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1、病毒性肝炎是严重影响人类健康的常见传染病，以乙肝和丙型肝炎的发病率最高，自然转阴率低，治疗效果差，病程迁延，且与肝硬化、肝癌等的发生及发展显著相关，因此一直是人类希望重点攻克的疾病之一。在广泛采用乙型肝炎病毒（HBV）血清筛查后，输血后乙型肝炎的发病率逐年降低，国外报道仅占输血后肝炎的5%10%；而输血后丙型肝炎则占大部分，且呈逐年上升趋势。 目前全世界HCV感染者已超1亿人，其中我国约40%。随着CHOO等成功克隆了HCV的特异性基因片断后，有关丙型肝炎的基础与临床研究全面铺开，在丙型肝炎诊断，基因克隆，致病机制、流行病学、临床治疗等方面获得了大量高水平成果，近10年成为人们研究的热点。（一
2、）丙型肝炎研究的重要历程（一）丙型肝炎研究的重要历程：重要记载时间 可传播的黄疸18世纪以前 肠道外传播的黄疸1885年 提出甲型和乙型肝炎的 存在1940年 甲型和乙型肝炎流行特 征的区别19501970年 发现乙型肝炎表面抗原1965 年 发现乙型肝炎完整病毒1970年 甲肝病毒的分离成功1973年 丁型肝炎病毒的发现1977年 丙型和戊型肝炎病毒基 因的发现1989年1.1病毒性肝炎的认识和研究历程病毒性肝炎的认识和研究历程1975年在英国Lancet杂志上首次使用因输血 而 出 现 的 一 种 非 甲 非 乙 型 肝 炎（NANB）1989年9月东京国际NANB肝炎及血液传播性疾病会议
3、上明确将NANB肝炎命名为丙型肝炎HCV（二）丙型肝炎病毒生物学特性（二）丙型肝炎病毒生物学特性感染者病毒血症水平较低，多为102103CID/ml。（CID chimpanzee.infectious dose指 猩 猩 感 染 剂 量 ） 少 数 可 达 成104CID/ml；病毒在肝细胞内复制，可在肝细胞浆内形成管状结构；滤过试验证明病毒颗粒直30-60nm之间； HCV具有以下基本特征：病毒对有机溶剂如氯仿敏感；病毒的最低沉降系数140s,在蔗糖中密度1.09-1.11 g/ml.病毒的基本结构为完整病毒直55nm 左右.包膜糖蛋白7nm表面有7nm长的突起：内30-35nm核心颗粒含
4、病毒的核酸。病毒的抵抗力：HCV对理化因素的抵抗力不强，在PH8.0保持稳定但对酸的抵抗力不强。 使用1：1000的甲醛37小时甚至使1：2000的甲醛3796小时即可灭活病毒。加热1005分钟或6010小时也可使病毒失去感染性。在血液制品过程中，如果加热6030小时可以保证血液制品在HCV彻底被灭活，联合使用-丙烯内酯和紫外线同样可有效地灭活病毒。静脉注射针刺感染 被污染的针头意外刺破皮肤而获得感染。经动物模型逆行胆总管直接肝脏注射 组织移植显微注射感染途径（一）酶血症接种后血清ALT升高的时间：平均7-10 w出现肝炎的临床迹象血清ALT持续时间 自限性感染时血清ALT升高一段时间后通常持
5、续3w后迅速恢复正常，并且不再升高。转为慢性者血清ALT呈持续性或间歇性升高与病毒血症共存。 临床经过血清ALT升高的意义及其局限性，血清ALT水平升高是肝细胞损害的主要标志之一。经动态观察常常可以作为感染转归的指标。如果感染后血清ALT水平迅速降至正常，预示着感染自限性恢复，否则可能转为慢性（二）病毒血症：病毒血症出现时间： 接种HCV后1-5周内即形成病毒血症。多数。为1w少数3天以内。病毒血症表现的形式： a）暂时性病毒血症感染后2w开始，持续9-38w 自然转阴，主要见于急性自限性感染 b）持续性病毒血症：是慢性丙型肝炎的主要 特征。 c) 间断性毒血症：反应慢性感染的指标。病毒血症与
6、组织中HCV复制的关系：HCVRNA是单股正链RNA病毒而负链RNA是病毒复制中间体。（血清与组织中同时出现丙肝者）（三）抗体反应：通常晚于病毒血症和血清ALT异常升高一般于接种后9-20w出现少数可延迟到半年以上。HCV蛋白不同区段抗体产生时间有差别，通常核心蛋白抗体最早出现与ALT升高峰值一致，NS3区段抗体紧随抗心抗体出现， 也有报道可早于核心抗体NS4区段抗体出现最晚，在急性期感染时常于HCVRNA在血中消失后转阳性，故不能用于早期诊断。(三）丙型肝炎病毒的分子生物学三）丙型肝炎病毒的分子生物学（一）自从1989年获得丙型肝炎病毒（HCV）cDNA序列后有关HCV的分子生物学研究进展很
7、快。HCV基因组是一单股正链RNA全长约有9400核苷酸组成。含有一个大的开放读码框架（ORF），可分为结构基因与非结构基因。 结构基因分为核心区（Core negion）和包膜基因（envelopegene）非结构基因包括NS2、NS3、NS4、和NS5基因。编码4种蛋白不构成病毒颗粒的结构成份，主要与病毒的复制有关。（二）丙型肝炎病毒的基因变异和分型： 1）HCV基因变异可以见于两种情况： 一种是类似株：指在HCV感染的个体内由于抗体与病毒的相互作用及病毒本身的复制特点，发生某些病毒基因原则的改变，但这些变异的基因组之间有优势序列是密切相关的相互间未形成明显的差别。 一种为基因株：病毒株间
8、基因序列已形成明显的差别并互相比较形成不同的病毒株。2）基因型的分类：vchan 或simmonds 命名系统：1型、2型、3型、亚型、1a 、1b、2a、2b vOkamofo 命名系统：（日本学者）型、型、型、型、型等。 vCha命名系统：G型、G型、G型、G型 、 G型 、 G感 染 基 因 型（genotype）第一个英文字母。vKanazawa 命名系统：K1型、k2 a型、和K2b型。3）基因型地理分布： 基因型主要分布于美洲和欧洲；基因2型主要见于亚洲等国家和地区。基因3型在少数几个国家常见。基因4型是非洲中北部的国家流行株之一，而这些国家基因1、2、3型很少见。基因5型则主要见
9、于南部非洲，在韩国和越南基因6型感染较其他地区非常显著的增高。 基因7、8、9三个型则仅见于越南，几乎占总的分离株的20%，同一基因型不同的亚型其分布也有地区性：如1a和1b是北美、南美和欧洲等国家主要的流行株，而大多数亚洲国家则以1b为主，而且1c在印度尼西亚占感染株的20%。同样基因3型3b型见于日本尼泊尔、泰国和印度尼西亚、3c-3f仅见于尼泊尔我国存在多种HCV血清型：包括1a、1b、2a、2b、3a等，其中以1b和2a型为主占70%-80%北京的慢性丙型肝炎患者86.2%为HCV型，HCV型仅占有13.8%。但新疆病人型HCV病株感染占50%。（四）丙型肝炎的流行病学（四）丙型肝炎的
10、流行病学（一）经血和血液制品传播：此为丙肝的主要传播途径，丙肝也可经单采浆还输血细胞传播，并可引起爆发流行，1963年美国首先报道了发生在监狱犯人中由于单采浆还输血细胞而发生肝炎流行，1985年我国河北国安县也类似发生。 1传播途径 几乎所有的血液制品均可以传播HCV，尤其是凝血因子浓缩危险性最大。1987年我国发生了一起输入美国进口凝血因子引起丙肝爆发流行事例，微量血液注射也可被视为经血传播的一种特殊方式。 静脉药瘾者IVDU美国一份报道IVDU中丙肝人数占美国丙肝人数40%。正常医务人员也可以由于意外暴露而受HCV患者污染而感染，92例意外针刺而引起医务人员有3例意外暴露后30天出现急性肝
11、炎症状。HCV血液传播还可发生于血液透析患者之间和器官移植患者之间。（二）经生活密切接触传播：日本基因型分型提示，家庭内生活密切接触可以传播丙型肝炎，Takahashi等调查38个家庭37例成员中每个家庭至少有2例成员抗HCV100阳性。 （三）母婴传播：研究提示：HCV母婴传播率不足球10%低于HBV母婴传播发生率。可分为产前（室内）感染分娩时感染传播和产后传播、哺乳传播。HCV经母婴传播是HCV感染的一种传播方式，但概率相对较小。 合并HIV感染：IVDU高HCV血症，孕妇分娩时有活动性肝炎等均为母婴传播的危险因素；检查手段也是影响判断母婴发生率的一个主要因素。已有文献报道：乳汁中可检出H
12、CVRNA，哺乳传播HCV是可能的。性病患者同性恋及异性恋人群妓女卖淫时间在6个月以上者HCV感染的 危险性增高，年龄越大抗HCV阴性率越高丙型肝炎患者配偶，多在5%-10%之间（四）经性传播：（1）经性传播的特殊人群：v性别 女性丙肝患者易将HCV传播给其丈夫v与感染者接触时间v肝病严重程度 vHIV感染v性行为具有多个性伙伴及性乱交的HCV患者发生HCV性传播的机率明显增大。但也有不支持性传播的依据。HCV经性传播是存在的但其机率较低。 （2）影响HCV性传播的危险因素：（五）经移植物传播，骨、韧带、肌腱组织、骨髓。把HCV阳性的器官移植经HCVRNA阳性受者更为安全，也有反对意见。（六）
13、经唾液传播：HCV也可能经唾液传播。（七）其他可能的传播特征：汗液 泪液 尿液、粪便传播是罕见的。目前认为HCV传播的主要因素有： IVDU（40.0%）输血（4.0%）血液透析1.0%,职业性暴露2.1% 。性或家庭传播10%和社会经济水平低下（30.0%）其余15%的病例传播途径不详。（五）（五）丙型肝炎的发病机制丙型肝炎的发病机制至目前为止仍不完全明确，研究认为有以下两种机制参与了发病过程：v病毒的直接致病作用v通过激活宿主的免疫机制而破坏感染的 肝细胞。免疫因素尤其是细胞免疫异常 可能是丙型肝炎的主要机制。（六）丙型肝炎的临床表现（六）丙型肝炎的临床表现（一）急性丙型肝炎 潜伏期： 输
14、血后急性丙型肝炎潜伏期2-16w平均7.4w 临床表现： 轻度全身乏力,食欲不振为主,恶心、腹胀及肝区疼痛可作为首发症状.可同时伴有低热,肝肿大及脾肿大等。黄疸较少见。无典型黄疸前期，黄疸期 恢复期临床经过。ALT呈轻至中度升高多在正常值3-5倍左右。早期检测HCVRNA阳性。参考标准：a：近半年有输血史或使用血液制品史或密切丙型肝炎患者接触史；b：具有无其他原因可解释的乏力、纳差、腹胀、恶心等症状。可有肝区隐痛，轻度肝肿大 c：ALT升高高于正常值3-5倍。 D血清抗HCV阳性尤其是抗HCVIgM阳性HCV-RNA阳性。 转归： HCV是感染后可以自然痊愈的如有报道对18例输血后急性丙型 肝
15、炎患者进行临床和病理观察发现3例（16.7%）血清ALT持续正常。抗C100、抗P22和HCV-RNA持续阴转、肝脏的病理组织学恢复正常。 一般地说：严格的痊愈标准包括病人症状消失，肝功能持续正常，保护性抗体出现。HCVRNA在血液和肝组织中消失。肝脏的病理组织学恢复正常。目前研究认为HCV自限性感染发生率为百分之十几，远远低于HBV感染。男性、长潜伏期的患者感染易慢性化，而急性肝炎时ALT峰值组高低、黄疸出现与否以及HCV感染来源对慢性化影响不大。判断慢性化标准是影响估计急性丙型肝炎慢性化率一个主要因素。急性肝炎6个月后ALT是否异常判断约60-70%左右，若加上血液和肝组织中HCVRNA转
16、阴，肝脏病理组织学恢复正常，急性肝炎慢性化率可能在80%以上。（二）慢性丙型肝炎： 丙型肝炎病毒在慢性丙型肝炎病史进展中的作用： HCV直接致病作用是急性感染致肝损伤的重要原因；但在慢性病变进展中也持续起主要作用，同时也是导致肝细胞癌（HCC）的重要原因。 Haginaro等研究156例NANB慢性肝炎患者，发现HCV-RNA在晚期肝病包括肝硬化（LC）（85.7%）和HCC(82.1%)中的阳 性 率 同 在 早 期 慢 性 肝 炎 包 括CPH(90%)CAH(89.9%)的阳性率相同，说明HCV在肝脏病变进展中持续复制，提示HCV复制在肝损伤和疾病进展中持续发挥作用，随着肝组织病理改变进
17、行加重，血清HCV含量有逐渐增高趋势。临床表现： 多由急性丙型肝炎演变而来，可分为慢性轻中型，ALT增高为唯一异常现象。乏力、纳差、关节疼痛、厌食、恶心和发热、黄疸、腹胀或食管静脉曲张。HCV感染后ALT变化：a)单向型：ALT峰值正常 常见急性感染b)多向型：ALT水平是波动状态，慢性感染c)平台型：在急性期ALT水平明显升高，并持续性地高于正常 慢性HCV感染分三种类型：a)反复发作型：典型的HCV感染。b)持续异常型：ALT升高持续高出正常c）无症状携带者：ALT正常，临床无任何明显症状，但肝活检可显示不同程度的慢性肝炎改变。又称无表现型。慢性丙型肝炎有时可存在肝外自身免疫性损害：（如甲
18、状腺炎、膜性增殖性肾小球肾炎、皮肤干燥综合征等。血清中ANA、ASAA（抗平滑肌抗体）抗线粒体抗体（AMA）。（三）诊断：a）病史 危险因素，输血史，静脉吸毒，多个性伙伴与HCV携带者有性接触或日常生活密切接触，儿童感染查家庭成员特别是母亲有无HCV感染。b）抗HCV的检测：HCV感染后可引起机体体液免疫的一系列反应并产生相应抗体。 c）病毒血症：人感染HCV后约1-4w血清中即可检出HCV-RNA，然后出现血清ALT异常和抗HCV阳转。 (1) 急性感染的短暂病毒血症: 见于自限性急性 丙型肝炎。 (2) 慢性感染的持续病毒血症: 见于慢性肝炎， 尤其是输血后肝炎最常见。 （3）慢性感染的间
19、歇性病毒血症。感染早期出现病毒血症之后消失,数月、数年后重新出现病毒血症。（四）预后： HCV感染后大约80%患者演变为病毒的持续状态。组织学证实，每5位慢性丙型肝炎患者中有1位将在20-30年内发展为肝硬化，在未来10年内有可能发展为HCC。分类因素病毒相关因素HCV-RNA水平：水平越高，进展越快病毒基因型：1b型进展较快宿主相关因素类似株：产生越快，数目越多进展越快年龄：年龄越大，肝病进展越快种族：黑人和黄种人病变进展快性别：男性病人比女性病人进展快外部因素长期饮酒：可加速肝病进展病毒合并感染：合并其他肝炎病毒可加速病变过程环境因素如环境污染等可加快病变进展吸烟：可加快病变进展地理因素某
20、些地区患丙型肝炎病变进度较快（五）促进慢性丙型肝炎肝病进展的因素（五）促进慢性丙型肝炎肝病进展的因素（七）肝硬化（七）肝硬化丙型肝炎病毒感染在肝硬化形成中的作用和地位：HCV肝硬化形成中起重要作用，HCV复制始终可激发和加重肝脏炎症反应促进肝纤维化进展。有研究显示：血清中HCV-RNA水平与肝病慢性化进展呈平行关系。 随着慢性化程度越高，血清中HCV-RNA水平也越来越高，可见HCV始终参与肝病的慢性过程，同时支持应用干扰素治疗可有效地阻止肝纤维化进展。丙型肝炎病毒感染致肝硬化的临床特征：（一）肝硬化形成自然史 从HCV感染至肝硬化需经过10-20年，如果合并HBV感染则肝硬化进程加快。 HC
21、V感染所致肝硬化，其发病方式更具有隐匿性很少发生黄疸，极少由重症肝炎演变而来，因此HCV感染所致肝硬化早期常易被忽视，等到晚期或肝硬化形成时已失去治疗时机。（二）发病年龄：HCV致肝硬化其平均发病年龄要显著高于HBV感染也高于酒精性肝硬化。（三）性别： HBV感染所致肝硬化其男女之比为5.7：1而HCV所致肝硬化为1.5：1；酒精肝硬化为4.5:1；HCV感染所致肝硬化其女性发生比例患者高于HBV感染和酒精性肝硬化。（四）输血史： 输血是HCV感染 的重要途径，HCV感染所致肝硬化患者近半数病人有输血史，而HBV感染和酒精性肝硬化患者输血史低于15%。HCC发生率1、4、8年内由肝硬化转为HC
22、C7.6%、38.4%和67.7%有研究发现：早期应用干扰素治疗可有效地阻止病变进展降低HCC的发生率。但也有学者认为干扰素治疗对改善肝硬化患者预后作用不明显。 （八）小儿丙型肝炎（八）小儿丙型肝炎发病情况：传播途径：（一）血液及血液制品传播（二）母婴传播： 1）孕妇抗HCV阳性率，法国1.73%美国4.48%重庆市1.11%郑州0.88% 2)母婴传播率及其影响因素：HCV母婴传播的危险性与下列因素有关：a：母亲HCV感染状态，母亲高水平病毒血 症是HCV母婴传播的危险因素。妊娠后期急性感染增加了母婴传播的危险性。b：母亲伴有HIV感染：HIV阳性母亲较HIV阴性母亲更易将HCV病毒传播给婴
23、儿。 ）母婴传播的途径：a）宫内感染 b）产时及产后感染Paccagnipi发现HCV感染母亲经阴道娩出的婴儿发生HCV感染的机率显著高于经剖宫产娩出的婴儿。（三）家庭内传播（四）医源性传播：受一次意外污染针剂 发生HCV感染 的概率为10%。（五）体液在HCV传播中的作用临床特点：一）急性丙型肝炎，成人急丙肝约20-30% 可完全恢复。即HCVRNA阴性及ALT正常。20-30%转为HCV携带者 40-60%转为慢性二）慢性丙型肝炎CPH、CAH三）亚临床型丙型肝炎。四）病毒携带状态治疗与预防：治疗与预防：干扰素：(Jnterferon) IFN是目前治疗丙型肝炎最主要的药物，能预防急性丙型
24、肝炎转为慢性；对慢性肝炎降低ALT水平，改善肝脏病变并减少病毒复制。甚至清除病毒血症均有一定作用。1）适应症：没有严格的适应指征。鉴于HCV感染的高慢转率和运期不良预后以及儿童对干扰素的良好耐受性，只有经济允可可积极选择IFN治疗。但下列情况下应慎重考虑：幼小儿童，特别是12个月以下婴儿对IFN耐受性较差，易发生较严重的副作用。 肝硬化患者疗效差且易加重病情。自身抗体阳性者对IFN反应差，易诱发自身免疫性损害。HCV与HBV混合感染者对IFN应答率低。有报道可致一种病毒的清除而另一种病毒被激活。2）剂型、剂量和疗程与疗效 IFN抗 病 毒 作 用 最 强 ； 重 组 干 扰 素（IFN-2a）
25、，重组干扰素2b（IFN-2b）和天然干扰素（IFN-n ）推荐方案约为：3MIU/m2每周三次治疗6个月。 若治疗12周无效（ALT未下降50%，HCVRNA阳性可考虑停止治疗）张鸿飞等采用3岁 1-3MIU3岁 3MIU每周2次治疗24-40w，结果治疗后随访12个M。HCVRNA阴转率为90.7%,复发率为10.3%许多资料显示：无论是长期还是短期应答只要对IFN有反应，肝组织病变都会得以改善，有利于病情的控制。 3）影响IFN疗效的因素：HCV基因型：2b/型疗效差感染状态；急性期好，慢性期差。治疗前病毒血症水平，Fujisawa观察到治疗前HCV RNA滴度107/ml的儿童9/10
26、例获长期应答，而治疗前HCV-RNA水平107/ml者，仅1/8获长期应答。 治疗前肝脏病变程度Curtia-monion报告5例对IFN长期应答的儿童肝活检均示轻微病变。抗IFN抗体在治疗早期出现该抗体影响IFN疗效。IFN制剂的质量和治疗方案。4）IFN的副反应及其处理：常见副反应为发热，多在用药后1个月内消失，不影响治疗；但少数幼小儿童可诱发惊厥应予以注意；晚上或睡眠前，可减轻发热及其他不适反应；其次为外周血白细胞和血小板减少。 阿胶浆，其他脱发、皮疹、关节疼痛、腹部不适或轻微腹泻等消化症状。极少数患者可诱发潜在的自身免疫肝病，用皮质激素和硫性嘌呤治疗可获良好效果。 （二）病毒性riba
27、mirin抑制HCV复制，但停药后多数病情复发。大剂量口服可致溶 血 性 贫 血 。 儿 童 推 荐 安 全 剂 量 为10mg/kg/d。（三）熊去氧胆酸（UDCA）可逆转慢性肝炎和原发性胆汁性肝硬化时胆汁酸潴留所致的肝细胞损害，对降低慢性丙型肝炎病人肝酶水平有一定作用。（四）联合用药：对单用IFN无效或复发病例采用IFN和病毒性联合治疗可提高长期应答率。联合IFN与UCDA治疗慢性丙肝也显示在应答率和控制病情方面优于单用IFN。（九）丙型肝炎实验室检查（九）丙型肝炎实验室检查丙型肝炎病毒（HCV）基因克隆成功，使HCV感染的实验诊断研究获得突破性进展。血 清 抗 HCV检 测 和 用 聚
28、合 酶 链 反 应（ polynense chain neaction PCR） 检 测HCVRNAIgM型抗HCV的检测：研究认为： 测定特异性抗体IgM型，对早期诊断HCV感染，反映HCV复制状态，判断HCV感染的预后，指导抗病毒治疗均有一定的意义。临床意义：（一）HCV感染的早期诊断： 研究发现HCV急性感染后血清IGM型抗HCV产生略早于IGG型抗HCV；大约在病后1-4w，可与血清ALT同时或推后出现且阳性率较高。（二）区别急慢性HCV感染（三）作为抗病毒疗效判断指标： 检测IgM型抗HCV可作为判断干扰素抗病毒疗效的指标之一；动态观察干扰素治疗过程中IGM型抗体效价可作为评价疗效参
29、考指标，而治疗前IGM型抗体阳性干扰素治疗有效反应率高，可以预测对干扰素的治疗反应。 （四）作为判断肝病活动的指标（五）作为判断有无传染性的指标： 多项研究提示：血清IGM型抗体阳性与血清HCV-RNA检出是一致的。PCR检测HCV-RNA检测的意义主要有：可作为判断HCV感染有无传染性的可靠指标。特异性好。通过引物互补和分子探针杂交过程。保证了检测的特异性敏感性高，PCR敏感性可达到3CIC/ml水平。 而 感 染 的 病 人 血 中 HCV平 均 滴 度 为 102-103CID/ml不仅可检测到抗菌素体阳性的HCV感染者也可发现抗本阴性的急性或慢性感染。特别是检测低水平抗体反应的HCV感
30、染者。有利于HCV感染的早期诊断，应用PCR可在血清ALT水平升高和HCV抗体产生前即可检出HCV-RNA，可提前1-5w甚至更长时间作出论断。 应用较广泛，不仅可检测血清中HCV-RNA也可检测组织和体液中的HCV-RNA。因而在临床检测流行病学调查发病机制研究影响方面有很大的应用前景。发展HCVcDNA探针，即在进行第2次PCR将地高辛标记的dutp 加入到反应当中，可获得地高辛标记的HCV-cDNA探针。可用于HCV基因分型的研究。HCV-RNA定量检测的意义：1）HCV病毒的增长与肝脏损害的关系：HCV感染导致肝损害的机制有两方面；即病毒的直接致病作用和免疫介导的细胞毒作用。研究发现肝
31、病活动时血清HCV-RNA水平较高，而HCV-RNA水平较高的患者其肝病常常反复活动。 2）HCV-RNA水平的增长与病程的演变和转归 若HCV-RNA是逐渐降低，说明病情好转或病毒趋于清除；相反，若HCV-RNA水平逐渐增高则提示病情恶化或感染转慢性预后较差。 3）利用HCV-RNA水平的监测预测抗病毒治疗反应。多项研究显示：外周血中HCV-RNA含量较高的病人，治疗反应较差且复发率高。HCV基因型也是影响干扰素治疗的一个重要因素，如基因型2a、2b和3a感染的病人对干扰素治疗的反应明显好于基因型1b，因为基因型1b病毒血症水平较高，这样基因型的影响似乎可归结于血清病毒水平变化。也有人认为血
32、清基因型间病毒血症水平无明显差别。4）应用HCV-RNA定量方法监测干扰素治疗效果：由于HCV感染发病中存在病毒直接致病作用和免疫介导肝损害两方面机制加上HCV感染易慢性化，而且肝功能好转与体内病毒的消除在时间上不一致，故越来越表明用ALT作为慢性丙型肝炎疗效考核指标是不合适的。目前治疗的目标是ALT持续正常和HCV RNA连续转阴在6-12个月以上。 丙型肝炎病毒基因分型的临床应用丙型肝炎病毒基因分型的临床应用HCV复制过程中，由于RNA依赖性RNA多聚酶的误差可导致基因突变，因而产生多种基因型。对HCV基因型进行检测有利于病毒的进化亲缘关系，追踪HCV感染的来源，探讨不同的基因型与肝病严重
33、程度和抗病毒疗效的关系：（1）HCV基因型与致病性的关系 研究提示：HCV基因型与慢性肝病的严重程度密切相关。肝硬化患者大多数为HCV型感染，HCV患者肝病严重程度高，一旦感染后易转为慢性且病毒复制水平高，传染性较强。HCV型复制水平较高，在造成肝脏病变进行性加重并为癌变创造良好的基础。（二）HCV基因型与传播途径的追踪（三）HCV基因型与抗病毒治疗 研究表明：HCV 、型的长期反应率分别是29%、52%和74%。（四）HCV基因型与预防丙型肝炎病毒感染实验室诊断程序丙型肝炎病毒感染实验室诊断程序筛选用第二代Elisa（即含有核心抗原和NS3抗 原 的 Elisa） 对 高 危 人 群 应 查
34、 HCV及HCVRNA。一般人群供血员、孕妇、健康体检者第二代Elisa检测抗HCV阴性阳性重复检测RIBA阴性阳性确定HCV感染HCV-RNA定量和基因分型组织中HCV-RNA和抗原肝脏病理其他指标如自身抗体等高危人群反复多次输血者、静脉药瘾者、组织器官移植性乱者、HCV感染母亲所生的婴儿、单项ALT升高者HCV-RNA（RT-PCR）阳性阴性重复阳性阴性排除HCV感染（十）丙型肝炎抗病毒治疗（十）丙型肝炎抗病毒治疗急 性 丙 型 肝 炎 病 毒 （ hepatitisc virus HCV）感染患者约60-80%发生慢性化，后者约25%在3-20年内演变成肝硬化进一步 发 展 为 肝 癌
35、。 目 前 认 为 干 扰 素（inherferen IFN）是治疗丙型肝炎最有效的药物，但HCV感染的自身特点及IFN治疗的有限性IFN抗病毒远可能满足临床需要。丙肝抗病毒治疗药物疗效评价IFN目前用疗效确切，有一定副作用熊去氧胆酸疗效差，副作用轻与IFN合用可提高疗效胸腺素初步应用有效与IFN合用可提出高疗效核苷的类似药物单用疗效差，如果改进剂型与作用方式有望获得更好疗效反义寡核苷酸体外及动物实验有效，临床尚待证实粒细胞-巨细胞集落刺激因子单用无效，与IFN联合应用可防止IFN所致白细胞减少，并可提高联合左旋米唑单作无效，联合IFN提高疗效不确切副作用大中草药疗效不确切，与其他药物联合应用
36、干扰素抗病毒的作用机制：IFN是机体感染病毒时宿主细胞通过抗病毒应答产生的一组结构类似功能相近的衍生蛋白质，具有广谱抗病毒，抗细胞增生和免疫调节作用。 人类不同源人类不同源IFN型别和特征比较型别和特征比较型别产生的细胞基因所处的染色体诱生剂PH值稳定性免疫活性抗病毒作用IFN单核B细胞第9号病毒稳定弱强且产生快IFN成纤维细胞第9号聚肌胞稳定弱强且产生快IFNTH细胞第12号抗原不稳定弱弱且产生慢IFN易被体内的蛋白酶降解而失去活性，人静脉注射IFN后6小时就不能在血液中检出，im、ih注射同剂量后2小时血中浓度达高峰。6小时内较稳定，以后逐渐降解，24小时后在血中消失，主要降解部位在肾脏。
37、IFN注射后在体内分布不均，血液、肝、肾各需占13%其余组织器官中含量很少。各种细胞表面都存在IFN受体（IFN-R），IFN通过与细胞表面IFN-R特异性结合发挥其生物效应。发挥作用途径：发挥作用途径：（一）抑制病毒增殖 IFN分子与靶细胞表面受体结合并发生（受体：神经节苷酯和糖蛋白组成，前者为结合位点；后者为激活位点）相互作用，通过某种特定的机制激活靶细胞内抗病毒蛋白基因指导合成抗病毒蛋白质（antiviral protein AVP） AVP能切断病毒的mRNA，抑制病毒蛋白的翻译；还可能抑制病毒的深入，脱壳及装配。AVP：蛋白激酶，25寡腺苷酸合成酶、磷酸二酯酶。还有碱性核酸酶、腺苷酸
38、环化酶。AVP未活化的25A合成酶未活化的蛋白激酶磷酸二酯酶ds-DNA活化的25A合成酶活化的蛋白激酶ATPATP25A未活化的核酸酶F活化的核酸酶F病毒mRNA被降解合成多肽启动因子elf-z elf2磷酸化病毒蛋白合成启动被阻断病毒复制被抑制tRNA的pcpcpA未竭降解病毒蛋白转录翻译抑制（2）免疫调节作用： IFN通过激活B淋巴细胞，T淋巴细胞、NK细胞和巨噬细胞达到对体液免疫和细胞免疫的调节作用于被激活的T细胞产生可溶性免疫效应抑制因子，阻断巨噬细胞对病毒抗原的处理过程被活化的NK细胞作用于抗原提呈细胞，继而抑制B淋巴细胞产生抗体。使体液免疫反应受到抑制。IFN可使受感染细胞的HL
39、AI、HLA抗原。2微球蛋白及Fc受体蛋白合成增加。细胞表面表达增强，与病毒蛋白一起被活化的T细胞和NK细胞识别、结合进而溶解受感染的靶细胞，以利于病毒的清除。HCV直接致病作用和免疫机制共同参与。 前者与急性感染致肝损害有关，而免疫功能紊乱可能是造成肝脏损害尤其是慢性损害的主要原因而IFN治疗丙肝，可能与其兼顾了这两方面发病机制有关。急性丙肝急性丙肝IFN抗病毒治疗的适应症与抗病毒治疗的适应症与策略策略（一）急性丙型肝炎的治疗： 急性丙型肝炎的特点是70%以上转为慢性，一旦慢性后常持续终身，少有自发终止者。急性肝炎慢性迁延型慢性活动性肝炎肝硬化肝癌。在10年病程内约20%病例发生肝硬化。一般
40、认为，HCV感染时间越短，肝组织病变越轻，血中病毒量越少疗效越好。 早期进行抗病毒治疗，阻断其慢性化发展过程。而成人急性感染时，体内病毒约95%可以自发清除。我国学者应用IFN-1b治疗急性丙型肝炎，可使ALT近期复发率高达90%。随访1年复发率可维持在50-70%。 一般认为；临床发病后1个月内血清ALT持续升高，血清HCV-RNA阳性的急性丙型肝炎患者应及早给予IFN治疗。感染后治疗越晚疗效越差。每次至少3百万IU每周3次三角肌皮下或深部肌肉注射疗程不少于6个月。 （二）慢性丙型肝炎的治疗：标准：标准：（1）血清中ALT持续或反复异常，ALT升 高1.3-2.5倍以上。（2）肝活检为慢性活
41、动性肝炎特征。（3）既往有因输血而接触HCV史或静脉使 用麻醉药品史或在医疗单位工作。 （4）血清中抗HCV或HCV-RNA持续阳性（5）排除其他因素引起的肝细胞损害，如 酒精、药物、遗传性自身免疫等因素（6）肝功能代偿能力较好的。IFN治疗慢性丙型肝炎临床监测治疗慢性丙型肝炎临床监测时间观察指标及方法治疗 前检查血清ALT、血象、抗HCV、抗核抗体、甲状腺癌及肝活检治疗开始IFN 3百万 im tiw1、2、4w监测ALT、WBC、Plut 若WBC2.0109/L，粒细胞1.0109/L或血小板50 109/L或副作用明显应密切观察，必要时中止IFN治疗12w如ALT未下降50%应停用IF
42、N24w停用IFN，观察是否复发复发可考虑再用IFN治疗持续ALT增高排除其它慢性肝病300万IU IFN-2b3次/w 6M缓解无效大剂量诱导或增加剂量持续缓解早期复发晚期复发低剂量按首次疗程维持疗法观察慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎IFN治疗的建议方案治疗的建议方案用IFN治疗慢性丙型肝炎,约有40%患者ALT转为正常,但治疗有效的患者在停药后约50%ALT重新升高。因此有人认为对治疗期间HCV-RNA一度阴转又生新出现阳性的患者给予第二疗程的治疗，可明显提高疗效。抗HCV阳性者测ALT正常升高复查正常升高力争创造条件测HCV-RNA肝活检IFN治疗 如果ALT在两个月未下降50%停止IFN治疗
43、仅能检测抗HCV时IFN治疗策略选择 抗HCV阳性者测ALT 正常升高HCV-RNAPCR（）HCV-RNAPCR（）复查ALT和HCV-RNAALT正常PCR（）不治疗肝活检IFN治疗HCV-RNAPCR（）HCV-RNAPCR（）肝活检IFN治疗肝活检排除其他原因致ALT升高IFN治疗有条件检测抗HCV和HCV-RNA时IFN治疗策略选择抗HCV（）ALT正常抗HCV（）ALT升高HCV-RNAPCR（）HCV-RNAPCR（）HCV-RNAPCR（）不治疗HCV-RNA定量分型不是型或病毒血症水平较低或无肝硬化型或高水平病毒血症或伴肝硬化IFN治疗一年可能会获得好的效果治疗效果可能差需联
44、合抗病毒治疗疗程长剂量大有条件定量检测HCV-RNA和分型时IFN治疗策略选择肝硬化患者干扰素抗病毒治疗观点不一，有学者认为：肝硬化患者体内HCV-RNA水平比较高且HCV-RNA水平越高，预后越差，并易发生HCC，抗病毒治疗提高患者的生存质量，预防肝癌的发生。 有研究发现应用IFN治疗后获得较好反应者其3年内进展为HCC机率明显下降。但IFN治疗后无反应者的HCC发生率无显著降低。另一部分学者则相反观点，但有准备接受肝移植患者，有主张在移植前可给予正规的一个疗程IFN治疗。可减少移植再感染的机会。应用IFN-治疗慢性丙型肝炎（CHC）患者可有四种疗效应答： 持续应答：（sastained r
45、esponese）即CHC患者应用6-12个月IFN期间血清ALT恢复正常和HCV-RNA阴转疗程结束，停药随访观察6个月以上，血清ALT和HCV-RNA两者仍然分别保持正常和阴转。 无应答： （NR）IFN治疗期间血清ALT和HCV-RNA均未恢复正常和阴转反跳式复发： IFN治 疗 期 间 血 清 ALT恢 复 正 常 ，HCV-RNA阴转，但疗程结束停药后随访观察期间，血清ALT又反跳；HCV-RNA再转阴。 波动或短暂应答； IFN治疗后血清ALT和HCV-RNA又复升或阳性。SR：15-20% NR50%而其余的应答则为反跳或短暂波动。 预测对干扰素可取得生化应答的因素预测对干扰素可
46、取得生化应答的因素药 物：3百万IU/次人口学：女性、年龄小、注射药瘾史、 感染来源不明（药发性）病程短组织学：轻度慢性肝炎，无纤维化或肝硬化生化学：低水平ALT 低水平-GT 低水平 血清铁或铁蛋白病毒学：低水平HCV-RNA，基因型2或3， 低频率准株，干扰素敏感性决定区 多发性突变对干扰素的应答： 早期ALT正常化，早期HCV-RNA转阴HCV-RNA 1106基 因 /ml疗 效 较 好 。ETR（治疗未反应率）出现率在HCV-RNA 1106基 因 /ml者 为 68.4%。 而 在 HCV-RNA高于此水平病例仅51.1%。HCV基因型；Ia和Ib型对干扰素的应答率较2和3型者为低
47、肝硬化是否存在：ETR在160例伴肝硬化患者为30.2%而在498例不伴肝硬化患者为57.8%早期治疗反应：几乎所有取得ETR和SR的病人血清ALT在开始治疗后8-12星期已降至正常。一般来说：如果用药12w后，ALT仍未降至正常，HCV-RNA仍呈阳性。意味着继续治疗不会取得疗效，可考虑停药，三月法则干扰素干扰素利巴韦林联合疗法：利巴韦林联合疗法：利巴韦林是一种具有广谱抗DNA和RNA病毒作用的鸟嘌呤核苷衍生物作用机制不明，可能通过直接抑制肌苷单磷酸脱氧酶；耗竭细胞内三磷酸盐或抑制病毒信息RNA的状结构； 以及抑制病毒依赖性RNA聚合酶，从而抑制病毒，也可能作为免疫调节剂，改变前炎症细胞因子
48、（Th1样）和抗炎细胞因子（Th2）反应之间的平衡。单用利巴韦林治疗丙肝的疗效不佳，而与干扰素联合应用可提高疗效。 适应症：对干扰素呈低应答率的病例 如HCV基因型1b、肝硬化者；联合疗法可使SR提高2-3倍。以前未应用过干扰素的病例：联合比单用更有意义，意大利报道：INF、利巴韦、利巴韦INFSR分别为7%、0、47%肝移植后复发性慢性丙肝病例接受骨髓移植后发生丙肝者 利巴韦林副作用：主要副作用为溶血反应，但除非原先存在贫血，肾功能不全或冠心病，一般均能很好耐受。联合疗法常用剂量：为IFN3百万u每星期 3次 加 上 利 巴 韦 林 1.2g/d （ 体 重75kg）或1000ng(体重75
49、kg)疗程为半年。胸腺素胸腺素干扰素联合疗法：干扰素联合疗法：胸腺素（TA-1）为从胸腺提取的短肽（28个氨基酸）对T细胞成熟具有调节和反调节作用。同时能促进天然干扰素，白细胞介素-2等细胞因子生成，刺激NK细胞介导的细胞毒性。由于干扰素具有抗病毒和免疫调节双重作用，因此推测联合应用TA-1可能会强化干扰素的活性。去铁疗法：去铁疗法：Van Thiel等首先发现血清和肝内铁水平与对IFN应答率之间呈反比的关系。目前已证明通过反复静脉放血减少体内铁负荷，可减轻慢性丙肝严重度，提高对干扰素的应答率。去铁疗法（iron nedaction）与干扰素联合治疗可提高生化和（或）病毒学ETR。慢性病毒性肝
50、炎时铁的可能作用可能的非特异性作用：增加“氧化应激”生成增加脂质过氧化耗竭保护性巯基或其他抗氧化剂和肝保护因子增强免疫介导的组织炎症可能对病毒的作用：增加病毒的复制率增加病毒的突变率可能对宿主免疫的作用：损害荷铁抗原递呈细胞功能 损害细胞免疫抑制Th1和CTL的克隆效果损害T淋巴细胞的增生和成熟损害前炎症性T淋巴细胞的反应损害天然杀伤细胞对感染细胞的溶解作用损害体液免疫损害抗体和补体依赖性血浆调理活性其他疗法（慢性丙肝辅助治疗）去铁疗法抗氧化剂和巯基供体细胞因子和免疫调节剂GMCSF（粒细胞巨细胞菌落刺激因子）胸腺素左旋咪唑抗病毒剂：金刚烷胺其他：熊去氧胆酸非甾类抗炎药已酮可可碱草药长效干扰素
51、治疗： 利用聚乙二醇（PEG）它是惰性物质，无毒性，无抗原性，体内不代谢，由尿中排出，与干扰素连结可延长血中干扰素半衰期。使干扰素活性可延续至一周，每周只肌注一次，相当于普通干扰素。每日肌注效果，并可提高疗效。 罗氏公司应用的PEG分子量为40kpu以捆绑式和干扰素连结商品各为pegyese;先灵葆雅公司应用PEG1.2kda与干扰素线性连结商品各：pegintron。一般讲长效干扰素48w疗程使慢性丙肝的持续应答率提高至40%以上。如果病毒性联合应用可提高至50%以上，使HCV-RNA的快速应答率明显增加。 最近Fried等治疗慢性丙肝1121例，随机双音分为3组单用Pegyes的SUR率为
52、30%，罗扰素病毒唑联合治疗组SVR为45%而 pegsyes 病 毒 唑 SVR为 56%， 其 中HCV-RNA型的SVR为46%；非型为76%，疗效明显提高；并以难治性慢性丙肝也有一定疗效，其不良反应与普通干扰素类似。 干扰素常见不良反应（不需调整剂量）干扰素常见不良反应（不需调整剂量）症状类型常见表现流感样症状乏力、发热、肌肉酸痛、纳差、心动过速、畏寒、头痛、关节痛神经精神症状情感淡漠、烦燥不安、情绪改变、嗜睡、识别改变其他症状恶心、腹泻、腹痛、背痛、瘙痒、脱发、鼻出血实验室资料白细胞、血小板及红细胞下降、血甘油三酯、蛋白尿、ALT及AST升高症状类型常见表现神经精神症状：精神病、抑郁
53、（自杀）奢望、昏迷、体外症状、感觉异常、癫痫发作免疫系统异常：自身免疫性甲状腺病、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化、败血症、移植物排异、皮肤银屑病、多形红斑系统性病变：肝功能失代偿、出血、心率紊乱猝死、扩张型心肌病、低血压、急性肾功能衰竭其他：视网膜病、失听、肺间质纤维化实验室检查：粒细胞减少症、贫血、甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进干扰素严重不良反应干扰素严重不良反应干扰素特殊副作用的机制：干扰素特殊副作用的机制：IFN治疗丙型肝炎的特殊副作用机制不明主要学说如下：（一）免疫损害学说（1）变态反应（2）免疫性细胞损害（3）自身抗体活化及自身免疫疾病发生（二）IFN直接毒性作用
54、。（经中枢神经及周围神经系统有直接毒性作用） （三）内分泌失调：ACTH升高，肾上腺皮质激素分泌亢进，胰岛素分泌下降。血糖升高（四）遗传因素干扰素特殊副作用的防治：干扰素特殊副作用的防治：（一）预防：对有精神病，自身免疫性疾病，糖尿病等个人或家族史患者慎用IFN。（二）处理：IFN副作用多数是可逆的，停药后部分患者症状缓解。与免疫相关的副作用停药仍不能缓解，可考虑皮质激素治疗； 如间质性肺炎、血小板减少性紫癫、类风湿性关节炎、SLE综合症、神经及皮肤受损等。可给予强的松30-40mg/d见效后逐渐减量至症状缓解。并注意激素减量过程中原有肝损害加重。IFN所致的严重精神症状、甲亢、甲低糖尿病、恶
55、心等需专科进行对症支持治疗。熊去氧胆酸的治疗丙型肝炎：该药为亲水性胆汁酸可降低，慢性丙型肝炎的血清ALT水平，在熊去氧胆的（每日10ng/kg 9M ）与干扰素（6百万U每周三次 6M）联合治疗的病例，生化复发率较单用干扰素病例为低，肝病严重度的明显改善近有人发现该药与干扰素联合应用，可减少维持生化应答所需的干扰素剂量。 该药对HCV-RNA无影响，其对丙肝治疗机制可能为非特异性肝保护作用和免疫调节作用。至于能否减少丙肝向肝硬化或肝癌演变尚有待观察。粒细胞巨细胞菌落刺激因子。金刚烷胺：机制不明非甾类抗炎剂（NSAIDS）已知干扰素的作用与前列腺素合成抑制和花生油四烯酸代的活化有关。干扰素可促进
56、磷脂酶A2分解磷脂酰胆碱，生成花生油四烯酸。后者经环氧合酶作用生成前列腺素，经脂环氧合酶作用生成Leukofrieneso前列腺素与Leukotrienes均为炎症递质。 NSAIDS可抑制环氧合酶和脂环氧合酶，阻止前列腺素合成，提高花生油四烯的水平，从而加强干扰素的作用。Andneone等在慢性丙肝患者随机应用IFN酮洛芬、IFN或IFN利巴韦林3-4个月后，ALT正常化者在IFN酮洛芬组成为37%，而单用IFN组仅为6%。 白介素2：为一种糖蛋白与IL-2受体作用后，可诱导T淋巴细胞增殖和分化，ZZ-2尚能诱导干扰素，提高巨噬细胞活性。已酮可可碱：该药能抑制肿瘤坏死因子的表达和活性，增加内
57、源性IFN-的生成。结论和展望结论和展望丙肝治疗的主要手段是-干扰素，在代偿性肝病和ALT升高的病例至少40%能取得生化ETR。6个月疗程的复发率较高，而且12个月疗程和对初疗后复发病例的再治疗，往往能获得较高的SR。几乎所有取得SR病例临床、病毒学和肝组织学均得以改善。 干扰素利巴韦林联合治疗可取得更好的疗效。胸腺素和去铁疗法作为辅助治疗，也有一定的前途。无论何法，治疗后第12w时如果取得生化和病毒学应答，意味着可取得疗效，应继续完成疗程，否则考虑停药。但有人认为干扰素治疗即使未获得应答，也以有效地阻止或延缓肝硬化或肝癌的发生。但愿不久可以问世丙肝疫苗。 干扰素疗法：干扰素疗法：适应症：（1
58、）干扰素主要适用于血清转氨酶持续升高（大于正常上升的1.5倍），HCV-RNA阳性，肝活检显示门脉性或桥状纤维化伴中等以上炎症和坏死者。（2）对于转氨酶持续升高，而组织学改变不严重，不伴有纤维化或仅有轻度炎症坏死性病变者，可定期检查转氨酶，每3-5年作一次肝活检，必要时予以干扰素治疗。 （3）对于伴有代偿性肝硬化，年龄小于18岁或大于60岁的病例应权衡利弊，根据肝内病变活动性和进展状况，决定是否应用干扰素治疗；已进入失代偿性肝硬化的丙肝不宜应用干扰素治疗，因可促发肝衷竭。（4）血清转氨酶持续正常的HCV携带者，干扰素治疗不仅无效，且可促发肝损害，不宜应用干扰素。（5）对有酗酒可药瘾史，应在或断
59、6个月，排除乙醇和药物对肝的毒性作用方可考虑应用干扰素。（6）慢性丙型合并HIV感染者，病变进展快如果病人情况稳定，肝功能良好，应予以干扰素治疗。（7）丙肝病人的非特异性症状，如易疲劳、不是决定治疗与否的依据，但如果临床上有 混 合 性 冷 球 蛋 白 血 症 的 证 据 时 ， 长 程 干扰素治疗常有益。 特殊病例的处理：特殊病例的处理：1）急性丙肝：总结8篇随机对照研究资料显示急性期干扰素治疗效果应高于慢性期，停药后12个月病毒学SR在治疗组为41%。而在对照组仅为4%。2）儿童病例：儿童丙肝的干扰素疗效类似于成人病例，生化ETR为36%肝组织学相应改善。3）免疫缺陷病例：慢性丙肝合并终末
60、期肾病和肾移植，HIV感染者，干扰素治疗的效果一般不佳。4）HCV感染的肝外表现：已知对伴发的混合型冷凝蛋白血症和肾小球肾炎。干扰素治疗有效，但最适疗效和剂量有待确定。5）伴有自身免疫性疾病病人，慢性HCCV感染者常有自身免疫复合物存在，对此种病例是否应用干扰素抑或免疫抑制剂治疗。甚难决定，从干扰素可加剧自身免疫性这一点看，免疫抑制药看来什得同时应用6）失代偿性肝病患者：此类病人不宜应用干扰素治疗，应予以肝移植。7）丙肝病人肝移植后：终末期丙肝病人正位肝移植后，95%的病人血清中仍可测出HCV-RNA；丙肝复发率高达62%，进而可导致肝衰竭，肝硬化。术后应用干扰素对丙肝复发有预防作用。 术后2w内应用2FN 2b（300万U每w3次1年）者中复发性丙肝发生率为8/30而对照组长22/41。 但干扰素不能预防病毒血症，提示其治疗作用可能通过免疫介导机制，干扰素治疗也不能提高肝移植病人生存率，不能减少排异反应的发生。
