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1、肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展郑州大学第一附属医院郑州大学第一附属医院 李醒亚李醒亚最大耐受剂量（最大耐受剂量（MTD） n n最大耐受剂量（最大耐受剂量（MTD），原则是用尽大剂），原则是用尽大剂量和尽短的间歇，尽可能多地杀灭肿瘤细量和尽短的间歇，尽可能多地杀灭肿瘤细胞，避免其毒性危及患者生命。胞，避免其毒性危及患者生命。n n每两个周期间有每两个周期间有23周的间歇以供机体恢复。周的间歇以供机体恢复。n nMTD化疗可使大约半数肿瘤得以完全或部化疗可使大约半数肿瘤得以完全或部分退缩，但很少能治愈或显著延长癌症患分退缩，但很少能治愈或显著延长癌症患者生存时间，并且常伴毒副反应，如骨
2、髓者生存时间，并且常伴毒副反应，如骨髓抑制、脱发、黏膜炎及生育能力破坏。抑制、脱发、黏膜炎及生育能力破坏。节律化疗的提出节律化疗的提出 n n小剂量高频度（甚至每天一次）用药，不伴较长小剂量高频度（甚至每天一次）用药，不伴较长小剂量高频度（甚至每天一次）用药，不伴较长小剂量高频度（甚至每天一次）用药，不伴较长的间歇期，称为的间歇期，称为的间歇期，称为的间歇期，称为“ “节律化疗节律化疗节律化疗节律化疗” ”(Metronomic CT)(Metronomic CT)。n n优势：降低毒性反应，有可能提高抗肿瘤效果，优势：降低毒性反应，有可能提高抗肿瘤效果，优势：降低毒性反应，有可能提高抗肿瘤效
3、果，优势：降低毒性反应，有可能提高抗肿瘤效果，并且适合与靶向药物或低毒性抗癌药物合用。并且适合与靶向药物或低毒性抗癌药物合用。并且适合与靶向药物或低毒性抗癌药物合用。并且适合与靶向药物或低毒性抗癌药物合用。n n一些大剂量化疗合并自体骨髓干细胞移植并未能一些大剂量化疗合并自体骨髓干细胞移植并未能一些大剂量化疗合并自体骨髓干细胞移植并未能一些大剂量化疗合并自体骨髓干细胞移植并未能象预期中的那样明显延长生存期，并且费用高、象预期中的那样明显延长生存期，并且费用高、象预期中的那样明显延长生存期，并且费用高、象预期中的那样明显延长生存期，并且费用高、毒性大、风险大。现在有一些观点认为化疗毒性大、风险大
4、。现在有一些观点认为化疗毒性大、风险大。现在有一些观点认为化疗毒性大、风险大。现在有一些观点认为化疗n n一种全新的观点：一种全新的观点：一种全新的观点：一种全新的观点：“ “频率越高越好频率越高越好频率越高越好频率越高越好” ”及及及及“ “剂量越剂量越剂量越剂量越小越好小越好小越好小越好” ”。 “剂量密度剂量密度”化疗化疗 n n “ “剂量密度剂量密度剂量密度剂量密度” ”（dose-densedose-dense）化疗）化疗）化疗）化疗: :每每每每2 2周一种或多种药物周一种或多种药物周一种或多种药物周一种或多种药物化疗，已在乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤的化疗，已在乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤
5、的化疗，已在乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤的化疗，已在乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤的期临床试验中显期临床试验中显期临床试验中显期临床试验中显示出良好效果，用药总量与示出良好效果，用药总量与示出良好效果，用药总量与示出良好效果，用药总量与MTDMTD基本相当。基本相当。基本相当。基本相当。n n节律化疗可以看作是节律化疗可以看作是节律化疗可以看作是节律化疗可以看作是 “ “剂量密度剂量密度剂量密度剂量密度” ”化疗的另一种方式化疗的另一种方式化疗的另一种方式化疗的另一种方式- -单单单单次小剂量的次小剂量的次小剂量的次小剂量的“ “剂量密度剂量密度剂量密度剂量密度” ”化疗。化疗。化疗。化疗。n n那么，每周
6、一次甚至每天一次的给药会不会更好呢？那么，每周一次甚至每天一次的给药会不会更好呢？那么，每周一次甚至每天一次的给药会不会更好呢？那么，每周一次甚至每天一次的给药会不会更好呢？n n每周一次应用紫杉醇类、每周一次应用紫杉醇类、每周一次应用紫杉醇类、每周一次应用紫杉醇类、CPT-11CPT-11等治疗乳腺癌和小细胞肺等治疗乳腺癌和小细胞肺等治疗乳腺癌和小细胞肺等治疗乳腺癌和小细胞肺癌是化疗的新动态，疗效略优于每癌是化疗的新动态，疗效略优于每癌是化疗的新动态，疗效略优于每癌是化疗的新动态，疗效略优于每3 3周一次。周一次。周一次。周一次。n n节律化疗不需要生长因子支持，抗癌效果（至少在延长生节律化
7、疗不需要生长因子支持，抗癌效果（至少在延长生节律化疗不需要生长因子支持，抗癌效果（至少在延长生节律化疗不需要生长因子支持，抗癌效果（至少在延长生存期方面）比传统的存期方面）比传统的存期方面）比传统的存期方面）比传统的MTDMTD方案要好得多。方案要好得多。方案要好得多。方案要好得多。 化疗药物和分子靶向药物口服化疗药物和分子靶向药物口服n n口服药物如环磷酰胺、口服药物如环磷酰胺、口服药物如环磷酰胺、口服药物如环磷酰胺、VP-16VP-16胶囊、替莫唑胺、胶囊、替莫唑胺、胶囊、替莫唑胺、胶囊、替莫唑胺、5-5-FUFU衍生物（替加氟、卡培他滨和衍生物（替加氟、卡培他滨和衍生物（替加氟、卡培他滨
8、和衍生物（替加氟、卡培他滨和S1S1）等，其用药）等，其用药）等，其用药）等，其用药模式，广义上也属于与节律化疗。模式，广义上也属于与节律化疗。模式，广义上也属于与节律化疗。模式，广义上也属于与节律化疗。n n分子靶向药物，特别是口服的小分子药物，每天分子靶向药物，特别是口服的小分子药物，每天分子靶向药物，特别是口服的小分子药物，每天分子靶向药物，特别是口服的小分子药物，每天一次或二次，而不是每一次或二次，而不是每一次或二次，而不是每一次或二次，而不是每3 3周或周或周或周或4 4周一次的剂量用药，周一次的剂量用药，周一次的剂量用药，周一次的剂量用药，疗效明确并为大家所熟知。疗效明确并为大家所
9、熟知。疗效明确并为大家所熟知。疗效明确并为大家所熟知。n n分子靶向药物与节律化疗联合：如拉帕替尼分子靶向药物与节律化疗联合：如拉帕替尼分子靶向药物与节律化疗联合：如拉帕替尼分子靶向药物与节律化疗联合：如拉帕替尼+ +希罗希罗希罗希罗达联合是一成功的例子。达联合是一成功的例子。达联合是一成功的例子。达联合是一成功的例子。表1 最大耐受剂量与节律化疗比较最大耐受剂量化疗最大耐受剂量化疗最大耐受剂量化疗最大耐受剂量化疗节律化疗节律化疗节律化疗节律化疗治疗靶点治疗靶点治疗靶点治疗靶点增殖的肿瘤细胞增殖的肿瘤细胞增殖的肿瘤细胞增殖的肿瘤细胞肿瘤血管活化的内皮细胞肿瘤血管活化的内皮细胞肿瘤血管活化的内皮
10、细胞肿瘤血管活化的内皮细胞抗癌效果抗癌效果抗癌效果抗癌效果易发生耐药易发生耐药易发生耐药易发生耐药MTDMTD耐药者仍有效耐药者仍有效耐药者仍有效耐药者仍有效用药用药用药用药住院，短期住院，短期住院，短期住院，短期门诊，长期门诊，长期门诊，长期门诊，长期累积给药剂量累积给药剂量累积给药剂量累积给药剂量大大大大大大减少大大减少大大减少大大减少延长生存期延长生存期延长生存期延长生存期一般一般一般一般好的多好的多好的多好的多医疗费用医疗费用医疗费用医疗费用高，极高高，极高高，极高高，极高较低较低较低较低毒副反应毒副反应毒副反应毒副反应严重严重严重严重很轻很轻很轻很轻止呕、注射集落刺激因止呕、注射集落
11、刺激因止呕、注射集落刺激因止呕、注射集落刺激因子子子子常规使用常规使用常规使用常规使用很少需要，无促进很少需要，无促进很少需要，无促进很少需要，无促进CPEsCPEs之之之之虞虞虞虞与抗血管生成、分子靶与抗血管生成、分子靶与抗血管生成、分子靶与抗血管生成、分子靶向药物或瘤苗合用向药物或瘤苗合用向药物或瘤苗合用向药物或瘤苗合用优势未能得以显现优势未能得以显现优势未能得以显现优势未能得以显现提高疗效提高疗效提高疗效提高疗效节律化疗的抗血管生成效应节律化疗的抗血管生成效应 n n一般认为化疗药物是通过破坏肿瘤细胞而达到治疗目的，一般认为化疗药物是通过破坏肿瘤细胞而达到治疗目的，一般认为化疗药物是通过
12、破坏肿瘤细胞而达到治疗目的，一般认为化疗药物是通过破坏肿瘤细胞而达到治疗目的，但是，我们却长期忽视了化疗对肿瘤组织中的间质成分但是，我们却长期忽视了化疗对肿瘤组织中的间质成分但是，我们却长期忽视了化疗对肿瘤组织中的间质成分但是，我们却长期忽视了化疗对肿瘤组织中的间质成分（特别是血管内皮细胞）的作用。其实，大多数肿瘤化疗（特别是血管内皮细胞）的作用。其实，大多数肿瘤化疗（特别是血管内皮细胞）的作用。其实，大多数肿瘤化疗（特别是血管内皮细胞）的作用。其实，大多数肿瘤化疗药物都有阻断肿瘤新生血管形成和破坏已形成血管的作用，药物都有阻断肿瘤新生血管形成和破坏已形成血管的作用，药物都有阻断肿瘤新生血管形
13、成和破坏已形成血管的作用，药物都有阻断肿瘤新生血管形成和破坏已形成血管的作用，近年来才引起人们注意。近年来才引起人们注意。近年来才引起人们注意。近年来才引起人们注意。n n肿瘤血管内皮细胞增殖速度与骨髓细胞相当，细胞周期时肿瘤血管内皮细胞增殖速度与骨髓细胞相当，细胞周期时肿瘤血管内皮细胞增殖速度与骨髓细胞相当，细胞周期时肿瘤血管内皮细胞增殖速度与骨髓细胞相当，细胞周期时间为间为间为间为5 5天左右，而正常组织内皮细胞天左右，而正常组织内皮细胞天左右，而正常组织内皮细胞天左右，而正常组织内皮细胞1,0001,000天（天（天（天（3 34 4年）。年）。年）。年）。n n内皮细胞对细胞毒药物的敏
14、感性是瘤细胞的内皮细胞对细胞毒药物的敏感性是瘤细胞的内皮细胞对细胞毒药物的敏感性是瘤细胞的内皮细胞对细胞毒药物的敏感性是瘤细胞的101010,00010,000倍，倍，倍，倍，每次化疗后最先发生凋亡的是肿瘤血管内皮细胞。每次化疗后最先发生凋亡的是肿瘤血管内皮细胞。每次化疗后最先发生凋亡的是肿瘤血管内皮细胞。每次化疗后最先发生凋亡的是肿瘤血管内皮细胞。n n化疗是通过对肿瘤细胞和血管内皮细胞两个靶点的杀伤而化疗是通过对肿瘤细胞和血管内皮细胞两个靶点的杀伤而化疗是通过对肿瘤细胞和血管内皮细胞两个靶点的杀伤而化疗是通过对肿瘤细胞和血管内皮细胞两个靶点的杀伤而发挥抗肿瘤作用。发挥抗肿瘤作用。发挥抗肿瘤
15、作用。发挥抗肿瘤作用。血管靶向治疗的优势在于血管靶向治疗的优势在于 n n与瘤细胞靶向相比，血管靶向治疗的优势：与瘤细胞靶向相比，血管靶向治疗的优势：n n血流中的药物先与内皮细胞接触，然后，其中有血流中的药物先与内皮细胞接触，然后，其中有血流中的药物先与内皮细胞接触，然后，其中有血流中的药物先与内皮细胞接触，然后，其中有部分弥散到血管外的瘤细胞；部分弥散到血管外的瘤细胞；部分弥散到血管外的瘤细胞；部分弥散到血管外的瘤细胞；n n细胞过度增殖使内皮细胞与癌细胞的比例可高到细胞过度增殖使内皮细胞与癌细胞的比例可高到细胞过度增殖使内皮细胞与癌细胞的比例可高到细胞过度增殖使内皮细胞与癌细胞的比例可高
16、到1:1001:100（正常组织（正常组织（正常组织（正常组织1:11:12 2），通过破坏血供去抑），通过破坏血供去抑），通过破坏血供去抑），通过破坏血供去抑制肿瘤可做到事半功倍；制肿瘤可做到事半功倍；制肿瘤可做到事半功倍；制肿瘤可做到事半功倍；n n内皮细胞系二倍体而不会发生耐药突变；内皮细胞系二倍体而不会发生耐药突变；内皮细胞系二倍体而不会发生耐药突变；内皮细胞系二倍体而不会发生耐药突变；n n血管靶向治疗不依实体瘤类型而异，对多种肿瘤血管靶向治疗不依实体瘤类型而异，对多种肿瘤血管靶向治疗不依实体瘤类型而异，对多种肿瘤血管靶向治疗不依实体瘤类型而异，对多种肿瘤都有效。都有效。都有效。都有
17、效。血管生成拟态血管生成拟态血管生成拟态血管生成拟态CD31-Cy3CD31-Cy3免疫组化，免疫组化，免疫组化，免疫组化，200200节律化疗阻断受损管内皮的修复节律化疗阻断受损管内皮的修复n n目前认为在目前认为在目前认为在目前认为在MTDMTD化疗间歇期，化疗引起的血管内皮损伤化疗间歇期，化疗引起的血管内皮损伤化疗间歇期，化疗引起的血管内皮损伤化疗间歇期，化疗引起的血管内皮损伤由骨髓来源的由骨髓来源的由骨髓来源的由骨髓来源的EPsEPs得以修复，这样就会掩盖或削弱了化疗得以修复，这样就会掩盖或削弱了化疗得以修复，这样就会掩盖或削弱了化疗得以修复，这样就会掩盖或削弱了化疗的抗血管生成作用。
18、近年来研究发现，节律化疗能使受损的抗血管生成作用。近年来研究发现，节律化疗能使受损的抗血管生成作用。近年来研究发现，节律化疗能使受损的抗血管生成作用。近年来研究发现，节律化疗能使受损的血管内皮失去修复的机会，从而明显加强了抗血管生成的血管内皮失去修复的机会，从而明显加强了抗血管生成的血管内皮失去修复的机会，从而明显加强了抗血管生成的血管内皮失去修复的机会，从而明显加强了抗血管生成作用。因此，有学者把节律化疗称为作用。因此，有学者把节律化疗称为作用。因此，有学者把节律化疗称为作用。因此，有学者把节律化疗称为“ “抗血管生成方案抗血管生成方案抗血管生成方案抗血管生成方案” ”或或或或“ “抗血管生
19、成化疗抗血管生成化疗抗血管生成化疗抗血管生成化疗” ”。n n节律化疗使受损的血管内皮得以修复的机会将大为减少，节律化疗使受损的血管内皮得以修复的机会将大为减少，节律化疗使受损的血管内皮得以修复的机会将大为减少，节律化疗使受损的血管内皮得以修复的机会将大为减少，从而加强了抗血管生成作用。从而加强了抗血管生成作用。从而加强了抗血管生成作用。从而加强了抗血管生成作用。BrowderBrowder的实验显示，已对的实验显示，已对的实验显示，已对的实验显示，已对MTDMTD的环磷酰胺耐药的小鼠移植瘤，尽管瘤体已经很大，的环磷酰胺耐药的小鼠移植瘤，尽管瘤体已经很大，的环磷酰胺耐药的小鼠移植瘤，尽管瘤体已
20、经很大，的环磷酰胺耐药的小鼠移植瘤，尽管瘤体已经很大，改用节律化疗后，仍能使其达到完全缓解。也就是说，肿改用节律化疗后，仍能使其达到完全缓解。也就是说，肿改用节律化疗后，仍能使其达到完全缓解。也就是说，肿改用节律化疗后，仍能使其达到完全缓解。也就是说，肿瘤细胞获得耐药后，内皮细胞仍对化疗敏感，通过转换治瘤细胞获得耐药后，内皮细胞仍对化疗敏感，通过转换治瘤细胞获得耐药后，内皮细胞仍对化疗敏感，通过转换治瘤细胞获得耐药后，内皮细胞仍对化疗敏感，通过转换治疗靶点仍能使肿瘤得以控制。疗靶点仍能使肿瘤得以控制。疗靶点仍能使肿瘤得以控制。疗靶点仍能使肿瘤得以控制。节律化疗作用机制的设想模式图间接作用间接作
21、用直接作用直接作用节律化疗节律化疗持持续续抑抑制制内内皮皮前体细胞动员前体细胞动员抑抑制制肿肿瘤瘤血血管管活活化化内内皮皮细细胞胞生生长长和和/ /或或促促其其凋凋亡亡血管反应素血管反应素1 1抑抑制制肿肿瘤瘤新新生生血血管管CD36CD36阳阳性性内皮细胞生长和内皮细胞生长和/ /或促其凋亡或促其凋亡持持续续抑抑制制内内皮皮前体细胞动员前体细胞动员Tumor Angiogenesis by Vascular Sprouting1Ang-2Ang-22346875VEGFVEGFsVeikkola T, et al. Semin Cancer Biol. 2001;20:1223-1231.N
22、ormalization hypothesis. a | The normal vasculature is maintained by pro- and anti-angiogenic signals. b | However, in tumours, excessive amounts of pro-angiogenic factors, such as vascular endothelial growth factor (VE GF) are produced that result in a disrupted and chaotic vasculature. c | Inhibit
23、ing VE GF seems to normalize the vasculature and enable a better blood supply to be transiently established, producing a window where the access and efficacy of chemotherapeutic drugs will be increased. d | However, this window often closes, possibly as a result of over-inhibition of VEGF resulting
24、in reduced blood supply and access by chemotherapeutic drugs. Alternatively, other angiogenic growth factors are secreted and result in abnormal growth of the vasculature and resistance to VE GF-based therapies.Hypothesis used to explain how anti-angiogenic drugs may stop cancer growth and synergize
25、 with chemotherapeutics:(a) Anti-angiogenic drugs might induce a normalization of otherwise deficient cancer vessels, provoking a better delivery of chemotherapeutics. Part of the remodeling process would likely cause a shedding of apoptotic CECs and potentially of other vessel-related cells.Hypothe
26、sis used to explain how anti-angiogenic drugs may stop cancer growth and synergize with chemotherapeutics:(b) Anti-angiogenic drugs might reduce vessel-driven tumor repopulation during free break periods of chemotherapy. Hypothesis used to explain how anti-angiogenic drugs may stop cancer growth and
27、 synergize with chemotherapeutics:(c) Anti-angiogenic drugs might target proliferating tumor-related ECs and BM-derived CEPs注意：注意：EPO ，G-CSF、n nEpo和和G-CSF可促进骨髓前体细胞动员进入可促进骨髓前体细胞动员进入外周血并进而分化为成熟的红细胞和白细外周血并进而分化为成熟的红细胞和白细胞，但同时也加速胞，但同时也加速CEPs的动员，的动员，CEPs反过反过来又刺激血管生成，导致肿瘤生长。来又刺激血管生成，导致肿瘤生长。n n这一点可以解释为什么在一些
28、临床试验中这一点可以解释为什么在一些临床试验中标准化疗后应用标准化疗后应用Epo的病人反而有更坏的结的病人反而有更坏的结果，特别是在生存期方面。果，特别是在生存期方面。节律化疗的其他抗肿瘤作用节律化疗的其他抗肿瘤作用 n n直接的抗肿瘤作用：特别的临床上部分患者的肿直接的抗肿瘤作用：特别的临床上部分患者的肿直接的抗肿瘤作用：特别的临床上部分患者的肿直接的抗肿瘤作用：特别的临床上部分患者的肿瘤经节律化疗后发生明显的退缩。瘤经节律化疗后发生明显的退缩。瘤经节律化疗后发生明显的退缩。瘤经节律化疗后发生明显的退缩。n n肿瘤的新生血管上的内皮细胞对化疗特别敏感外，肿瘤的新生血管上的内皮细胞对化疗特别敏
29、感外，肿瘤的新生血管上的内皮细胞对化疗特别敏感外，肿瘤的新生血管上的内皮细胞对化疗特别敏感外，肿瘤间质中的炎症细胞也同样对化疗敏感。如巨肿瘤间质中的炎症细胞也同样对化疗敏感。如巨肿瘤间质中的炎症细胞也同样对化疗敏感。如巨肿瘤间质中的炎症细胞也同样对化疗敏感。如巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞和成纤维细胞等在肿噬细胞、粒细胞、淋巴细胞和成纤维细胞等在肿噬细胞、粒细胞、淋巴细胞和成纤维细胞等在肿噬细胞、粒细胞、淋巴细胞和成纤维细胞等在肿瘤侵犯、脉管生成、转移的各环节、局部微环境瘤侵犯、脉管生成、转移的各环节、局部微环境瘤侵犯、脉管生成、转移的各环节、局部微环境瘤侵犯、脉管生成、转移的各环节、局部微环境形
30、成和免疫逃逸等过程都发挥着重要作用，尽管形成和免疫逃逸等过程都发挥着重要作用，尽管形成和免疫逃逸等过程都发挥着重要作用，尽管形成和免疫逃逸等过程都发挥着重要作用，尽管目前我们没有足够的证据，现有的研究表明节律目前我们没有足够的证据，现有的研究表明节律目前我们没有足够的证据，现有的研究表明节律目前我们没有足够的证据，现有的研究表明节律化疗很可能通过抑制肿瘤间质的一些成分而达到化疗很可能通过抑制肿瘤间质的一些成分而达到化疗很可能通过抑制肿瘤间质的一些成分而达到化疗很可能通过抑制肿瘤间质的一些成分而达到抗肿瘤作用。抗肿瘤作用。抗肿瘤作用。抗肿瘤作用。肿瘤血管密度肿瘤血管密度 节律化疗节律化疗 对照组
31、对照组化疗的对肿瘤细胞的化疗的对肿瘤细胞的直接杀伤作用直接杀伤作用化疗的对肿瘤间质的破坏化疗的对肿瘤间质的破坏间接发挥抗肿瘤作用间接发挥抗肿瘤作用多种器官和组织中有较高多种器官和组织中有较高比例的的骨髓来源细胞比例的的骨髓来源细胞浸润的炎症细胞浸润的炎症细胞巨噬细胞巨噬细胞T T细胞：细胞：B细胞对照组对照组, 400 CTX节律组节律组, 400 各组小鼠各组小鼠各组小鼠各组小鼠LewisLewis肺癌组织肺癌组织肺癌组织肺癌组织CXCR4CXCR4的表达的表达的表达的表达对照组对照组CTX节律组节律组瘤组织MMP-9表达（SPSP， 400400） 节律化疗抗肿瘤转移作用节律化疗抗肿瘤转移
32、作用n n转移是恶性肿瘤有别下良性疾病的重要特转移是恶性肿瘤有别下良性疾病的重要特征之一，也是治疗失败的主要原因和目前征之一，也是治疗失败的主要原因和目前肿瘤治疗所面临的重大挑战。肿瘤治疗所面临的重大挑战。n n近来在我们的实验中发现，使用一定强度近来在我们的实验中发现，使用一定强度的节律化疗在适当的时机可以明显阻断小的节律化疗在适当的时机可以明显阻断小鼠肿瘤的远处转移，但不能控制原发灶肿鼠肿瘤的远处转移，但不能控制原发灶肿瘤的生长。瘤的生长。n n对探索肿瘤转移的机制也将会提供有价值对探索肿瘤转移的机制也将会提供有价值的观察和干预的方法。的观察和干预的方法。节律化疗的临床应用节律化疗的临床应
33、用n n儿童恶性肿瘤的长期维持化疗儿童恶性肿瘤的长期维持化疗n n急性淋巴母细胞白血病，在标准化疗方案及大急性淋巴母细胞白血病，在标准化疗方案及大急性淋巴母细胞白血病，在标准化疗方案及大急性淋巴母细胞白血病，在标准化疗方案及大剂量化疗的诱导缓解之后，每周一次口服低剂剂量化疗的诱导缓解之后，每周一次口服低剂剂量化疗的诱导缓解之后，每周一次口服低剂剂量化疗的诱导缓解之后，每周一次口服低剂量的量的量的量的MTXMTX及每天一次及每天一次及每天一次及每天一次6-6-巯嘌呤持续巯嘌呤持续巯嘌呤持续巯嘌呤持续3 3年以上。年以上。年以上。年以上。n n神经母细胞瘤等病人，每天一次给予神经母细胞瘤等病人，每
34、天一次给予神经母细胞瘤等病人，每天一次给予神经母细胞瘤等病人，每天一次给予CTXCTX联合联合联合联合每周一次长春花碱类（如每周一次长春花碱类（如每周一次长春花碱类（如每周一次长春花碱类（如VCRVCR或或或或VLBVLB）有效，）有效，）有效，）有效，n n每周一次给予长春花碱类药物在每周一次给予长春花碱类药物在每周一次给予长春花碱类药物在每周一次给予长春花碱类药物在WilmsWilms瘤及横瘤及横瘤及横瘤及横纹肌肉瘤的治疗中发挥着重要作用，进展期纤纹肌肉瘤的治疗中发挥着重要作用，进展期纤纹肌肉瘤的治疗中发挥着重要作用，进展期纤纹肌肉瘤的治疗中发挥着重要作用，进展期纤维瘤病也可能被低剂量的维
35、瘤病也可能被低剂量的维瘤病也可能被低剂量的维瘤病也可能被低剂量的VLBVLB和和和和MTXMTX所控制。所控制。所控制。所控制。节律化疗的临床试验节律化疗的临床试验n n04年日本学者在新英格兰医学杂志报导了年日本学者在新英格兰医学杂志报导了早期肺腺癌术后每日口服低剂量早期肺腺癌术后每日口服低剂量UFT连续连续2年的大样本（年的大样本（1000例）随机研究，用例）随机研究，用UFT组生存期显著延长且副作用小。组生存期显著延长且副作用小。n n实验发现：实验发现：UFT代谢产物代谢产物5-FU、GBL及及GHB能抑制内皮细胞生长和迁移并有抗血能抑制内皮细胞生长和迁移并有抗血管生成活性，特别是在连
36、续低剂量用药时。管生成活性，特别是在连续低剂量用药时。节律化疗临床试验举例（节律化疗临床试验举例（1）n n6464名都接受过一线、二线或三线治疗的复发性晚名都接受过一线、二线或三线治疗的复发性晚名都接受过一线、二线或三线治疗的复发性晚名都接受过一线、二线或三线治疗的复发性晚期乳腺癌，每天一次低剂量期乳腺癌，每天一次低剂量期乳腺癌，每天一次低剂量期乳腺癌，每天一次低剂量CTXCTX口服，每周两次口服，每周两次口服，每周两次口服，每周两次MTXMTX口服，口服，口服，口服，RR 32%RR 32%，2 2例例例例CRCR，1010例例例例PRPR，1212例病例病例病例病SDSD长达长达长达长达
37、6 6个月以上个月以上个月以上个月以上4949。没有出现严重毒副反应。没有出现严重毒副反应。没有出现严重毒副反应。没有出现严重毒副反应。（ColleoniColleoni M M，20022002）n n3232例晚期雄激素非依赖性转移前列腺癌。每天口例晚期雄激素非依赖性转移前列腺癌。每天口例晚期雄激素非依赖性转移前列腺癌。每天口例晚期雄激素非依赖性转移前列腺癌。每天口服服服服CTX 50mg/dCTX 50mg/d，地塞米松（报道有一定的抗血管，地塞米松（报道有一定的抗血管，地塞米松（报道有一定的抗血管，地塞米松（报道有一定的抗血管生成作用）生成作用）生成作用）生成作用）1 mg/d1 mg
38、/d。68%68%病人血清病人血清病人血清病人血清PSAPSA水平下降水平下降水平下降水平下降50%50%以上，小于以上，小于以上，小于以上，小于50%50%的占的占的占的占6%6%，26%26%的人的人的人的人SDSD。（GlodeGlode LM LM，20032003）。）。）。）。节律化疗临床试验举例（节律化疗临床试验举例（2）n n114例老年乳腺癌，例老年乳腺癌，T2-4N0-1，试验组，试验组CTX 50mg/d+来曲唑来曲唑2.5mg/d共共6个月；个月；对照组：对照组：来曲唑。试验组来曲唑。试验组OR 87.7%，对照组，对照组OR 71.9%。（。（Bottni AD，20
39、06）n n复发性难治性复发性难治性NHL，口服，口服CTX 50mg/d, 塞塞莱昔布莱昔布 400mg bid，37% CR+PR, 22%SD。（Buckstein，R2006）节律化疗临床试验举例（节律化疗临床试验举例（3）n n4949例结肠癌，低剂量的例结肠癌，低剂量的例结肠癌，低剂量的例结肠癌，低剂量的CPT-11CPT-11（40mg/40mg/,d1,8,15 ,d1,8,15 Q28dQ28d）UFT335 mg/UFT335 mg/day/day，共治疗，共治疗，共治疗，共治疗6 6个月，用于复发高危个月，用于复发高危个月，用于复发高危个月，用于复发高危结肠癌的辅助治疗。
40、结肠癌的辅助治疗。结肠癌的辅助治疗。结肠癌的辅助治疗。24 24 例例例例IIIbIIIb期的术后的期的术后的期的术后的期的术后的5 5年生存率为年生存率为年生存率为年生存率为73%73%，25 25 例远处转移者术后的例远处转移者术后的例远处转移者术后的例远处转移者术后的5 5年生存率为年生存率为年生存率为年生存率为62%62%。不良反。不良反。不良反。不良反应轻微。（应轻微。（应轻微。（应轻微。（Ogata YOgata Y, 2007, 2007）n n1010例不可切除的胰腺癌，经紫杉醇和吉西他滨（例不可切除的胰腺癌，经紫杉醇和吉西他滨（例不可切除的胰腺癌，经紫杉醇和吉西他滨（例不可切
41、除的胰腺癌，经紫杉醇和吉西他滨（PaGPaG ，P: P: 60mg/60mg/, G: 800-1,000 mg/, G: 800-1,000 mg/) ) 每周一次共每周一次共每周一次共每周一次共1212周，然后每周，然后每周，然后每周，然后每周周周周POLF (POLF (紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇 60 mg/60 mg/, , 奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂 50 mg/50 mg/, , 亚叶酸钙亚叶酸钙亚叶酸钙亚叶酸钙 20 mg/20 mg/,5-FU 425 mg/,5-FU 425 mg/) ) 只少只少只少只少1212周。目前多数患者还存周。目前多数患者还存周。目前多数患
42、者还存周。目前多数患者还存活，活，活，活，IVIV期的生存期已超过期的生存期已超过期的生存期已超过期的生存期已超过9 9个月。个月。个月。个月。1212周周周周PaGPaG后后后后2 2例例例例PRPR，完，完，完，完成所有化疗后成所有化疗后成所有化疗后成所有化疗后6 6例例例例PRPR，1 1例例例例SD/PR,1SD/PR,1例例例例SDSD，2 2例例例例PDPD。IIIIII级的级的级的级的腹泻和神经毒性各腹泻和神经毒性各腹泻和神经毒性各腹泻和神经毒性各1 1例。（例。（例。（例。（B. M. B. M. ChueChue，20082008）n n4545例曾经化疗过的进展期或复发性结
43、肠癌，例曾经化疗过的进展期或复发性结肠癌，例曾经化疗过的进展期或复发性结肠癌，例曾经化疗过的进展期或复发性结肠癌，S-1 80 S-1 80 mg/m(2)/dmg/m(2)/d， 每连续口服每连续口服每连续口服每连续口服5 5天休天休天休天休2 2天，天，天，天，CPT-11 60 mg/CPT-11 60 mg/ d1, d1, 8, 158, 15，每，每，每，每2828天重复的节律化疗。天重复的节律化疗。天重复的节律化疗。天重复的节律化疗。1 1例例例例CRCR，2121例例例例PRPR，RR48.9% (95% CI, 33.7%-64.2%)RR48.9% (95% CI, 33.
44、7%-64.2%)，中位，中位，中位，中位PFSPFS为为为为7.67.6个月，个月，个月，个月，3 3级以上毒性级以上毒性级以上毒性级以上毒性4.4%-8.9%4.4%-8.9%。作者认为生存期与传统化疗相。作者认为生存期与传统化疗相。作者认为生存期与传统化疗相。作者认为生存期与传统化疗相当，并且更为安全。（当，并且更为安全。（当，并且更为安全。（当，并且更为安全。（Y. Ogata, 2008Y. Ogata, 2008）n n7575例曾接受过例曾接受过例曾接受过例曾接受过 2 2个方案化疗的淋巴瘤，每天强的松个方案化疗的淋巴瘤，每天强的松个方案化疗的淋巴瘤，每天强的松个方案化疗的淋巴瘤
45、，每天强的松20 mg20 mg，CTX 50 mgCTX 50 mg，VP-16 50 mgVP-16 50 mg和丙卡巴肼和丙卡巴肼和丙卡巴肼和丙卡巴肼50 mg50 mg。根据患者。根据患者。根据患者。根据患者耐受情况，或隔天用药或间段用药（如每周用药耐受情况，或隔天用药或间段用药（如每周用药耐受情况，或隔天用药或间段用药（如每周用药耐受情况，或隔天用药或间段用药（如每周用药5 5天）。天）。天）。天）。总有效率总有效率总有效率总有效率69%69%，其中，其中，其中，其中CR36%CR36%，PR33%PR33%。中位治疗时间。中位治疗时间。中位治疗时间。中位治疗时间1717个月。患者对
46、化疗耐受良好。组织学为惰性的淋巴瘤要比个月。患者对化疗耐受良好。组织学为惰性的淋巴瘤要比个月。患者对化疗耐受良好。组织学为惰性的淋巴瘤要比个月。患者对化疗耐受良好。组织学为惰性的淋巴瘤要比侵袭性的疗效好。侵袭性的疗效好。侵袭性的疗效好。侵袭性的疗效好。22 22 个被反复化疗过的复发的套细胞淋巴个被反复化疗过的复发的套细胞淋巴个被反复化疗过的复发的套细胞淋巴个被反复化疗过的复发的套细胞淋巴瘤，瘤，瘤，瘤，CR46%CR46%，PR36%PR36%。（。（。（。（Coleman MColeman M, 2008, 2008）节律化疗临床试验举例（节律化疗临床试验举例（4）未来的方向未来的方向 n
47、 n节律化疗不仅是用药方式上的改变，也是节律化疗不仅是用药方式上的改变，也是肿瘤治疗策略的转变和药物治疗靶点的重肿瘤治疗策略的转变和药物治疗靶点的重新认定。新认定。n n化疗除了能直接杀伤肿瘤细胞外，也具有化疗除了能直接杀伤肿瘤细胞外，也具有对抗肿瘤新生血管、控制肿瘤转移等方面对抗肿瘤新生血管、控制肿瘤转移等方面的作用，特别是低剂量、高频度的节律化的作用，特别是低剂量、高频度的节律化疗，因能持续抑制肿瘤血管内皮而实现更疗，因能持续抑制肿瘤血管内皮而实现更好地发挥化疗的抗血管作用。好地发挥化疗的抗血管作用。n n充分发挥化疗对肿瘤及其新生血管的双重充分发挥化疗对肿瘤及其新生血管的双重靶向作用，将
48、有效地提高其治疗的潜能。靶向作用，将有效地提高其治疗的潜能。挑战一：最佳剂量和最佳给药程序挑战一：最佳剂量和最佳给药程序n n要充分发挥其节律化疗治疗的潜能，最关键的问要充分发挥其节律化疗治疗的潜能，最关键的问要充分发挥其节律化疗治疗的潜能，最关键的问要充分发挥其节律化疗治疗的潜能，最关键的问题时确定化疗药物的最佳剂量和最佳给药程序。题时确定化疗药物的最佳剂量和最佳给药程序。题时确定化疗药物的最佳剂量和最佳给药程序。题时确定化疗药物的最佳剂量和最佳给药程序。n n许多分子靶向药物没有剂量限制性毒性，治疗的许多分子靶向药物没有剂量限制性毒性，治疗的许多分子靶向药物没有剂量限制性毒性，治疗的许多分
49、子靶向药物没有剂量限制性毒性，治疗的价值主要体现在生存的延长而不在瘤体的退缩，价值主要体现在生存的延长而不在瘤体的退缩，价值主要体现在生存的延长而不在瘤体的退缩，价值主要体现在生存的延长而不在瘤体的退缩，希望能通过检测分子或功能性标记物来指导剂量希望能通过检测分子或功能性标记物来指导剂量希望能通过检测分子或功能性标记物来指导剂量希望能通过检测分子或功能性标记物来指导剂量调整和疗效的评价。调整和疗效的评价。调整和疗效的评价。调整和疗效的评价。n n节律化疗也是如此，可通过监测血清或血浆中循节律化疗也是如此，可通过监测血清或血浆中循节律化疗也是如此，可通过监测血清或血浆中循节律化疗也是如此，可通过
50、监测血清或血浆中循环环环环TSP1 TSP1 、CEPsCEPs或循环内皮细胞（或循环内皮细胞（或循环内皮细胞（或循环内皮细胞（CECsCECs）水平的）水平的）水平的）水平的变化评价疗效并指导治疗，并有助于确定药物的变化评价疗效并指导治疗，并有助于确定药物的变化评价疗效并指导治疗，并有助于确定药物的变化评价疗效并指导治疗，并有助于确定药物的最适剂量。最适剂量。最适剂量。最适剂量。挑战二：迟发毒性反应挑战二：迟发毒性反应n n当给予能损伤当给予能损伤当给予能损伤当给予能损伤DNADNA的药物或其他基因毒性药物时，的药物或其他基因毒性药物时，的药物或其他基因毒性药物时，的药物或其他基因毒性药物时
51、，将来是否会发生延迟性毒性反应，包括第二肿瘤将来是否会发生延迟性毒性反应，包括第二肿瘤将来是否会发生延迟性毒性反应，包括第二肿瘤将来是否会发生延迟性毒性反应，包括第二肿瘤的发生。的发生。的发生。的发生。n n在晚期患者并不成为问题，但在作为辅助治疗用在晚期患者并不成为问题，但在作为辅助治疗用在晚期患者并不成为问题，但在作为辅助治疗用在晚期患者并不成为问题，但在作为辅助治疗用于早期且能治愈的病人时，自然是一个不容忽视于早期且能治愈的病人时，自然是一个不容忽视于早期且能治愈的病人时，自然是一个不容忽视于早期且能治愈的病人时，自然是一个不容忽视的一个重要问题。的一个重要问题。的一个重要问题。的一个重
52、要问题。n n目前这方面的研究资料不多。连续目前这方面的研究资料不多。连续目前这方面的研究资料不多。连续目前这方面的研究资料不多。连续6 6周应用低剂量周应用低剂量周应用低剂量周应用低剂量替莫唑胺的病人会出现免疫抑制性替莫唑胺的病人会出现免疫抑制性替莫唑胺的病人会出现免疫抑制性替莫唑胺的病人会出现免疫抑制性T T淋巴细胞减少淋巴细胞减少淋巴细胞减少淋巴细胞减少症。连续两年服用低剂量症。连续两年服用低剂量症。连续两年服用低剂量症。连续两年服用低剂量UFTUFT的早期的早期的早期的早期NSCLCNSCLC病人病人病人病人的毒性反应较低，仅的毒性反应较低，仅的毒性反应较低，仅的毒性反应较低，仅10/
53、48210/482（2%2%）的病人出现了）的病人出现了）的病人出现了）的病人出现了3 3级毒性反应。级毒性反应。级毒性反应。级毒性反应。其他有待解决的问题其他有待解决的问题n n进一步明确哪些药物更适合于节律化疗，怎样联进一步明确哪些药物更适合于节律化疗，怎样联进一步明确哪些药物更适合于节律化疗，怎样联进一步明确哪些药物更适合于节律化疗，怎样联合或序贯应用以及长期应用时出现耐药的机制。合或序贯应用以及长期应用时出现耐药的机制。合或序贯应用以及长期应用时出现耐药的机制。合或序贯应用以及长期应用时出现耐药的机制。n n确定哪些肿瘤最适合这种治疗。已有证据表明，确定哪些肿瘤最适合这种治疗。已有证据
54、表明，确定哪些肿瘤最适合这种治疗。已有证据表明，确定哪些肿瘤最适合这种治疗。已有证据表明，乳腺癌和中枢神经系统的肿瘤适合用节律化疗。乳腺癌和中枢神经系统的肿瘤适合用节律化疗。乳腺癌和中枢神经系统的肿瘤适合用节律化疗。乳腺癌和中枢神经系统的肿瘤适合用节律化疗。n n在未来的几年里，随着节律化疗的基础研究的深在未来的几年里，随着节律化疗的基础研究的深在未来的几年里，随着节律化疗的基础研究的深在未来的几年里，随着节律化疗的基础研究的深入和临床试验的展开，我们将会找到这些问题的入和临床试验的展开，我们将会找到这些问题的入和临床试验的展开，我们将会找到这些问题的入和临床试验的展开，我们将会找到这些问题的
55、答案。答案。答案。答案。n n许多正在进行的前瞻性随机临床试验将会更好的许多正在进行的前瞻性随机临床试验将会更好的许多正在进行的前瞻性随机临床试验将会更好的许多正在进行的前瞻性随机临床试验将会更好的阐释节律化疗的潜在优势，特别是与新的分子靶阐释节律化疗的潜在优势，特别是与新的分子靶阐释节律化疗的潜在优势，特别是与新的分子靶阐释节律化疗的潜在优势，特别是与新的分子靶向药物合用时。向药物合用时。向药物合用时。向药物合用时。节律化疗带来的启示节律化疗带来的启示n n节律化疗在改变着人们对化疗及综合治疗的认识，节律化疗在改变着人们对化疗及综合治疗的认识，节律化疗在改变着人们对化疗及综合治疗的认识，节律
56、化疗在改变着人们对化疗及综合治疗的认识，有可能带来肿瘤化疗的变革。有可能带来肿瘤化疗的变革。有可能带来肿瘤化疗的变革。有可能带来肿瘤化疗的变革。n n化疗从过去单纯肿瘤细胞靶向治疗作用转变到肿化疗从过去单纯肿瘤细胞靶向治疗作用转变到肿化疗从过去单纯肿瘤细胞靶向治疗作用转变到肿化疗从过去单纯肿瘤细胞靶向治疗作用转变到肿瘤细胞和血管内皮细胞双重靶向治疗作用，将来瘤细胞和血管内皮细胞双重靶向治疗作用，将来瘤细胞和血管内皮细胞双重靶向治疗作用，将来瘤细胞和血管内皮细胞双重靶向治疗作用，将来有可能会根据药物对两个靶点的作用差异而重新有可能会根据药物对两个靶点的作用差异而重新有可能会根据药物对两个靶点的作用差异而重新有可能会根据药物对两个靶点的作用差异而重新评价化疗药物，并且有可能改变传统的用药形式、评价化疗药物，并且有可能改变传统的用药形式、评价化疗药物，并且有可能改变传统的用药形式、评价化疗药物，并且有可能改变传统的用药形式、联合方案、评价标准、适应证的选择及综合治疗联合方案、评价标准、适应证的选择及综合治疗联合方案、评价标准、适应证的选择及综合治疗联合方案、评价标准、适应证的选择及综合治疗规划等。规划等。规划等。规划等。谢谢您！谢谢您！欢迎到河南来作客欢迎到河南来作客
