《医学免疫学课件：07MHC主要组织相容性复合体及其编码的分子》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医学免疫学课件：07MHC主要组织相容性复合体及其编码的分子（38页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第八章第八章 主要组织相容性复合体及主要组织相容性复合体及其编码的分子其编码的分子Jean Dausset 1916-Nobel Prize 1980法国Dausset发现人的与移植排斥反应相关的抗原。Baruj Benacerraf美国哈佛大学医学院1920年- SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDGenetic basis of transplant rejectionInbredm
2、ousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain6 monthsTransplantrejectionisduetoanantigen-specificimmuneresponsewithimmunologicalmemory.Immunological basis of graft rejectionPrimaryrejectionofstrainskine.g.10d
3、aysSecondaryrejectionofstrainskine.g.3daysPrimaryrejectionofstrainskine.g.10daysNavemouseLycTransferlymphocytesfromprimedmouseTransplant rejectionEarlyattemptstotransplanttissuesfailedhttp:/www-medlib.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CV171http:/tpis.upmc.edu/tpis/images/C00005cRejectionoftransplantedtissu
4、ewasassociatedwithinflammationandlymphocyteinfiltrationIMMUNEGRAFTREJECTION组织相容性：组织器官移植时供者与受者相互接受的程度。组织相容性：组织器官移植时供者与受者相互接受的程度。组织相容性抗原（组织相容性抗原（histocompatibility antigen): 代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，即移植抗原代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，即移植抗原主要组织相容性抗原（主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen): 在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强
5、烈而迅速排斥反应的在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统抗原系统主要组织相容性抗原复合体（主要组织相容性抗原复合体（major histocompatibility complex,MHC): 在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，编码在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，编码主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原不同脊椎动物不同脊椎动物不同脊椎动物不同脊椎动物MHCMHCMHCMHC分子的名称：分子的名称：分子的名称：分子的名称： 人：人：HLAHLA（human leukocyte antigenhuman leukocyte antigen）；小鼠：）；小鼠：H
6、H2 2。 第二节第二节 HLA HLA分子结构与功能分子结构与功能 一一. HLA-. HLA-类分子的结构类分子的结构二条多肽链二条多肽链 ( (非共价键连接的糖蛋白非共价键连接的糖蛋白, IgSF), IgSF)： 链（重链）：链（重链）： 340 340个氨基酸残基，分子量个氨基酸残基，分子量45kDa45kDa，MHC-MHC-类类基因编码，具有高度多态性。基因编码，具有高度多态性。 胞外区胞外区- - 1 1、 2 2功能区，抗原结合部位；功能区，抗原结合部位； 3 3功能区，功能区，CD8CD8分子结合部位；分子结合部位； 跨膜区跨膜区 胞内区胞内区 2-2-微球蛋白（微球蛋白（
7、 2m 2m ）：）： 分子量分子量12kDa12kDa，由，由1515号染色体基因编码。号染色体基因编码。 HLA I类分子的结构：分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面向CD8+细胞提呈内源性抗原 密度：淋巴细胞肾、肝、肺、心、皮肤神经组织、内分泌细胞成熟红细胞、胎盘滋养层细胞二二. HLA-. HLA-类分子的结构和功能类分子的结构和功能 结构：结构： 两条异质多肽链两条异质多肽链( (非共价键连接的糖非共价键连接的糖蛋白，蛋白，IgIg超家族成员超家族成员) )： 链：链： 1 1和和 2 2功能区功能区 链：链： 1 1和和 2 2功能区功能区 1 1和和 1 1：抗原肽结合部位
8、，决定：抗原肽结合部位，决定类分类分子多态性子多态性 2 - CD42 - CD4分子结合部位。分子结合部位。 HLA II类分子的结构：核心序列89aa分布 ：（1）专职抗原递呈细胞APC - B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；（2）激活的T细胞，精子和血管内皮细胞 向CD4+细胞提呈外源性抗原I 类II 类基因类别A、B、CDR、DQ、DP分子结构链、2-m链、 链抗原结合区 1 2 11与T细胞结合 3区结合CD82区结合CD4功能递呈内源性抗原，对CD8CTL起限制作用递呈外源性抗原，对CD4Th起限制作用组织分布所有有核细胞表面APC、活化的T细胞锚着结合 MHC MHC分子和抗原
9、肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础锚着残基锚着残基与MHC-I分子结合的抗原肽有共同基序共同基序能与统一类别HLA分子结合的不同抗原肽具有的共同或相似的残基HLA分子不能区分自己与非己一种HLA分子可以和序列不同的肽结合HLA多态性决定了一种特定的HLA分子结合的肽需要有特定的锚定基与抗原肽的结合具有包容性，灵活性与抗原肽结合的特异性低于TCR与抗原肽的结合HLAHLA分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用TCRRecognitionofMHC-boundpeptidesT cell recognition of a peptide-T cell re
10、cognition of a peptide-MHC complexMHC complexTcRTcRTcRMolecular basis of transplant rejectionMHCAMHCBMHCCNormalpeptiderecognitionIndirectpeptiderecognitionDirectpeptiderecognition第一节第一节MHCMHC基因构成基因构成一一. . 小鼠小鼠H-2H-2复合体复合体 定位：定位：1717号染色号染色体体 构成：构成：K K、I I、S S、D/LD/L等位基因等位基因 根据编码分子不同分成三类：根据编码分子不同分成三类：
11、根据编码分子不同分成三类：根据编码分子不同分成三类：类基因：类基因：类基因：类基因： K K、DD、L L位点位点位点位点 -编码编码编码编码类分子的类分子的类分子的类分子的 链链链链类基因：类基因：类基因：类基因： I I位点位点位点位点 I-AI-A亚区亚区亚区亚区 - - 编码编码编码编码类分子类分子类分子类分子AA和和和和AA链链链链 I-E I-E亚区亚区亚区亚区 - - 编码编码编码编码类分子类分子类分子类分子EE和和和和EE链链链链 IIIIII类基因：类基因：类基因：类基因： S S区（区（区（区（I I区与区与区与区与DD区之间）区之间）区之间）区之间）- - 编码编码编码编
12、码C4C4、C2C2、BB因子及因子及因子及因子及TNFTNF等等等等 Ir Ir基因基因基因基因 （免疫应答基因，（免疫应答基因，（免疫应答基因，（免疫应答基因，immune response geneimmune response gene）：位于）：位于）：位于）：位于区区区区 Ia Ia抗原（抗原（抗原（抗原（I I区相关抗原，区相关抗原，区相关抗原，区相关抗原，I region associated antigenI region associated antigen）：）：）：）：IrIr基基基基因编码产物因编码产物因编码产物因编码产物分成三类基因区：分成三类基因区： 类基因：类基
13、因：经典：经典：B B、C C、A A位点位点 非典型：非典型：E E、F F、G G位点等位点等 类基因：类基因：经典：经典：DPDP、DQDQ、DRDR位点位点 非典型：非典型：DNDN、DMDM、DODO位点等位点等 类基因：类基因： C4C4、C2C2、B B因子、因子、TNFTNF、HSP70HSP70等等 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A
14、 Class II Class III Class I第六对第六对 染色体染色体二二. 人类人类HLA复合体复合体 定位：第定位：第6号染色体短臂（号染色体短臂（6p21.31）Detailed map of the HLA region多基因性多基因性多态性多态性：正常人群中在某一基因位点上存在着两个或两个以上不同等位基因的现象。多基因性注重的是个体多态性是群体的概念，反映人群对抗原递呈能力的不同。Polymorphism in MHC Class I genesVariation1%atasinglegeneticlocusinapopulationofindividualsInthehu
15、manpopulation,over1300MHCclassIalleleshavebeenidentified-somearenullalleles,synonymsordifferinregionsoutsidethecodingregion6993961981318alleles(998inOctober2003)(657inJuly2000)8215ClassIABCNoofpolymorphismsEFGPolymorphism in MHC Class II genesOver700humanMHCclassIIalleleshavebeenidentified-somearenu
16、llalleles,synonymsordifferinregionsoutsidethecodingregion3494231192866733alleles(668inOctober2003)(492inJuly2000)4799DRDPDQDMDOClassIIAB1A1B1A1B1NoofpolymorphismsABABExample: If MHC X was the only type of MHC moleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesM
17、HCXMHCXXExample: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and YImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYExample: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and Yand the pathogen mutatesPopula
18、tionthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXbuthassequencesthatbindtoMHCYMHCXXMHCXYMHCYY.untilitmutatestoevadeMHCYYRYRXYXX XXRXYRYXRYYRYY XRXRXRYRFrom2MHCtypesand2variants.10differentgenotypesVariantsalleles-ofeachtypeofMHCgeneencodeproteinsthatincreasetheresistan
19、ceofthepopulationfromrapidlymutatingornewlyencounteredpathogenswithoutincreasingthenumberoftypesofMHCmoleculeVariant MHC molecules protect the populationPathogenthatevadesMHCXandYMHCXYMHCXXMHCYYMHCXXRMHCYYRbutbindstothevariantMHCXRandMHCYR MHCMHC遗传特征：遗传特征：单倍型：一条染色体上的单倍型：一条染色体上的MHCMHC各基因位点各基因位点 紧密紧密连
20、锁组成的基因单位。连锁组成的基因单位。 单倍型遗传：单倍型遗传： 共显性：一对等位基因均为显性遗传 连锁不平衡某一群体中，不同座位上某两个等位基因出现在同一条单元型上的频率与预期值之间有明显的差异。（寻找疾病易感基因应注意分析） HLA分子的分子的生物学功能：生物学功能：生物学功能：生物学功能： （1 1）作为抗原递呈分子，参与适应性免疫应答）作为抗原递呈分子，参与适应性免疫应答）作为抗原递呈分子，参与适应性免疫应答）作为抗原递呈分子，参与适应性免疫应答 参与胸腺内参与胸腺内参与胸腺内参与胸腺内T T 细胞的分化、发育细胞的分化、发育细胞的分化、发育细胞的分化、发育 提呈抗原提呈抗原提呈抗原提
21、呈抗原 调节免疫应答的格局调节免疫应答的格局调节免疫应答的格局调节免疫应答的格局 （2 2）作为调节分子参与固有免疫应答（）作为调节分子参与固有免疫应答（）作为调节分子参与固有免疫应答（）作为调节分子参与固有免疫应答（NK NK 细胞活化的调节）细胞活化的调节）细胞活化的调节）细胞活化的调节） （3 3）诱导同种移植排斥反应）诱导同种移植排斥反应）诱导同种移植排斥反应）诱导同种移植排斥反应。 （4 4）与疾病易感性有关）与疾病易感性有关）与疾病易感性有关）与疾病易感性有关MHC 分子的生物学功能分子的生物学功能HLA异常表达与疾病的关系：异常表达与疾病的关系：HLA-类分子的表达类分子的表达降
22、低与肿瘤的发生有关；降低与肿瘤的发生有关；HLA-类分子表达异常与自类分子表达异常与自身免疫病的发生有关。身免疫病的发生有关。连锁不平衡、单倍型连锁不平衡、单倍型连锁不平衡、单倍型连锁不平衡、单倍型HLA与亲子鉴定及法医学：与亲子鉴定及法医学： 多基因性、多态性多基因性、多态性 个体性个体性 本章学习要点：本章学习要点： 1 1掌握掌握MHCMHC、HLAHLA的概念；的概念； 2 2掌握掌握HLAHLA复合体的定位复合体的定位基因结构；基因结构； 3 3掌握掌握HLA-HLA- 类抗原的分子结构类抗原的分子结构分布和分布和主主要功能要功能； 4 4熟悉熟悉MHCMHC多态性的意义多态性的意义
