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1、肿肿 瘤瘤 免免 疫疫武汉大学基础医学院武汉大学基础医学院免疫学教研室免疫学教研室 熊熊 洁洁1肿瘤免疫（肿瘤免疫（immunity to tumors） 主要研究肿瘤抗原、机体对肿瘤的免疫应答、主要研究肿瘤抗原、机体对肿瘤的免疫应答、机体的免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以机体的免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫诊断、预防和治疗等方面的内容及肿瘤的免疫诊断、预防和治疗等方面的内容 2 第一节第一节 肿肿 瘤瘤 抗抗 原原3肿肿瘤瘤抗抗原原：指指细细胞胞癌癌变变过过程程中中出出现现的的新新抗抗原原 以以及过度表达的抗原物质的总称及过度表达的抗原物质的总称肿肿瘤瘤抗抗原原在在肿肿
2、瘤瘤的的发发生生、发发展展及及诱诱导导机机体体抗抗肿肿瘤瘤免免疫疫效效应应中中起起重重要要作作用用，并并可可作作为为肿肿瘤瘤免免疫疫诊断和治疗的靶分子诊断和治疗的靶分子4肿瘤抗原的分类肿瘤抗原的分类一、根据肿瘤抗原的特异性分类一、根据肿瘤抗原的特异性分类 肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原二、根据编码抗原的基因不同分类二、根据编码抗原的基因不同分类 正常基因编码的肿瘤抗原正常基因编码的肿瘤抗原 突变基因编码的肿瘤抗原突变基因编码的肿瘤抗原 病毒基因编码的肿瘤抗原病毒基因编码的肿瘤抗原5三、根据诱发因素不同分类三、根据诱发因素不同分类 理化因素诱发的肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤
3、抗原 病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原 自发肿瘤抗原自发肿瘤抗原 胚胎抗原胚胎抗原6(一一)肿肿瘤瘤特特异异性性抗抗原原（tumor specific antigen, TSA） 指指仅仅表表达达于于肿肿瘤瘤细细胞胞表表面面，而而不不存存在在于于正正常常细胞上的抗原细胞上的抗原 高特异性高特异性TSA：理化因素诱发的：理化因素诱发的TSA 低特异性低特异性TSA：病毒诱生的：病毒诱生的TSA 因因此此类类抗抗原原是是通通过过动动物物肿肿瘤瘤移移植植排排斥斥实实验验发发现现和和证证实实的的，又又称称肿肿瘤瘤特特异异性性移移植植抗抗原原（ tumor specific transplantat
4、ion antigen, TSA TSTA）78（1）理化因素诱发的）理化因素诱发的TSA 化学致癌剂：甲基胆蒽、氨基偶氮染料等化学致癌剂：甲基胆蒽、氨基偶氮染料等 物理致癌因素：紫外线、物理致癌因素：紫外线、X-射线等射线等 9此此类类抗抗原原是是嵌嵌合合在在肿肿瘤瘤细细胞胞双双层层类类脂脂膜膜中中的的糖糖蛋蛋白白，有有较较强强的的免免疫疫原原性性，易易被被宿宿主主免免疫疫系系统统识别和排斥识别和排斥 理理化化因因素素诱诱发发的的肿肿瘤瘤抗抗原原，在在不不同同种种系系、同同种种系系的的不不同同宿宿主主、甚甚至至同同一一宿宿主主的的不不同同部部位位，其其肿瘤抗原特异性各异肿瘤抗原特异性各异此类
5、抗原的特点是：此类抗原的特点是：个体特异性强个体特异性强10（2）病毒诱发的肿瘤抗原）病毒诱发的肿瘤抗原多种肿瘤的发生与病毒感染有密切关系多种肿瘤的发生与病毒感染有密切关系前前病病毒毒基基因因整整合合到到宿宿主主细细胞胞基基因因组组中中，进进而而生生成成病病毒毒基基因因编编码码的的蛋蛋白白，并并以以病病毒毒肽肽MHC I类类分分子复合物的形式表达于肿瘤细胞表面子复合物的形式表达于肿瘤细胞表面病病毒毒诱诱发发的的肿肿瘤瘤抗抗原原与与理理化化因因素素诱诱发发的的不不同同，其其无种系、个体和器官特异性，但具有无种系、个体和器官特异性，但具有病毒特异性病毒特异性11目前发现某些肿瘤的发生与病毒感染有密
6、切关系目前发现某些肿瘤的发生与病毒感染有密切关系 乙型、丙型肝炎病毒乙型、丙型肝炎病毒 原发性肝癌原发性肝癌 人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒 宫颈癌宫颈癌 EB病毒病毒 鼻咽癌鼻咽癌 人类嗜人类嗜T细胞病毒细胞病毒 成人成人T细胞白血病细胞白血病12（3）癌基因和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗原）癌基因和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗原在在某某些些特特定定条条件件下下，原原癌癌基基因因可可被被激激活活，抑抑癌癌基基因因发发生生突突变变，由由此此出出现现的的异异常常表表达达产产物物可可导导致正常细胞癌变致正常细胞癌变 癌基因编码蛋白癌基因编码蛋白-ras 突变的抑癌基因编码蛋白突变的抑癌基因编码蛋白-p5
7、 染色体易位产生的融合蛋白染色体易位产生的融合蛋白-bcr-abl13（二二）肿肿瘤瘤相相关关性性抗抗原原 (tumor associated antigen, TAA)非非肿肿瘤瘤细细胞胞所所特特有有，在在正正常常细细胞胞上上也也有有微微量量表表达达，但在细胞癌变时表达量明显增加的一类抗原但在细胞癌变时表达量明显增加的一类抗原肿肿瘤瘤细细胞胞表表达达的的TAA仅仅表表现现为为量量的的变变化化，而而无无严严格肿瘤特异性。如胚胎抗原等格肿瘤特异性。如胚胎抗原等14人类常见的肿瘤抗原人类常见的肿瘤抗原一、胚胎抗原（一、胚胎抗原（embryonic antigen）胚胚胎胎发发育育阶阶段段由由胚胚胎
8、胎组组织织产产生生的的正正常常成成分分，出出生生后后可可能能因因编编码码该该抗抗原原的的基基因因受受阻阻遏遏而而逐逐渐渐消消失失，细细胞胞癌癌变变时时重重新新产产生生或或重重新新合合成成，表表达达于于瘤瘤细细胞胞表表面面或或分分泌泌于于血血清清中中，成成为为临临床床诊诊断断肿肿瘤瘤的的一一个个重要辅助指标。重要辅助指标。151）甲胎蛋白（）甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生正正常常成成人人血血清清中中含含量量极极少少（500 ng/ml AFP是是原原发发性性肝肝癌癌早早期期筛筛查查、诊诊断断、观
9、观察察疗疗效效及及监视复发的一项重要指标监视复发的一项重要指标162）癌胚抗原（）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）膜结合型的胚胎抗原膜结合型的胚胎抗原结结肠肠、直直肠肠、食食道道、胃胃、肝肝等等处处发发生生肿肿瘤瘤时时，可检出可检出CEA，可辅助诊断，但特异性不高，可辅助诊断，但特异性不高正正常常浓浓度度: 10 ng/ml，有有症症状状病病人人的的浓浓度度高高于于正常正常5 -10倍倍主主要要用用于于辅辅助助诊诊断断，分分期期和和预预后后，检检测测治治疗疗效效果和检测肿瘤复发果和检测肿瘤复发17二、分化抗原二、分化抗原 细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，
10、不同来细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，不同来源、不同分化阶段的细胞表达不同的分化抗原。源、不同分化阶段的细胞表达不同的分化抗原。三、癌基因高表达的抗原三、癌基因高表达的抗原 某些肿瘤细胞癌基因表达产物与原癌基因表达某些肿瘤细胞癌基因表达产物与原癌基因表达产物仅有量的差别而没有质的变化产物仅有量的差别而没有质的变化四、过量或异常表达的糖脂和糖蛋白抗原四、过量或异常表达的糖脂和糖蛋白抗原 某些肿瘤表达过量或结构异常的糖脂和糖蛋白某些肿瘤表达过量或结构异常的糖脂和糖蛋白18 第二节第二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制机体抗肿瘤的免疫学效应机制19机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂，包括天机体抗肿瘤的
11、免疫学效应机制十分复杂，包括天然免疫和获得性免疫，两者共同参与机体免疫监然免疫和获得性免疫，两者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。对于多数免疫原性较强的肿瘤视和抗肿瘤效应。对于多数免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答起主要作用；对于免疫原性较，特异性免疫应答起主要作用；对于免疫原性较弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更重要的弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更重要的意义意义机体对肿瘤的免疫应答应包括体液免疫和细胞免机体对肿瘤的免疫应答应包括体液免疫和细胞免疫两方面，一般认为，疫两方面，一般认为，以细胞免疫为主以细胞免疫为主20特异性抗肿瘤免疫特异性抗肿瘤免疫（一）细胞免疫机制（一）细胞免疫机制
12、1CD4T细胞细胞 特特异异性性识识别别肿肿瘤瘤Ag 激激活活M 或或其其它它APC 参与抗肿瘤效应参与抗肿瘤效应 具有具有MHC II类分子限制的杀瘤作用类分子限制的杀瘤作用 释放多种释放多种CK 增强增强CTL的功能的功能212CD8+T细胞细胞 通通过过Ag受受体体识识别别肿肿瘤瘤细细胞胞上上的的特特异异性性Ag 直直接杀伤肿瘤细胞（接杀伤肿瘤细胞（ 受受MHC I类分子限制）类分子限制） 活活化化的的CTL分分泌泌CK(IFN- 、TNF)间间接接杀杀伤肿瘤细胞伤肿瘤细胞22（二）体液免疫机制（二）体液免疫机制1. 补体系统的溶细胞效应补体系统的溶细胞效应 2抗体依赖的细胞介导的细胞毒
13、抗体依赖的细胞介导的细胞毒ADCC作用作用3抗体的免疫调理作用抗体的免疫调理作用 4抗体的封闭作用抗体的封闭作用5抗体干扰粘附作用抗体干扰粘附作用 23非特异性抗肿瘤免疫非特异性抗肿瘤免疫（一）（一）NK细胞的杀瘤效应细胞的杀瘤效应 无无需需抗抗原原致致敏敏直直接接杀杀伤伤瘤瘤细细胞胞，不不受受MHC的的限限制，视为机体抗肿瘤的第一道防线制，视为机体抗肿瘤的第一道防线24（二）（二） M 的杀瘤效应的杀瘤效应处处理理和和呈呈递递肿肿瘤瘤Ag激激活活T细细胞胞产产生生特特异异性性的抗肿瘤免疫应答的抗肿瘤免疫应答 M 上上Fc R + 特异性特异性AbADCC杀瘤细胞杀瘤细胞 M 活活化化释释放放
14、蛋蛋白白水水解解酶酶和和TNF、NO等等细细胞毒性因子胞毒性因子直接或间接杀瘤细胞直接或间接杀瘤细胞25（三）（三）+T细胞的杀瘤效应细胞的杀瘤效应不不受受MHC限限制制，直直接接杀杀伤伤肿肿瘤瘤细细胞胞，同同NK细细胞胞一样被视为机体抗肿瘤的第一道防线一样被视为机体抗肿瘤的第一道防线（四）树突状细胞（四）树突状细胞具具有有很很强强的的抗抗原原呈呈递递作作用用，显显著著刺刺激激未未致致敏敏的的T细胞的活化增殖细胞的活化增殖26 第三节第三节 肿瘤逃逸机体免疫攻击的机制肿瘤逃逸机体免疫攻击的机制27与肿瘤细胞相关因素与肿瘤细胞相关因素（一）肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变（一）肿瘤抗原的免疫原性弱
15、及抗原调变多多数数肿肿瘤瘤细细胞胞仅仅表表达达低低水水平平的的TSA或或TAA，且且免免疫疫原原性性很很弱弱，故故肿肿瘤瘤生生长长早早期期不不足足以以刺刺激激机机体体产产生足够强度的免疫应答生足够强度的免疫应答机机体体对对肿肿瘤瘤抗抗原原的的免免疫疫应应答答可可导导致致肿肿瘤瘤细细胞胞表表面面抗抗原原的的减减少少或或丢丢失失，从从而而逃逃逸逸免免疫疫系系统统识识别别和和杀杀伤，此现象称为伤，此现象称为“抗原调变抗原调变”28（二）肿瘤细胞表面（二）肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被或被“封闭封闭”“抗抗原原覆覆盖盖”是是指指肿肿瘤瘤细细胞胞表表面面抗抗原原可可能能被被某某些些非特异性成分覆盖
16、非特异性成分覆盖 血血清清中中存存在在封封闭闭因因子子，可可封封闭闭瘤瘤细细胞胞表表面面的的抗抗原原决决定定基基或或效效应应细细胞胞的的抗抗原原识识别别受受体体，使使瘤瘤细细胞胞逃脱效应细胞的识别和杀伤逃脱效应细胞的识别和杀伤29（三三）MHC分分子子表表达达异常异常某某些些肿肿瘤瘤细细胞胞表表面面MHC类类分分子子表表达达减减少少或或缺缺失失，导导致致抗抗原原递递呈呈功功能能障障碍碍，影影响响肿肿瘤瘤特特异异性性CTL活活化化和抗肿瘤效应和抗肿瘤效应30（四四）肿肿瘤瘤细细胞胞缺缺乏乏协协同同刺激分子刺激分子某某些些肿肿瘤瘤细细胞胞虽虽可可表表达达MHC类类分分子子和和肿肿瘤瘤抗抗原原，但但
17、B7等等共共刺刺激激分分子子表表达达低低下下或或缺缺乏乏，不不能能诱诱导导机机体体产产生生有有效效的的免免疫疫应应答答31（五五）肿肿瘤瘤细细胞胞分分泌泌免疫抑制性因子免疫抑制性因子肿肿瘤瘤细细胞胞可可分分泌泌IL-10、 TGF-等等 细细 胞胞因因子子，抑抑制制机机体体抗抗肿瘤免疫应答肿瘤免疫应答32（六）肿瘤细胞抗凋亡或诱发免疫细胞凋亡（六）肿瘤细胞抗凋亡或诱发免疫细胞凋亡肿肿瘤瘤细细胞胞可可表表达达FasL，活活化化的的肿肿瘤瘤特特异异性性T细细胞胞高高表表达达Fas，二二者者结结合合介介导导肿肿瘤瘤抗抗原原特特异异性性T细细胞胞凋亡凋亡肿肿瘤瘤细细胞胞高高表表达达癌癌基基因因（Bcl
18、-2），这这些些分分子子能能抵抵抗抗由由活活化化CTL介介导导的的瘤瘤细细胞胞凋凋亡亡，利利于于瘤瘤细细胞胞增增生生瘤瘤细细胞胞内内某某些些Fas信信号号转转导导分分子子缺缺陷陷，抵抵制制FasL-Fas途径介导的细胞凋亡途径介导的细胞凋亡33与宿主相关因素与宿主相关因素 （一）机体免疫系统功能低下（一）机体免疫系统功能低下（二）肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能（二）肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能34 第五节第五节 肿瘤的免疫学治疗肿瘤的免疫学治疗35肿瘤免疫学治疗的基本原则：肿瘤免疫学治疗的基本原则：提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性敏感性激
19、发和调动机体的免疫系统，增强机体抗瘤免激发和调动机体的免疫系统，增强机体抗瘤免疫应答疫应答在体内、外诱生肿瘤特异性效应细胞和分子等在体内、外诱生肿瘤特异性效应细胞和分子等36一、主动免疫治疗一、主动免疫治疗（一）非特异性主动免疫治疗（一）非特异性主动免疫治疗应用卡介苗（应用卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（）、短小棒状杆菌（PV）和）和左旋咪唑等具有佐剂作用的免疫调节剂，可非特左旋咪唑等具有佐剂作用的免疫调节剂，可非特异性刺激机体免疫系统，强化抗肿瘤免疫效应异性刺激机体免疫系统，强化抗肿瘤免疫效应局部或全身给予细胞因子，可促进免疫细胞活化，局部或全身给予细胞因子，可促进免疫细胞活化，增强其抗肿瘤
20、免疫效应增强其抗肿瘤免疫效应37（二）特异性主动免疫治疗（二）特异性主动免疫治疗应用肿瘤抗原或模拟肿瘤抗原肽的疫苗刺激机应用肿瘤抗原或模拟肿瘤抗原肽的疫苗刺激机体免疫系统，激发或增强机体的抗肿瘤特异性体免疫系统，激发或增强机体的抗肿瘤特异性免疫应答，阻止肿瘤生长、扩散和复发免疫应答，阻止肿瘤生长、扩散和复发38第一代疫苗（以完整病原体与毒素制备的疫苗）第一代疫苗（以完整病原体与毒素制备的疫苗） 死疫苗、减毒活疫苗、类毒素死疫苗、减毒活疫苗、类毒素第二代疫苗（组分疫苗）第二代疫苗（组分疫苗） 亚单位疫苗、多糖交联疫苗、亚单位疫苗、多糖交联疫苗、 合成肽疫苗、基因工程疫苗合成肽疫苗、基因工程疫苗第
21、三代疫苗第三代疫苗 核酸疫苗、基因疫苗、核酸疫苗、基因疫苗、DNA疫苗疫苗39二、免疫导向治疗（二、免疫导向治疗（target immunotherapy）化疗药物、毒素、放射性核素等对肿瘤细胞都具化疗药物、毒素、放射性核素等对肿瘤细胞都具有很强的杀伤作用，但缺乏特异性，易损伤正常有很强的杀伤作用，但缺乏特异性，易损伤正常细胞，导致不良反应或毒副作用。利用高度特异细胞，导致不良反应或毒副作用。利用高度特异性的抗体为载体，将细胞毒性物质导向性携带至性的抗体为载体，将细胞毒性物质导向性携带至肿瘤病灶局部，可较特异性地杀伤肿瘤细胞肿瘤病灶局部，可较特异性地杀伤肿瘤细胞常用细胞毒性物质有：放射性核素常
22、用细胞毒性物质有：放射性核素(131I)、抗肿瘤、抗肿瘤药物药物(氨甲蝶呤、阿霉素氨甲蝶呤、阿霉素)、毒素、毒素(白喉毒素、绿脓白喉毒素、绿脓杆菌外毒素）等杆菌外毒素）等40三、过继免疫治疗三、过继免疫治疗( adoptive immunotherapy)向向肿肿瘤瘤患患者者体体内内输输注注具具有有抗抗瘤瘤活活性性的的免免疫疫细细胞胞，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗瘤免疫效应直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗瘤免疫效应41 淋巴因子活化的杀伤细胞淋巴因子活化的杀伤细胞 （lymphokine activated killer cell, LAK细胞）细胞）高高浓浓度度IL-2刺刺激激来来自自患患者者或
23、或正正常常人人外外周周血血淋淋巴巴细细胞。主要以活化的胞。主要以活化的NK细胞为主细胞为主42 肿瘤浸润的淋巴细胞肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）在在实实体体瘤瘤瘤瘤体体局局部部分分离离的的淋淋巴巴细细胞胞，体体外外培培养养经经加加IL-2刺刺激激后后获获得得更更强强的的特特异异性性肿肿瘤瘤杀杀伤伤活活性性。其细胞主要是特异性其细胞主要是特异性Tc43 CD3抗体活化抗体活化的杀伤细胞的杀伤细胞 (CD3 antibody activated killer cell, CD3AAK)使使用用CD3单单抗抗辅辅以以小小剂剂量量IL-2激激
24、活活外外周周血血单单个个核核细胞细胞44四、细胞因子治疗四、细胞因子治疗应用最广泛、疗效最明确的一类生物反应调节剂。应用最广泛、疗效最明确的一类生物反应调节剂。 以细胞因子为主的生物治疗也是一种整体性辅助以细胞因子为主的生物治疗也是一种整体性辅助治疗手段，适于清除为数不多的散在肿瘤病灶，治疗手段，适于清除为数不多的散在肿瘤病灶，配合手术治疗，能提高治愈率。配合手术治疗，能提高治愈率。目前应用于肿瘤治疗取得较好效果的细胞因子主目前应用于肿瘤治疗取得较好效果的细胞因子主要有要有IL-2、TNF-、IFN-等。等。 45五、肿瘤的基因治疗五、肿瘤的基因治疗 将将相相关关基基因因导导入入肿肿瘤瘤细细胞
25、胞或或效效应应细细胞胞内内，借借助助外外源源基基因因及及其其产产物物的的效效应应，抑抑制制肿肿瘤瘤细细胞胞生生长长或或直直接杀伤肿瘤，此为肿瘤的基因治疗。接杀伤肿瘤，此为肿瘤的基因治疗。 （一）免疫相关基因治疗（一）免疫相关基因治疗 （二）反义技术和核酶技术（二）反义技术和核酶技术 （三）肿瘤化疗药物前体酶基因治疗（三）肿瘤化疗药物前体酶基因治疗 （四）提高造血干细胞对化疗药物的耐药性（四）提高造血干细胞对化疗药物的耐药性46小小 结结471、肿瘤特异性抗原及肿瘤相关性抗原概念、肿瘤特异性抗原及肿瘤相关性抗原概念2、机体对肿瘤的免疫应答、机体对肿瘤的免疫应答 以细胞免疫为主以细胞免疫为主3、肿瘤的逃逸机制、肿瘤的逃逸机制4、免疫导向治疗、免疫导向治疗5、过继免疫治疗、过继免疫治疗48Thank you!49
