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1、第二十三章第二十三章 调血脂药调血脂药n高血脂是加速高血脂是加速动脉粥样硬化的重要因素，动脉粥样硬化的重要因素，后者是缺血性心脑血管病的病理基础后者是缺血性心脑血管病的病理基础。n动脉粥样硬化为发达国家人口死亡的主要动脉粥样硬化为发达国家人口死亡的主要原因，在我国死亡率正在不断增高。原因，在我国死亡率正在不断增高。n动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物广，其中降血脂药是重要的一类。广，其中降血脂药是重要的一类。引言n血脂即血浆中所含的血脂即血浆中所含的脂类脂类。n（根据超速离心及电泳分离）脂蛋白可分为：脂蛋白可分为：n乳糜微粒（乳糜微粒（CMCM）n极低密度
2、脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDLVLDL）n低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDLLDL）n中密度脂蛋白（中密度脂蛋白（IDLIDL）n高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDLHDL）脂蛋白的分类脂蛋白的分类 血浆中所含的脂类血浆中所含的脂类胆固醇（胆固醇（Ch） 胆固醇酯（胆固醇酯（CE）三酰甘油（三酰甘油（TG） 磷脂（磷脂（PL）载载脂蛋白（脂蛋白（apo）脂蛋白系统脂蛋白系统（LPs）血浆血浆血浆脂质代谢紊乱血浆脂质代谢紊乱或或n高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）浓度浓度正常正常n极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）n低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）n中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（
3、IDL）浓度浓度正常正常高高脂蛋白血症分型脂蛋白血症分型脂蛋白变化脂蛋白变化 脂质变化脂质变化 nCM TC TGna LDL TCnb VLDL、LDL TCTGn IDL TCTGn VLDL TGn CM、VLDL TCTG总总胆胆固醇固醇调血脂症药分类调血脂症药分类n1. HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂n2. 苯氧酸类苯氧酸类n3. 其它降血脂药其它降血脂药 纤维帽纤维帽梭形胆固醇结晶梭形胆固醇结晶3. 3. 粥样斑块粥样斑块 Atheromatous plaque atheroma胆固醇胆固醇甘油三酯甘油三酯脂蛋白脂蛋白(a)(a)高密度脂蛋白高密度脂蛋白（HDLHDL）载脂
4、蛋白异常载脂蛋白异常血脂代谢酶血脂代谢酶：脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶肝脂肪酶肝脂肪酶胆固醇酯转移蛋白胆固醇酯转移蛋白血脂异常血脂异常HDL LDL oxLDL胆固醇胆固醇脂蛋白代谢脂蛋白代谢LP代谢代谢外源性外源性内源性内源性摄入的胆固醇和甘油三摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成酯在小肠中合成CM肝脏合成肝脏合成VLDL，再转再转变为变为 IDL、LDLHDL代谢胆固醇逆转运代谢胆固醇逆转运LDL脂蛋白的生理功能脂蛋白的生理功能CM将食物中的将食物中的TGTG从小肠转运到肝从小肠转运到肝脏脏LDL转运胆固醇到转运胆固醇到肝外组织细胞肝外组织细胞VLDL转运内源性转运内源性TG到脂肪和肌肉组到脂肪
5、和肌肉组织织HDL将胆固醇从周围将胆固醇从周围组织转运到肝脏组织转运到肝脏LDLLDLCMCMVLDLVLDLHDLHDL脂蛋白的临床意义脂蛋白的临床意义LDL第一节第一节 HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂n【化学结构】n【药理作用】n【应用】n【不良反应】洛伐他汀洛伐他汀简称他汀类，有洛伐他汀、普伐他汀、简称他汀类，有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等辛伐他汀、氟伐他汀等 n胆固醇的生物合成主要在肝中进行，其合成量几胆固醇的生物合成主要在肝中进行，其合成量几乎占全身合成量乎占全身合成量3/4以上。以上。HMO-CoA还原酶还原酶是合成胆固醇过程中的是合成胆固醇过程中的限速酶限速酶
6、。抑制其活性则。抑制其活性则阻阻断肝脏的胆固醇合成断肝脏的胆固醇合成。n洛伐他汀是从土曲酶株分离出来的，口服后被水洛伐他汀是从土曲酶株分离出来的，口服后被水解，将内酯环打开，从无活性变成有活性的羟基解，将内酯环打开，从无活性变成有活性的羟基酸，是有效的酸，是有效的HMO-CoA还原酶抑制剂。可降低还原酶抑制剂。可降低LDL-胆固醇。胆固醇。n普伐他汀能抑制普伐他汀能抑制TXB2产生，从而抑制血产生，从而抑制血 小板聚集小板聚集【药理作用药理作用】【应用及不良反应应用及不良反应】n用于各种高胆固醇血症为主的高脂血症，用于各种高胆固醇血症为主的高脂血症，为伴有高胆固醇为伴有高胆固醇、型首选药型首选
7、药。n少数病人有胃肠道症状、头痛和皮疹，转少数病人有胃肠道症状、头痛和皮疹，转氨酶、碱性磷酸酶、肌酸磷酸激酶升高。氨酶、碱性磷酸酶、肌酸磷酸激酶升高。n又称贝特类，氯贝丁酯（ clofibrate氯贝特，安妥明）是最早应用的苯氧酸衍化物，降脂作用明显，但不良反应多而严重。新的苯氧酸类药效强毒性低，有：n吉非贝齐（gemfibrozil）n苯扎贝特（bezafibrate）n非诺贝特（fenofibrate）n环丙贝特（ciprofibrate）等。第二节第二节 苯氧酸类苯氧酸类【体内过程】n口服吸收迅速而完全，口服吸收迅速而完全，生物利用生物利用度约为度约为 90%90%，被肠和血浆中酯酶，被
8、肠和血浆中酯酶迅速迅速水解水解为有为有活性的活性的游离游离酸酸发挥发挥作用。作用。与血与血浆浆蛋白蛋白结结合合率高率高。在在肝进行结合代谢，肝进行结合代谢，主要以葡萄糖主要以葡萄糖醛醛酸酸结结合物形式从合物形式从肾脏肾脏排排泄，少泄，少量由胆汁、乳汁排泄，量由胆汁、乳汁排泄，部分有肝部分有肝肠肠循循环环。【药药理作用理作用】1 血浆血浆VLDL与与TG：TG5055%，VLDL相应相应（用药（用药34周）（抑制周）（抑制VLDL合成和分泌合成和分泌+脂蛋白酯酶脂蛋白酯酶 ）2轻度轻度TC及及LDL：LDC 10%3HDL：1520%4抗血小板聚集、抗凝血、抗血小板聚集、抗凝血、血浆粘度、血浆粘
9、度、纤溶酶活性纤溶酶活性【作用作用机制机制】1脂蛋白脂酶活性，促进脂蛋白脂酶活性，促进TG分解分解2肝合成与分泌肝合成与分泌VLDL3HDL 【临床应用及不良反应 】n应应用于用于bb、型高血脂症。型高血脂症。尤其尤其对对家族性家族性型高血脂症效果更好。也型高血脂症效果更好。也可用于消退黄色瘤。可用于消退黄色瘤。对对HDLHDL下降的下降的轻轻度高胆度高胆固醇血症也有固醇血症也有较较好好疗疗效。效。n不良反应较轻。有轻度腹痛、腹泻、不良反应较轻。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。偶有皮疹、脱发、视恶心等胃肠道反应。偶有皮疹、脱发、视物模糊、血象异常等。物模糊、血象异常等。 胆汁酸结合树脂胆汁
10、酸结合树脂考来烯胺（考来烯胺（消胆胺、消胆胺、降脂树脂降脂树脂号）；号）；考来替泊考来替泊（降胆宁）（降胆宁）为碱性阴离子交换树脂的氯化物。是目前最为碱性阴离子交换树脂的氯化物。是目前最安全的降胆固醇药物。安全的降胆固醇药物。作用：作用：1 1血浆血浆TCTC、LDL-C LDL-C 2 2血浆血浆HDLHDL第三节其他药物第三节其他药物作用机制作用机制转化【应用及不良反应应用及不良反应】用于用于a型高脂血症（型高脂血症（LDL、CE）（）（首首选药）选药） 例：例：3806名男性，24g/日，追踪7.4年，TC及LDL-C分别13.4%及20.3%结论：结论：TC1%，冠心病危险冠心病危险2
11、%病人口服有恶心、腹部不适、便秘及暂时病人口服有恶心、腹部不适、便秘及暂时增加碱性磷酸酶和转氨酶活性，可干扰增加碱性磷酸酶和转氨酶活性，可干扰脂脂溶性维生素溶性维生素吸收而引起缺乏。吸收而引起缺乏。抗氧化剂：普罗布考（抗氧化剂：普罗布考（probucolprobucol）1血脂：血脂：TC25%、LDL-C1015%、HDL-C30%2抗抗A粥样硬化作用：粥样硬化作用：A.阻滞阻滞A粥样硬化：粥样硬化：B促促A粥样硬化消退：粥样硬化消退：用于用于LDL的高胆固醇血症的高胆固醇血症恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类也称不饱和脂肪酸（也称不饱和脂肪
12、酸（PUFAsPUFAs），），有有2 2个个或或2 2个以上不饱和键结构的脂肪酸，根个以上不饱和键结构的脂肪酸，根据第一个不饱键的位置不同，可分据第一个不饱键的位置不同，可分n-6n-6、n-3n-3二大类。二大类。n-6n-6类类：亚油酸、亚油酸、-亚麻油酸亚麻油酸( (含含1818个个C C原子原子) )存在于：玉米油、葵花子油、红花油、亚存在于：玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油等植物油麻子油等植物油成药：脉通、益寿宁、月见草油成药：脉通、益寿宁、月见草油疗效：可疑疗效：可疑n-3类：药物：二十碳五烯酸（药物：二十碳五烯酸（EPA）、）、二十二碳六烯酸（二十二碳六烯酸（DHA）（存在于
13、：海藻、海鱼、贝壳类）存在于：海藻、海鱼、贝壳类） 1调血脂：血浆VLDL-TG 、TG 2血浆HDL-C 3 n-3类可抑制血小板聚集药理作用作为防治心血管药物受到普遍重视作为防治心血管药物受到普遍重视与接受。患者有与接受。患者有TGTG、高血压与糖尿病高血压与糖尿病更适宜更适宜不良反应：少。可能出血时间不良反应：少。可能出血时间，可能，可能引起引起VitAVitA、D D中毒中毒临床应用及临床应用及ADRADR烟酸（烟酸（nicotinic acid）为为水溶性维生素水溶性维生素作用机制作用机制 ：1.抑制脂肪细胞内的脂肪酶，减少抑制脂肪细胞内的脂肪酶，减少脂肪分解，减少游离脂肪酸向肝内转
14、移，降低脂肪分解，减少游离脂肪酸向肝内转移，降低VLDL的生成和分泌，进而降低血浆中的生成和分泌，进而降低血浆中IDL和和LDL水平；水平；2.抑制肝细胞脂肪酶活性，减少抑制肝细胞脂肪酶活性，减少HDL的分解并有利于生成；的分解并有利于生成；3.减少血液内纤维减少血液内纤维蛋白原，抑制动脉硬化和血栓形成。蛋白原，抑制动脉硬化和血栓形成。临床应用临床应用：适用于：适用于、型高脂蛋白血型高脂蛋白血症，也可用于心肌梗死的治疗症，也可用于心肌梗死的治疗。【不良反应】【不良反应】1.胃肠道反应胃肠道反应：恶心：恶心呕吐、腹泻，由呕吐、腹泻，由直接刺激所致直接刺激所致2.血管舒张反应血管舒张反应：面部潮红、皮肤瘙痒、：面部潮红、皮肤瘙痒、血管性头痛、低血压等，可能与血管性头痛、低血压等，可能与PG释放释放有关，阿司匹林能明显缓解有关，阿司匹林能明显缓解3.其他其他：大剂量可引起血糖升高、尿酸：大剂量可引起血糖升高、尿酸增加、肝功能异常等增加、肝功能异常等We love beautiful nature
