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1、 Chapter 11Cell Senescence & Apoptosis 内容提要内容提要 离体培养细胞衰老离体培养细胞衰老 “ Hayflick limitation”胞胞细胞衰老细胞衰老 细胞衰老变化细胞衰老变化（体内、外；形态结构、生化）（体内、外；形态结构、生化） 细胞衰老机制细胞衰老机制（端粒复制、自由基理论）（端粒复制、自由基理论） 坏死与凋亡（形态、生化）坏死与凋亡（形态、生化） 细胞死亡细胞死亡 生物学意义生物学意义 凋亡分子机制凋亡分子机制 Caspase；bcl-2；c-myc; fas/fasL 哺乳动物凋亡通路哺乳动物凋亡通路 细胞细胞衰老衰老（cell senes
2、cence /aging cell senescence /aging ）: :指细指细胞在正常环境条件下发生的生理功能和增殖能力减胞在正常环境条件下发生的生理功能和增殖能力减弱弱, , 趋向死亡的不可逆现象。趋向死亡的不可逆现象。 11.1 细细 胞胞 的的 衰衰 老老uHayflick Limitation 培养细胞增殖能力与细胞年龄有关培养细胞增殖能力与细胞年龄有关 ( (生命极限的细胞水平表现生命极限的细胞水平表现)u 老年学老年学 （gerontology) ：细胞生物学、分子遗传：细胞生物学、分子遗传学、免疫学等学科交叉的独立学科。学、免疫学等学科交叉的独立学科。11.1.1 离体
3、培养细胞的衰老现象离体培养细胞的衰老现象Cell membrane MitochondrionEndoplasmic ReticulumNucleusPigmentMetabolism11.1.2衰老细胞的变化衰老细胞的变化正常细胞正常细胞 生殖细胞生殖细胞 转化细胞转化细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞11.1.3 细胞衰老的理论细胞衰老的理论 染色体端粒复制假说染色体端粒复制假说 线粒体自由基假说线粒体自由基假说 端粒（端粒（telomere)是染色体末端特殊结构。是染色体末端特殊结构。人类端粒（人类端粒（TTAGGG)n n= 250-1500/上千上千? 染色体端粒复制假说染色体端粒复制假说 st
4、op端端 粒粒 长长 度度格雷德格雷德伊丽莎白伊丽莎白杰克杰克-绍斯塔克绍斯塔克 三位科学家解决了生物学中的一个重大问题三位科学家解决了生物学中的一个重大问题细胞分裂期间染色体如何被细胞分裂期间染色体如何被完整复制，以及染色体如何得到保护不至退化。三位科学家的研究显示，解决方完整复制，以及染色体如何得到保护不至退化。三位科学家的研究显示，解决方案应该存在于染色体的末端案应该存在于染色体的末端端粒，以及形成端粒的端粒酶中。端粒，以及形成端粒的端粒酶中。 端粒酶，在一些失控的恶性细胞的生长中扮演重要角色。大约端粒酶，在一些失控的恶性细胞的生长中扮演重要角色。大约90%的癌细胞的癌细胞都有着不断增长
5、的端粒及相对来说数量较多的端粒酶。都有着不断增长的端粒及相对来说数量较多的端粒酶。 正常体细胞不具有端粒酶活性正常体细胞不具有端粒酶活性具有端粒酶活性的细胞具有端粒酶活性的细胞 胚胎细胞胚胎细胞 生殖细胞生殖细胞 干细胞干细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞早衰早衰 基因？基因？ （氧化损伤学说）（氧化损伤学说） 自自自由基自由基(free radical):外围不配对电子或原子基团构外围不配对电子或原子基团构成的高活性分子。成的高活性分子。 O2 - 超氧自由基超氧自由基； OH - 羟自由基羟自由基 线粒体自由基假说线粒体自由基假说自由基自由基 Free radicalFree radical导致细胞损
6、伤导致细胞损伤导致脂质、蛋白质和核酸分子的氧化性损伤导致脂质、蛋白质和核酸分子的氧化性损伤细胞膜、染色体、细胞器结构损伤破坏细胞膜、染色体、细胞器结构损伤破坏 生物分子、细胞活力、功能下降生物分子、细胞活力、功能下降* * 清除自由基的防御系统和物质清除自由基的防御系统和物质u 酶系统：酶系统：SODSOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶u 抗氧化剂：维抗氧化剂：维E E、维维C C、维维A A、硒、半胱氨酸硒、半胱氨酸。* 衰老基因与抗衰老基因衰老基因与抗衰老基因1.衰老基因衰老基因2.人类：载脂蛋白人类：载脂蛋白E4基因、基因、淀粉样蛋白基因淀粉样蛋白基因3.
7、p16, p53 p21 RB基因基因4.2. 抗衰老基因抗衰老基因5. WRN bcl-2Werners syndrome 抗衰老基因抗衰老基因* * 细胞衰老引起老年性疾病细胞衰老引起老年性疾病 器官老化器官老化 胸腺萎缩，胸腺萎缩， T细胞减少，细胞减少， 免疫功能免疫功能 促激素、激素分泌减少促激素、激素分泌减少加速老化加速老化老年性疾病老年性疾病 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 高血压病高血压病 糖尿病糖尿病 老年性痴呆老年性痴呆 帕金森症帕金森症 老年性白内障老年性白内障 骨质疏松骨质疏松 * * 预防老年性疾病、老年人保健预防老年性疾病、老年人保健细胞死亡细胞死亡（cell death
8、): 细胞生命活动的结束。细胞生命活动的结束。细胞坏死细胞坏死（necrosis ) 被动被动 细胞细胞破裂破裂 炎症炎症 细胞程序性死亡细胞程序性死亡（Programmed Cell Death, PCD） 由基因控制的自杀程序引起的主动性死亡。由基因控制的自杀程序引起的主动性死亡。 细胞凋亡细胞凋亡（apoptosis) 显现显现PCD的形态和生化特征的形态和生化特征 * *两者等同两者等同11.2 细细 胞胞 的的 死死 亡亡11.2.1 细胞坏死与细胞凋亡比较细胞坏死与细胞凋亡比较 2002年年10月月7日英国人悉尼日英国人悉尼布雷诺尔、美国人罗伯特布雷诺尔、美国人罗伯特霍维霍维茨和英
9、国人约翰茨和英国人约翰苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究获苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔生理与医学奖。诺贝尔生理与医学奖。Sydney BrennerH. Robert HorvitzJohn E. Sulston 1.1.细胞核细胞核 染色质凝集染色质凝集, ,边集边集, ,核碎片核碎片2.2.细胞膜完整细胞膜完整, ,细胞器维持细胞器维持3.3.出泡出泡-凋亡小体凋亡小体（apoptotic bodies)apoptotic bodies) Mt Mt变化，变化，ERER膨大膨大,Ly+,Ly+ 细胞骨架紊乱细胞骨架紊乱4 4、细胞质浓缩，细胞器改变、细胞质浓缩，细胞器
10、改变, ,形态结构改变形态结构改变NormalApoptosis细胞凋亡的生化变化细胞凋亡的生化变化1.DNA1.DNA片段化形成梯状条带（片段化形成梯状条带（DNA ladder)DNA ladder)2.2.多种蛋白酶参与多种蛋白酶参与 caspasecaspase家族家族 3.3.线粒体通透性改变，线粒体通透性改变， 细胞色素细胞色素C C释放释放DNase IDNA ladder1.1.个体发育个体发育, ,器官形成器官形成2.2.新陈代谢新陈代谢, ,清除多余和异常细胞清除多余和异常细胞* * 细胞凋亡异常细胞凋亡异常与个体生长发育、畸形、衰老、肿瘤和退行性疾病相关与个体生长发育、畸
11、形、衰老、肿瘤和退行性疾病相关11.2.2 细胞凋亡的生物学意义细胞凋亡的生物学意义程序性细胞死亡与细胞坏死比较程序性细胞死亡与细胞坏死比较 1.1.线虫的细胞凋亡相关基因线虫的细胞凋亡相关基因 C.elegans 秀丽线虫秀丽线虫 线虫线虫 cedced -3-3 cedced -4 -4 ced-9ced-9 (cell death) 哺乳动物哺乳动物 caspasecaspase AP-1 bcl-2 AP-1 bcl-211.2.3 细胞凋亡的分子机制细胞凋亡的分子机制2. 胱天蛋白酶胱天蛋白酶 CaspaseCaspase 上游启始上游启始() () Caspase-2,8,9,10
12、Caspase-2,8,9,10 下游效应下游效应() () Caspase-3,6,7,14Caspase-3,6,7,143. bcl-2 与细胞凋亡与细胞凋亡 (ced-9)bcl-2（B-cell lymphoma/leukemia-2)bcl-2抵抗细胞死亡抵抗细胞死亡家族成员抗凋亡家族成员抗凋亡/促进凋亡促进凋亡bcl-2 bcl-xl/bax bidBH bcl-2同源结构域同源结构域C-端有疏水跨膜结构域端有疏水跨膜结构域-Mt 4. p53 基因与细胞凋亡基因与细胞凋亡 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 细胞生长细胞生长(-)调控作用调控作用 促进细胞凋亡促进细胞凋亡5. c-myc
13、 基因与细胞凋亡基因与细胞凋亡 多重功能的癌基因多重功能的癌基因 转录因子转录因子11.2.3.6 哺乳动物细胞中主要凋亡通路哺乳动物细胞中主要凋亡通路The extrinsic pathway of apoptosis, is induced by ligand-mediated activation of TNF family of cell surface receptors.The intrinsic pathway of apoptosis, damage to mitochondria and subsequent apoptosome-mediated caspase-9 act
14、ivation Mitochondria-mediated apoptosis pathway apoptosis死亡受体死亡受体 跨膜蛋白跨膜蛋白 胞外有半胱氨酸富集区胞外有半胱氨酸富集区 TNF/NGF受体超家族受体超家族 TNFR-1, CD95/Fas/Apo-1, DR-4, DR-3, DR-5 TNFR-1 和和Fas的胞质部分有死亡区域的胞质部分有死亡区域 (death domain,DD)n死亡受体的配体死亡受体的配体( ligand)TNF配体配体-TNFR-1CD95/Fas 配体配体-FasAPO-3 配体配体- DR-3APO-2 配体配体- DR-4 DR-5n受体
15、三聚体受体三聚体n受体结合蛋白受体结合蛋白(有死亡区域有死亡区域) FADD (Fas associated protein with death domain) CARDD (caspase recruiment domain)Fas 凋亡相关分子凋亡相关分子 死亡受体死亡受体 死亡配体死亡配体 Caspase(I), bcl-2家族家族 c-myc P53 Apaf-1 Cyt C IAP(Livin Survivin cIAP-1 cIAP-2 XIAP) 1. Hayflick limitation2. 细胞衰老的主要特征细胞衰老的主要特征3. 细胞凋亡的基本途径细胞凋亡的基本途径4. 细胞凋亡的形态学和生化特征。细胞凋亡的形态学和生化特征。5. 实验设计实验设计:凋亡的检测方法凋亡的检测方法(三种方法三种方法实验步骤实验步骤 结果预测、评价）结果预测、评价） 思思 考考 题题
