于肿瘤患者的治疗免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗 增强第一信号：合成增强第一信号：合成TSA/TAA作为免疫原作为免疫原增强第二信号增强第二信号:MHC/B7/CD40基因转染肿瘤细胞基因转染肿瘤细胞l抗免疫抑制分子及调节性抗免疫抑制分子及调节性T细胞与肿瘤治疗细胞与肿瘤治疗 抗抗CTLA-4单抗抑制单抗抑制CTLA-4细胞因子及其抗体的合理使用细胞因子及其抗体的合理使用 增强细胞免疫的细胞因子（增强细胞免疫的细胞因子（IFN-，IL-2,IL-12)抗抑制性细胞因子抗体的使用抗抑制性细胞因子抗体的使用(TGF-)免疫调节免疫调节Immunoregulation是指在免疫应答过程中，各种

19、免疫细胞与免是指在免疫应答过程中，各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制，形成正负作用的网疫分子相互促进和抑制，形成正负作用的网络结构，在遗传基因的控制下，与神经内分络结构，在遗传基因的控制下，与神经内分泌系统一起调控免疫系统对抗原的识别和应泌系统一起调控免疫系统对抗原的识别和应答，从而维持内环境的稳定。答，从而维持内环境的稳定。免疫调节的层次免疫调节的层次基因水平：编码抗原识别受体的基因：基因水平：编码抗原识别受体的基因：TCR、BCR基因基因编码编码MHC分子的基因分子的基因分子水平：分子水平：抗原、抗体、抗原抗体复合物、细胞因子、信抗原、抗体、抗原抗体复合物、细胞因子、信号转导分子、补体、

20、免疫细胞激活或抑制性受号转导分子、补体、免疫细胞激活或抑制性受体等的免疫调节；体等的免疫调节；细胞水平：细胞水平：APC、T细胞亚群、细胞亚群、B细胞、细胞、NK等的调节；等的调节；整体水平整体水平：神经：神经-内分泌内分泌-免疫网络的调节；免疫网络的调节；一、一、 免疫应答的遗传控制免疫应答的遗传控制控制免疫应答的基因：控制免疫应答的基因： 编码直接识别Ag分子的基因：如Ig基因、TCR基因 编码调控免疫应答分子的基因：MHC基因。 MHC基因控制免疫应答强弱。二、分子水平的免疫调节二、分子水平的免疫调节n信号转导中的正负反馈调节信号转导中的正负反馈调节n补体调节蛋白对补体效应的调节补体调节

21、蛋白对补体效应的调节n免疫细胞激活性受体和抑制性受体免疫细胞激活性受体和抑制性受体（一）（一）（一）（一） 信号转导中的正负反馈调节信号转导中的正负反馈调节信号转导中的正负反馈调节信号转导中的正负反馈调节 （先刺激，后抑制）先刺激，后抑制）先刺激，后抑制）先刺激，后抑制）1炎性因子分泌的调节炎性因子分泌的调节细细胞胞应应答答强强度度炎症反应时间炎症反应时间固有免疫应答中的双时相负向调节固有免疫应答中的双时相负向调节效应期效应期特点：维持适当的反应强度特点：维持适当的反应强度耐受期耐受期特点：无反应性特点：无反应性早期早期晚期晚期MAPK刺激信号刺激信号NF-BPI3K抑制信号抑制信号抑制信号抑

22、制信号IRAK-M,SOCS-1固有免疫中针对固有免疫中针对TLR4信号转导的反馈调节信号转导的反馈调节2免疫细胞活化信号的调节免疫细胞活化信号的调节PTK和和PTP对信号转导的调节对信号转导的调节蛋白酪氨酸蛋白酪氨酸激酶激酶（PTK）：位于信号转导的起始阶段和上游，）：位于信号转导的起始阶段和上游，催化受体催化受体ITAM中酪氨酸中酪氨酸(Y)磷酸化，磷酸化的磷酸化，磷酸化的ITAM招募招募PTK，激活其它蛋白激酶引起级联反应，启动活化信号。，激活其它蛋白激酶引起级联反应，启动活化信号。蛋白酪氨酸蛋白酪氨酸磷酸酶磷酸酶（PTP）：去除酪氨酸磷酸根的酶：去除酪氨酸磷酸根的酶，磷酸化的磷酸化的I

23、TIM招募招募PTP,催化催化ITIM或其它激酶脱磷酸，或其它激酶脱磷酸，抑制活化信号的转导。抑制活化信号的转导。PTK和和PTP功能的行使，必须被招募到胞膜内侧，靠近受体跨膜分子功能的行使，必须被招募到胞膜内侧，靠近受体跨膜分子。CR1(CD35）160-260C3b,C4b抑制抑制C3和和C5转化酶的组装转化酶的组装DAF(CD55)703b,4b防止防止C3和和C5转化酶的组装转化酶的组装MCP(CD46)45-70C3b,C4b促进促进I因子裂解因子裂解C3b和和C4bHRP(CD59)65C8抑制抑制C9与与C8结合，结合，防止防止MAC的形成的形成调节分子调节分子分子质量分子质量/

24、kDa结合分子结合分子生物学活性生物学活性血清蛋白血清蛋白C1INH104C1r,C1s使使C1失活失活C4bp550C4b防止防止C3转化酶的组装转化酶的组装H因子因子155C3b抑制旁路途径抑制旁路途径C3转化酶转化酶I因子因子88C4b,C3b裂解裂解C3b和和C4bS蛋白蛋白835b67防止防止MAC的形成的形成 膜调节蛋白膜调节蛋白膜调节蛋白膜调节蛋白（二）（二） 补体调节蛋白对补体效应的调节补体调节蛋白对补体效应的调节激活性受体：激活性受体：受体分子胞质区带有受体分子胞质区带有免疫受体酪氨酸激活基序免疫受体酪氨酸激活基序ITAM（ImmunoreceptorTyrosine-bas

25、edActivationMotif）招募招募PTK(SH2domain)，启动激活信号的转，启动激活信号的转导导抑制性受体：抑制性受体：受体分子胞质区带有受体分子胞质区带有免疫受体酪氨酸抑制基序免疫受体酪氨酸抑制基序ITIM（ImmunoreceptorTyrosine-basedInhibitionMotif）招募招募PTP(SH2domain)，抑制激活信号的转，抑制激活信号的转导导（三）免疫细胞激活性受体和抑制性受体（三）免疫细胞激活性受体和抑制性受体免疫细胞的激活性受体和抑制性受体免疫细胞的激活性受体和抑制性受体免疫细胞免疫细胞激活性受体激活性受体（ITAM)抑制性受体抑制性受体(IT

26、IM)B细胞细胞BCR-Ig Ig Fc RII-BT细胞细胞TCR-CD3,CD28，ICOSCTLA-4(CD152)，PD-1(CD279)NK细胞细胞CD16,NCRs,KIR2Ds,NKG2D,CD94/NKG2CKIR（含（含ITIM）,CD94/NKG2A肥大细胞肥大细胞Fc RIFc RII-B-TTCRV9V2CD94/NKG2A没有激活就没有没有激活就没有抑制抑制（1）T细胞表面细胞表面CTLA-4(CD152)和和PD-1(CD279)CTLA-4：T细胞活化后表达细胞活化后表达与与CD28竞争结合竞争结合B7(CD80/86),导致导致T细胞抑制甚至死细胞抑制甚至死亡；

27、亡；PD-1(ProgrammedDeath-1)结合结合PD-L1(CD274)和和PD-L2(CD273)，PD-1为为CD28家族成员之一家族成员之一,活化后诱导表达活化后诱导表达;PD-L1和和PD-L2为为B7家族成员，家族成员，PD-1/PD-L1和和PD-1/PD-L2能够拮抗能够拮抗CD28-B7的正向的正向调节，抑制调节，抑制T细胞增殖细胞增殖免疫细胞的抑制性受体免疫细胞的抑制性受体免疫细胞的抑制性受体免疫细胞的抑制性受体（1）T细胞表面细胞表面CTLA-4（2）B细胞表面的细胞表面的Fc RII-B(3)NK细胞表面的细胞表面的KIR、CD94/NKG2A三、细胞水平的免疫

28、调节三、细胞水平的免疫调节1 自然调节自然调节T细胞（细胞（nTreg） 胸腺中天然存在，主要为胸腺中天然存在，主要为CD4+CD25+ FoxP3+T细胞，细胞，发挥功能时发挥功能时无需细胞因子的参与无需细胞因子的参与2 适应性适应性（诱导性）（诱导性）调节调节T细胞细胞(iTreg) 在外周由抗原诱导产生的，可以来自初始在外周由抗原诱导产生的，可以来自初始T细胞，也细胞，也 可从自然调节性可从自然调节性T细胞分化而来。分泌细胞因子发挥调节细胞分化而来。分泌细胞因子发挥调节作用作用调节调节T细胞细胞 两种主要的调节两种主要的调节T T细胞细胞特点特点 自然调节自然调节T T细胞细胞 适应性调

29、节适应性调节T T细胞细胞诱导部位诱导部位胸腺胸腺外周淋巴器官外周淋巴器官/炎症部位炎症部位CD25表达表达+-/+Foxp3+抗原特异性抗原特异性自身抗原（胸腺）自身抗原（胸腺）自身抗原和外来抗原自身抗原和外来抗原共刺激分子共刺激分子CD28CTLA4特异特异MarkerHelios,PD-1,Nrp1(Neuropilin-1) IGFBP-4作用机制作用机制细胞接触为主细胞接触为主分泌细胞因子为主分泌细胞因子为主功能功能抑制自身免疫病抑制自身免疫病抑制炎症性自身免疫抑制炎症性自身免疫损伤，诱导移植耐受损伤，诱导移植耐受举例举例CD4+CD25+T细胞细胞CD4+的的Tr1和和Th3细胞细

30、胞-细胞细胞Th3胸胸腺腺免免疫疫抑抑制制nTregIL-10Tr1TGF-抗原和各种刺激因子抗原和各种刺激因子CD4+Foxp3+初始初始TCD4+Foxp3+TregTGF-两类调节性两类调节性T细胞的分化及效应特点细胞的分化及效应特点3细胞因子对细胞因子对CD4+T细胞分化的调节细胞分化的调节四四 独特型网络的调节作用独特型网络的调节作用n抗抗独独特特型型抗抗体体（anti-idiotype,anti-Id）：针针对对T细细胞胞、B细细胞胞抗抗原原受受体体和和IgV区区上上的的独独特特型型决决定定簇簇所所产产生生的的抗抗体体，也也称为称为Ab2。两种：两种：抗Ab1V区骨架区部分 (型，

31、Ab2 ), 抑制B细胞克隆活化抗Ab1V区抗原结合部位(型, Ab2 )n型型又又称称抗抗原原内内影影像像(antigeninternalimage),Ab2模拟抗原刺激产生Ab1的B细胞克隆，增强免疫应答Ab1Ab2Ab3Ab4如此反复，构成如此反复，构成ID-anti-ID网络网络 利用独特型网络进行免疫干预利用独特型网络进行免疫干预1通过通过Ab2增强机体对抗原的特异性应答增强机体对抗原的特异性应答应应用用抗抗原原内内影影像像（Ab2）所所具具有有的的结结构构特特点点通通过过诱诱导导产产生生Ab3（与与Ab1有有相相同同独独特特型型）增增强强机机体体对对抗抗原原的的特特异异性性应应答答

32、。主主要要用用于于抗抗感感染染免免疫疫，特特别别针针对对哪哪些些不不宜宜直直接接对对人人体体进进行行接接种的病原体。种的病原体。2通过通过Ab2 抑制机体对抗原的特异性应答抑制机体对抗原的特异性应答由由于于Ab2 可可抑抑制制Ab1分分泌泌，抗抗独独特特型型调调节节性性淋淋巴巴细细胞胞可可清清除除原原有有的的抗抗原原特特异异性性淋淋巴巴克克隆隆，抑抑制制免免疫疫应应答答，可可用用于于自自身免疫病的防治。身免疫病的防治。五五活化诱导的细胞死亡（活化诱导的细胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD）的负调节）的负调节nFAS(CD95)和和FASL（CD178）nFa

33、s在多种组织中普遍存在在多种组织中普遍存在nFasL主要表达于主要表达于活化活化T细胞和细胞和NK细胞细胞T细胞表面也表达有细胞表面也表达有Fas，活化的，活化的Th表达表达FasL，也可，也可杀死自身或相邻表达杀死自身或相邻表达Fas的的T细胞，即为细胞，即为活化诱导细活化诱导细胞死亡胞死亡(AICD)，这一过程对免疫应答的负调节或维，这一过程对免疫应答的负调节或维持自身耐受是重要的持自身耐受是重要的。Fas/FasLFas/FasL途径介导的激活诱导的细胞死亡是维持外途径介导的激活诱导的细胞死亡是维持外途径介导的激活诱导的细胞死亡是维持外途径介导的激活诱导的细胞死亡是维持外 周周周周T T

34、细胞耐受的主要机制细胞耐受的主要机制细胞耐受的主要机制细胞耐受的主要机制五、整体水平的免疫调节五、整体水平的免疫调节n神经神经- -内分泌内分泌- -免疫的网络调节免疫的网络调节n免疫细胞上的神经递质，神经肽，激素受体。免疫细胞上的神经递质，神经肽，激素受体。有些激有些激素可上调免疫应答（如雌激素），有些激素可下调免素可上调免疫应答（如雌激素），有些激素可下调免疫应答（如雄激素）疫应答（如雄激素）n细胞因子对神经内分泌系统的调节细胞因子对神经内分泌系统的调节中枢神经系统中枢神经系统松果体激素松果体激素精神因素精神因素神经肽神经肽免疫介质免疫介质内分泌激素内分泌激素内分泌系统内分泌系统免疫系统免

35、疫系统免疫介质免疫介质内分泌激素内分泌激素神经内分泌与免疫系统的相互调节神经内分泌与免疫系统的相互调节超超敏敏反反应应 HypersensitivityAllergy(变态反应）变态反应）是指机体对某些抗原初次应答后，是指机体对某些抗原初次应答后，再次再次接受相同抗原刺激时，接受相同抗原刺激时，发生的一种以发生的一种以机体生理功能紊乱机体生理功能紊乱或或组织细胞损伤为主组织细胞损伤为主的特异的特异性免疫应答。性免疫应答。TypeI:immediate(速发型速发型）TypeII:cytotoxic（细胞毒型细胞毒型）TypeIII:Immunecomplex（免疫复合物型免疫复合物型)Type

36、IV:cellmediatedordelayed（细胞介导的或迟发型细胞介导的或迟发型）Typesofhypersensitivity（GellandCoombsin1963)Robin Coombs(1921-2006)Type-Ihypersensitivity1。“Anaphylaxis”, ,1902年年PaulPortierandCharlesRochet提出提出海蜇毒素免疫狗海蜇毒素免疫狗2。“Allergy”，1906由由VonPirquent提出提出注射抗血清注射抗血清3。“Reagin”（反应素），（反应素），1921由由PrausnitzandKustner提出提出(PKt

37、est)4。Reagin=“IgE”，1966年年Ishizaka鉴定鉴定概述概述Prausnits-Kustner试验试验-“reagin”Kustner血清（血清（对鱼蛋白过敏对鱼蛋白过敏)Prausnits(Normal)hours注射注射鱼提取液鱼提取液注射到相同的位点注射到相同的位点1。“Anaphylaxis”, ,1902年年PaulPortierandCharlesRochet提出提出海蜇毒素免疫狗海蜇毒素免疫狗2。“Allergy”，1906由由VonPirquent提出提出注射抗血清治疗注射抗血清治疗3。“Reagin”（反应素），（反应素），1921由由Prausnitz

38、andKustner提出提出(PKtest)4。Reagin=“IgE”，1966年年Ishizaka鉴定鉴定概述概述1 1、反应发生快，消退亦快，通常使机体出现生、反应发生快，消退亦快，通常使机体出现生 理功能紊乱，而不发生严重组织细胞损伤理功能紊乱，而不发生严重组织细胞损伤2 2、参与的抗体主要为、参与的抗体主要为IgEIgE，效应细胞为肥大细胞，效应细胞为肥大细胞 和嗜碱性粒细胞和嗜碱性粒细胞3 3、具有明显个体差异和遗传背景具有明显个体差异和遗传背景4 4、补体不直接参与、补体不直接参与5 5、可经血清被动转移、可经血清被动转移Major features： 一、一、参与参与I型超敏反

39、应的主要成分和细胞型超敏反应的主要成分和细胞1、Allergens(变应原变应原)2、IgE3、IgEFc-receptor4、MastCellsandBasophils( (肥大细胞和嗜碱性粒细胞）肥大细胞和嗜碱性粒细胞） 5、嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞变应原（变应原（Allergens）是指能够选择性诱导机体产生特异性）是指能够选择性诱导机体产生特异性IgE抗体的免疫应答，引起变态反应的抗原性物质。抗体的免疫应答，引起变态反应的抗原性物质。天然变应原：天然变应原：相对分子量较小（相对分子量较小（10-20kDa）可溶性蛋白质抗原可溶性蛋白质抗原临床常见的变应原：花粉颗粒、尘螨或其排泄物、临

40、床常见的变应原：花粉颗粒、尘螨或其排泄物、真菌或其孢子、昆虫或其毒液、动物皮屑或羽毛，真菌或其孢子、昆虫或其毒液、动物皮屑或羽毛，牛奶、鸡蛋、鱼虾、蟹贝牛奶、鸡蛋、鱼虾、蟹贝,花生花生等食物等食物青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘化合物等药物青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘化合物等药物1、Allergens（始动因素）（始动因素）2、IgE Antibody production （关键因素）（关键因素） 遗传因素遗传因素: 特应症（特应症（atopy):atopy):特应性个体特应性个体, , 对变应原易产对变应原易产生生IgEIgE型抗体应答的超敏患者型抗体应答的超敏患者 接触变应原的机会接触变

41、应原的机会 抗原的性质和进入的途径抗原的性质和进入的途径 呼吸道和胃肠粘膜呼吸道和胃肠粘膜 CD4+Th2 细胞和细胞因子细胞和细胞因子 IL-4,IL-13 IgE主要由鼻咽部、扁桃体、气管和胃肠道黏膜下固有层淋巴组织中的主要由鼻咽部、扁桃体、气管和胃肠道黏膜下固有层淋巴组织中的B细胞细胞产生产生5TheRegulationofIgESynthesisTheRegulationofIgESynthesis3IgEFcReceptor（重要的介导分子）（重要的介导分子）（重要的介导分子）（重要的介导分子）Fc R:高亲和力受体，表达于肥大细胞和嗜碱性粒细高亲和力受体，表达于肥大细胞和嗜碱性粒细

42、胞，胞，IgE与与Fc R结合，使机体致敏。结合，使机体致敏。Fc R（CD23)：低亲和力受体，广泛分布，低亲和力受体，广泛分布，B B细胞、细胞、活化的活化的T T、单核细胞等、单核细胞等IgEFcReceptorFcR-IHigh-affinityIgEreceptorFcR-II(CD23)Low-affinityIgEreceptor4MastcellsandBasophils肥大细胞和嗜碱性粒细胞肥大细胞和嗜碱性粒细胞：表面具有高亲和性表面具有高亲和性IgEIgE的的FcFc受体，受体，4 4万万1010万万/cell/cell，胞质内含有类似的嗜碱性颗粒，被变应原激活后，胞质内含

43、有类似的嗜碱性颗粒，被变应原激活后，可释放生物活性介质可释放生物活性介质 , ,引起各种临床症状引起各种临床症状MastCellMastCellBasophil二二 I I型超敏反应的发生过程和发生机制型超敏反应的发生过程和发生机制SensitizationphaseSensitizationphase致敏阶段致敏阶段致敏阶段致敏阶段 TriggeringphaseTriggeringphase激发阶段激发阶段激发阶段激发阶段 EffectorphaseEffectorphase效应阶段效应阶段效应阶段效应阶段（一）（一）Sensitizationphase(致敏阶段致敏阶段) IL-13（二

44、）（二）Activationphase（激发阶段）激发阶段）预合成介质预合成介质预合成介质预合成介质新合成介质新合成介质新合成介质新合成介质相同变应原再次进入机相同变应原再次进入机体时，通过与致敏肥大体时，通过与致敏肥大细胞和嗜碱性粒细胞表细胞和嗜碱性粒细胞表面面IgE抗体特异性结合，抗体特异性结合，Fc R交联，交联，使之脱颗使之脱颗粒，释放生物活性介质粒，释放生物活性介质AllergenMast CellIgEFc R1PreformedMediators（预合成介质）（预合成介质）BiologicalActiveMediators1）、组胺）、组胺（Histamine） ：毛细血管扩张、

45、通透性增强；：毛细血管扩张、通透性增强；刺激支气管、胃肠道、子宫、膀胱等处平滑肌收缩；促刺激支气管、胃肠道、子宫、膀胱等处平滑肌收缩；促进粘膜腺体分泌增强进粘膜腺体分泌增强2）、激肽原酶（）、激肽原酶（Kininogenase）：激肽原：激肽原-激肽，激肽，缓激肽缓激肽的主要作用：的主要作用：毛细血管扩张、通透性增强；刺激平滑肌收缩，毛细血管扩张、通透性增强；刺激平滑肌收缩，支气管痉挛支气管痉挛LeukotrienesLeukotrienes(LTs,LTC4,LTD4,LTE4):白三稀白三稀 毛细血管扩张、通透性增强；支气管平滑肌收缩；粘膜腺毛细血管扩张、通透性增强；支气管平滑肌收缩；粘膜

46、腺 体分泌增强体分泌增强ProstaglandinD2（PGD2):前列腺素前列腺素D2D2 支气管平滑肌收缩，支气管平滑肌收缩，毛细血管扩张，粘膜腺体分泌增强，水肿毛细血管扩张，粘膜腺体分泌增强，水肿Plateletactivatingfactor(PAF):血小板活化因子血小板活化因子血小板凝集，微血栓形成，组胺释放血小板凝集，微血栓形成，组胺释放Cytokines:Cytokines:TNF,IL-4,IL-5,IL-6,IL-13TNF,IL-4,IL-5,IL-6,IL-13Newlyformedmediators（新合成介质）（新合成介质）（三）（三）Effectorphase（效

47、应阶段）（效应阶段）即刻即刻/早期反应早期反应(immediatereaction)接触变应原数秒中或几分钟之内发生；接触变应原数秒中或几分钟之内发生；在局部激活致敏的肥大细胞，在局部激活致敏的肥大细胞，迅速脱颗粒，释放迅速脱颗粒，释放预合成预合成的炎症介质（组胺）；的炎症介质（组胺）；晚期反应晚期反应(late-phasereaction)发生于急性过敏反应之后的几个小时之内；发生于急性过敏反应之后的几个小时之内；被激活的肥大细胞被激活的肥大细胞合成新的炎症介质合成新的炎症介质（如前列腺素（如前列腺素D2，白三烯等）并，白三烯等）并释放于组织中，造成炎细胞继续浸润。释放于组织中，造成炎细胞继

48、续浸润。变应原变应原机体机体特异性特异性IgEIgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的Fc R结合结合初初次次产产生生变应原与致敏靶细胞表面的变应原与致敏靶细胞表面的IgE结合结合再再次次Fc R交联交联细胞脱颗粒细胞脱颗粒 胞内新合成介质分泌胞内新合成介质分泌组胺、缓激肽组胺、缓激肽白三烯、白三烯、PGD2、PAF平滑肌收缩，毛细血管扩张、通透性增加，腺体分泌增多平滑肌收缩，毛细血管扩张、通透性增加，腺体分泌增多全身性全身性（过敏性休克（过敏性休克）皮肤皮肤（荨麻疹（荨麻疹）呼吸道呼吸道（哮喘、过敏性鼻炎（哮喘、过敏性鼻炎) )消化道消化道（过敏性胃肠炎）（过敏性胃

49、肠炎）I I型超敏反应的发生机制示意图型超敏反应的发生机制示意图三、临床常见的三、临床常见的I I型超敏反应性疾病型超敏反应性疾病 （一）（一） 过敏性休克过敏性休克 最迅速，最严重最迅速，最严重-甚至导致死亡甚至导致死亡1 1、药物过敏性休克、药物过敏性休克 以青霉素引发最为常见，此外头孢菌素、链霉以青霉素引发最为常见，此外头孢菌素、链霉素、普鲁卡因等也可引起素、普鲁卡因等也可引起 青霉素具有抗原表位，本身无免疫原性，但其青霉素具有抗原表位，本身无免疫原性，但其降解产物青霉噻唑或青降解产物青霉噻唑或青霉烯酸霉烯酸，与体内组织蛋白共价结合形成青霉噻唑蛋白或青霉烯酸蛋白，与体内组织蛋白共价结合形

50、成青霉噻唑蛋白或青霉烯酸蛋白后，可刺激机体产生特异性后，可刺激机体产生特异性IgEIgE抗体，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞致抗体，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞致敏敏 。注意：提高青霉素质量，现用现配注意：提高青霉素质量，现用现配2 2、其它引起的过敏性休克，、其它引起的过敏性休克，如免疫血清如免疫血清（二）、（二）、 呼吸道过敏反应呼吸道过敏反应 吸入花粉、尘螨、真菌和毛屑等变应原吸入花粉、尘螨、真菌和毛屑等变应原过敏性鼻炎和过敏性哮喘是临床常见的过敏性鼻炎和过敏性哮喘是临床常见的呼吸道过敏反应呼吸道过敏反应 allergicrhinitisasthma（三）（三） 消化道过敏反应消化道过敏反应进食鱼

51、、虾、蟹、蛋、奶等食物后可进食鱼、虾、蟹、蛋、奶等食物后可发生过敏性胃肠炎，发生过敏性胃肠炎，出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等症状。出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等症状。（四）皮肤过敏反应（四）皮肤过敏反应主要包括荨麻疹、特应性皮炎（湿疹）和血主要包括荨麻疹、特应性皮炎（湿疹）和血管性水肿。管性水肿。由药物、食物、肠道寄生虫或冷热刺激等引由药物、食物、肠道寄生虫或冷热刺激等引起。起。UrticariaAtopicDermatitis特应症患者血清特应症患者血清IgE的水平是健康人的的水平是健康人的1001000倍倍以上，多有家族史。双亲均为患者的后代患特应症以上，多有家族史。双亲均为患者的后代患特应症

52、的几率在的几率在50%以上，单亲为患者的后代患特应症的以上，单亲为患者的后代患特应症的几率为几率为30%左右，而且他们对环境中常见的多种变左右，而且他们对环境中常见的多种变变应原过敏。变应原过敏。四、四、 防治原则防治原则1、检测变应原，避免再次接触检测变应原，避免再次接触Method:Skintest2、检测血清、检测血清IgE水平水平3、脱敏疗法脱敏疗法4、药物防治、药物防治5、免疫新疗法免疫新疗法Examination of allergen2、检测血清、检测血清IgE水平水平ELISAorRIST,RASTRISTRadioImmunoSorbentTestRASTRadioAller

53、goSorbentTest特异性变应原脱敏疗法特异性变应原脱敏疗法特异性变应原脱敏疗法特异性变应原脱敏疗法 对已查明而难以避免接触的变应原如花粉、尘螨等，对已查明而难以避免接触的变应原如花粉、尘螨等，可采用小剂量、间隔较长时间、反复多次皮下注射相可采用小剂量、间隔较长时间、反复多次皮下注射相应变应原的方法进行脱敏治疗应变应原的方法进行脱敏治疗皮下免疫皮下免疫-IgG产生产生-与与IgE竞争结合变应原竞争结合变应原异种免疫血清脱敏疗法异种免疫血清脱敏疗法异种免疫血清脱敏疗法异种免疫血清脱敏疗法 抗毒素皮试阳性但又必须使用者，可采用小剂量、短抗毒素皮试阳性但又必须使用者，可采用小剂量、短间隔（间隔

54、（20203030分钟）多次注射抗毒素的方法进行脱敏分钟）多次注射抗毒素的方法进行脱敏治疗。（如破伤风抗毒素的脱敏应用）治疗。（如破伤风抗毒素的脱敏应用）3、 脱敏疗法脱敏疗法4药物治疗药物治疗1、抑制生物活性介质合成和释放的药物、抑制生物活性介质合成和释放的药物阿司匹林阿司匹林，色甘酸二钠，色甘酸二钠，肾上腺素、异丙肾上腺素，肾上腺素、异丙肾上腺素2、生物活性介质拮抗药、生物活性介质拮抗药苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪-抗组胺抗组胺乙酰水杨酸乙酰水杨酸-缓激肽拮抗剂缓激肽拮抗剂3、改善效应器官反应性的药物改善效应器官反应性的药物肾上腺素肾上腺素-解除支气管平滑肌痉挛。解除支

55、气管平滑肌痉挛。葡萄糖酸钙、氯化钙、维生素葡萄糖酸钙、氯化钙、维生素C-降低毛细血管降低毛细血管通透性和减轻皮肤与粘膜的炎症反应通透性和减轻皮肤与粘膜的炎症反应5免疫新疗法免疫新疗法1、抑制、抑制IgE产生：产生：IL12inhibitstheactivityofCD4+Th2cellsIL4、IL132、DNA疫苗疫苗:变应原基因变应原基因+DNA载体载体Th1型免疫应答型免疫应答3、人源化、人源化IgE单抗单抗:结合血循环结合血循环IgE4、重组可溶性、重组可溶性IL-4Receptor(sIL-4R):结合结合IL-4IgEIgGIgE IIII型超敏反应型超敏反应（Antibody-M

56、ediated Cytotoxic Hypersensitivity）II型超敏反应是由型超敏反应是由IgG或或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下（细胞参与作用下（ADCC)，引起的以引起的以细胞溶解细胞溶解或或组织损伤组织损伤为主的为主的病理性免疫反应。病理性免疫反应。一、一、IIII型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制（一）（一）靶细胞及其表面抗原靶细胞及其表面抗原靶细胞：血液细胞（靶细胞：血液细胞（RBC、WBC、PT），），改变的自身改变的自身组织细胞组织细胞。表面抗原表面抗原：正常存在于

57、血细胞表面的同种异型抗原，正常存在于血细胞表面的同种异型抗原，如如ABO血型抗原、血型抗原、Rh抗原和抗原和HLA抗原抗原外源性抗原与正常组织细胞之间具有的外源性抗原与正常组织细胞之间具有的交叉抗原交叉抗原，如链球菌，如链球菌胞壁多糖抗原与心脏瓣膜、关节组织糖蛋白之间的交叉抗原胞壁多糖抗原与心脏瓣膜、关节组织糖蛋白之间的交叉抗原感染和理化因素所致改变的感染和理化因素所致改变的自身抗原自身抗原结合在自身组织细胞（如红细胞）表面的结合在自身组织细胞（如红细胞）表面的药物抗原表位药物抗原表位或或抗抗原原-抗体复合物。抗体复合物。靶细胞靶细胞表面抗原表面抗原IgG, IgMIgG, IgM激活补体激活

58、补体调理吞噬调理吞噬NK NK 细胞细胞吞噬细胞吞噬细胞刺激或刺激或阻断效应阻断效应溶解靶细胞溶解靶细胞吞噬破坏吞噬破坏靶细胞靶细胞ADCCADCC效应效应靶细胞损伤靶细胞损伤靶细胞靶细胞功能紊乱功能紊乱（二）（二） 抗体、补体和效应细胞的作用抗体、补体和效应细胞的作用二、临床常见的二、临床常见的IIII型超敏反应性疾病型超敏反应性疾病1 1、输血反应输血反应多发生于多发生于ABO血型不符的输血血型不符的输血IgM。2、新生儿溶血症新生儿溶血症可因母子间可因母子间Rh血型不符引起。血型不符引起。血型为血型为Rh-的母亲妊娠的母亲妊娠胎儿血型为胎儿血型为Rh+时，时，Rh抗体为抗体为IgG类类3

59、、自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性溶血性贫血，药物过敏性血细胞减少症药物过敏性血细胞减少症4、自身免疫性甲状腺功能亢进（、自身免疫性甲状腺功能亢进（Gravesdisease） 是一种特殊的是一种特殊的II型超敏反应，型超敏反应，即抗体刺激型超敏反应。即抗体刺激型超敏反应。抗甲状腺细胞表面甲状腺刺激素受体（抗甲状腺细胞表面甲状腺刺激素受体（TSH）的自身抗体。）的自身抗体。5、重症肌无力重症肌无力抗乙酰胆碱受体的抗体抗乙酰胆碱受体的抗体HemolyticDiseaseoftheNewbornRhDRhD positive positive red cells red cells RhDRhDn

60、egativenegativemothermotherRhD positive RhD positive fetus fetus LysisLysisOfOfRBCsRBCs B cellB cellanti-RhDanti-RhDIgGIgG first birth first birth post partum post partum subsequentsubsequentanti-RhD anti-RhD RhD positive RhD positive fetus fetus 二、临床常见的二、临床常见的IIII型超敏反应性疾病型超敏反应性疾病1 1、输血反应输血反应 多发生于多发

61、生于ABO血型不符的输血血型不符的输血 IgM。2、新生儿溶血症新生儿溶血症 可因母子间可因母子间Rh血型不符引起。血型不符引起。 血型为血型为Rh-的母亲妊娠的母亲妊娠 胎儿血型为胎儿血型为Rh+时，时， Rh抗体为抗体为IgG类类3、自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性溶血性贫血，药物过敏性血细胞减少症药物过敏性血细胞减少症4、 抗细胞表面受体抗体引起的疾病抗细胞表面受体抗体引起的疾病 自身免疫性甲状腺功能亢进（自身免疫性甲状腺功能亢进（Graves disease） 是一种特殊的是一种特殊的II型超敏反应，即抗体刺激型超敏反应。型超敏反应，即抗体刺激型超敏反应。 抗甲状腺细胞表面甲状腺刺激素

62、受体（抗甲状腺细胞表面甲状腺刺激素受体（TSHR）的自身抗体。）的自身抗体。 重症肌无力重症肌无力 抗乙酰胆碱受体的抗体抗乙酰胆碱受体的抗体Drug-Induced Reactions:Adherence to Blood lysis(1)甲亢（甲亢（GravesDisease）体内有针对体内有针对TSHR(thyroidstimulatinghormonereceptor,TSHR) 的自身抗体的自身抗体抗细胞表面受体抗体引起的疾病抗细胞表面受体抗体引起的疾病ThyroidThyroidthyroxinAutoantibodies(IgG)+TSHR(2)重症肌无力重症肌无力（Myasthe

63、niaGravis）Autoantibodiesspecificforacetylcholinereceptor抗细胞表面受体抗体引起的疾病抗细胞表面受体抗体引起的疾病抗细胞表面受体抗体引起的疾病抗细胞表面受体抗体引起的疾病体内有针对体内有针对乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体的自身抗体的自身抗体III型超敏反应型超敏反应TypeIIIhypersensitivity型超敏反应是由中等大小可溶性免疫复合物沉积型超敏反应是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和在血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，在血小板、嗜碱性、嗜中性粒

64、细胞参与作用下，引起的以引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的为主要特征的炎症反应和组织损伤炎症反应和组织损伤。一、一、型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制（一）中等大小可溶性免疫复合物的形成一）中等大小可溶性免疫复合物的形成可溶性抗原与相应可溶性抗原与相应IgG、IgM或或IgA类类抗体结合可形成抗原抗体结合可形成抗原-抗体抗体复合物，即免疫复合物。复合物，即免疫复合物。1、大分子免疫复合物可被体内单核吞噬细胞及时吞噬清除、大分子免疫复合物可被体内单核吞噬细胞及时吞噬清除2、小分子免疫复合物在循环中难以沉积，通过肾脏时易被、小分子免疫复合

65、物在循环中难以沉积，通过肾脏时易被滤过排出体外，因此二者均无致病作用滤过排出体外，因此二者均无致病作用3、中等大小可溶性免疫复合物形成并长期存在于循环中时，、中等大小可溶性免疫复合物形成并长期存在于循环中时，才有可能沉积于毛细血管引起才有可能沉积于毛细血管引起III型超敏反应。型超敏反应。（二）（二） 免疫复合物沉积后引起的组织损伤免疫复合物沉积后引起的组织损伤抗原抗体复合物的形成以及与致病性抗原抗体复合物的形成以及与致病性抗原略多于抗体抗原略多于抗体抗原与抗体数量相当抗原与抗体数量相当抗原少于抗体抗原少于抗体中等体积中等体积大体积大体积 小体积小体积不被吞噬、易沉积不被吞噬、易沉积于基底膜导

66、致于基底膜导致ICD易被吞噬、清除，易被吞噬、清除，无危害无危害不被吞噬，通过肾不被吞噬，通过肾小球滤出，无危害小球滤出，无危害二、常见的二、常见的二、常见的二、常见的IIIIIIIIIIII型超敏反应性疾病型超敏反应性疾病型超敏反应性疾病型超敏反应性疾病 （一）（一） 局部免疫复合物病局部免疫复合物病Arthus反应反应是一种实验性局部是一种实验性局部III型超敏反应。型超敏反应。1903年年Arthus发现用马血清经皮下反复免疫家兔数周后，当再次注射马血清发现用马血清经皮下反复免疫家兔数周后，当再次注射马血清时时,可在注射局部出现红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应。可在注射局部出现红肿、出血和

67、坏死等剧烈炎症反应。此种现象被称为此种现象被称为Arthus反应。反应。NicolasArthus1862-19451903年发现年发现Arthus反应现象反应现象（二）（二）（二）（二） 全身性免疫复合物病全身性免疫复合物病全身性免疫复合物病全身性免疫复合物病1 1、血清病、血清病(Serumsickness)通常在初次大量注射抗毒素（马血清）后通常在初次大量注射抗毒素（马血清）后1 12 2周发生。周发生。患者体内抗毒素抗体已经产生而抗毒素尚未完全排除，患者体内抗毒素抗体已经产生而抗毒素尚未完全排除，二者结合形成中等大小可溶性循环免疫复合物所二者结合形成中等大小可溶性循环免疫复合物所致。致

68、。ClemensPirquet1921临床症状：发热，皮疹，蛋白尿，出血，关节肿胀等。Serum sickness2 免疫复和物型肾免疫复和物型肾小球肾炎小球肾炎常见于常见于A族溶血性族溶血性链球菌感染后链球菌感染后2-3周。周。抗体与链球菌可溶性抗体与链球菌可溶性抗原形成复和物，沉抗原形成复和物，沉积于肾小球基底膜处。积于肾小球基底膜处。3RheumatoidArthritis（类风湿性关节炎（类风湿性关节炎）RheumatoidArthritis（类风湿性关节炎）（类风湿性关节炎）n变性的变性的IgG自身抗体（自身抗体（IgM)类风湿因子（类风湿因子（RF,RheumatoidFactor

69、)4Systemiclupuserythematosus抗核抗体抗核抗体TypeIVhypersensitivity（DelayedTypeHypersensitivity,DTH)是由是由效应效应T T细胞细胞与相应抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润与相应抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。发生较慢，当机体再次接受相同抗原刺激后，通常需经发生较慢，当机体再次接受相同抗原刺激后，通常需经24247272小时方可出现炎症反应，因此又称迟发型超敏反应。小时方可出现炎症反应，因此又称迟发型超敏反应。与抗体和补体无关与抗体和补体无关

70、，而与效应，而与效应T T细胞和吞噬细胞及其产生的细胞和吞噬细胞及其产生的细胞因子或细胞毒性介质有关。细胞因子或细胞毒性介质有关。一、一、一、一、IVIVIVIV型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制（一）、（一）、T细胞识别抗原和活化阶段细胞识别抗原和活化阶段引起引起IV型超敏反应的抗原主要有型超敏反应的抗原主要有胞内寄生菌、某些病毒、寄生虫和化学物胞内寄生菌、某些病毒、寄生虫和化学物质。质。抗原性物质经抗原提呈细胞（抗原性物质经抗原提呈细胞（APC）加工处理后，能以）加工处理后，能以抗原肽抗原肽:MHC-II/I类分子复合物类分子复合物的形式表达于

71、的形式表达于APC表面，使具有相应抗原受体的表面，使具有相应抗原受体的CD4+初始初始T细胞和细胞和CD8+CTL细胞活化。这些活化细胞活化。这些活化T细胞在细胞在IL-12和和IFN- 等细胞因子作等细胞因子作用下，有些增殖分化为效应用下，有些增殖分化为效应T细胞，即细胞，即CD4+Th1细胞（炎性细胞（炎性T细胞）和细胞）和CD8+CTL细胞细胞；有些成为静止的记忆；有些成为静止的记忆T细胞。细胞。抗原抗原CD4+CD8+CD4+CD8+致敏致敏CD4+CD8+直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞firstsecondIL-2TNF-IFN-IL-3IL-8LT-GM-CSFMCP-1MIF单核巨

72、噬细胞单核巨噬细胞浸润浸润T细胞增殖分化细胞增殖分化局部渗出、水肿局部渗出、水肿细胞毒效应细胞毒效应单核单核巨噬巨噬细胞细胞和淋和淋巴细巴细胞浸胞浸为主为主的组的组织损织损伤炎伤炎症症（二）致敏（二）致敏（二）致敏（二）致敏T T T T细胞的效应阶段细胞的效应阶段细胞的效应阶段细胞的效应阶段CTL穿孔素穿孔素颗粒酶颗粒酶二、疾病二、疾病1 1 感染性迟发型超敏反应感染性迟发型超敏反应 （结核病，麻风病等）（结核病，麻风病等）2 2 接触性皮炎接触性皮炎3 3 移植排斥反应移植排斥反应4 4 某些自身免疫疾病某些自身免疫疾病1结核菌素反应结核菌素反应典型的皮肤典型的皮肤DTH反应反应麻风病人的

73、肉芽肿麻风病人的肉芽肿2肉芽肿：临床上由结核杆菌和麻风杆菌引起肉芽肿：临床上由结核杆菌和麻风杆菌引起3接触性皮炎接触性皮炎小分子半抗原小分子半抗原+皮肤载体蛋白皮肤载体蛋白完全抗原完全抗原APCT 细胞细胞接触橡胶后的皮肤炎症接触橡胶后的皮肤炎症皮革皮革正常皮肤正常皮肤接触性皮炎接触性皮炎结核菌素型超敏反应结核菌素型超敏反应内皮层内皮层微血管微血管角质层角质层上皮层上皮层皮下硬结皮下硬结炎性疹块炎性疹块细胞浸润细胞浸润细胞浸润细胞浸润接触性和结核菌素型超敏反应接触性和结核菌素型超敏反应Th1细胞细胞多核巨大细胞多核巨大细胞巨噬细胞上皮样细胞细细菌纤维母细胞慢慢 性性 肉肉 芽芽 肿肿 IV型超

74、敏反应的特点 发生时间 病理表现组织学特征致敏原接触性皮炎 8-72小时 红肿，水泡上皮层淋巴与单核浸润，皮内水肿橡胶、植物毒素、金属、化妆品等结核菌素反应 24-72小时 红肿硬结内皮层淋巴细胞、单核与巨噬细胞浸润 结核菌素 肉芽肿 21-28天 硬化（皮肤，肺）巨噬细胞聚集和上皮样变；中心结节形成免疫复合物或其它异物的长期刺激自身免疫病自身免疫病n胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病n多发性硬化症（多发性硬化症（MS)n实验性变态反应性脑脊髓炎（实验性变态反应性脑脊髓炎（experimentalallergicencephalomyelitis，EAE）Comparisonofhypers

75、ensitivityreactionsTBtest,granulomaRA,SLERhdiseaseasthmaexamplesType-IVType-IIIType-IIType-IcharacteristicantibodyIgEIgG,IgMIgG,IgMnoneantigenExogenouscellsurfacecellularsolubleresponsetime15-30min.Min.-hrs8-24hours48-72hoursorlongerbasophilsandMCAbandcomplementhistologyPMNandcomplementMonocytes&lymphocytesT-cellsantibodyantibodyantibodytransferwith