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1、常染色体上的基因常染色体上的基因人类中发现的变异体：人类中发现的变异体： XX 男性，男性，XY 女性女性1987年年,David page 提出了提出了Testis-determining factor gene在人类中简写为在人类中简写为TDF, 在小鼠中简写为在小鼠中简写为Tdy继而继而 他克隆了他克隆了Y染色体上的此断染色体上的此断DNA序列，序列，140kbZinc-finger protein90年年,P.Goodfellow (Imperial Cancer Research Fund)发现病例发现病例 XX男性不含男性不含ZFY 基因，克隆了另外一段基因基因，克隆了另外一段基因
2、35kb ,称之为称之为 Sex determining region Y,简写为简写为SRY,小鼠中小鼠中简写为简写为Sry (91.5.9 Nature)以后从该区域分离出一段序列以后从该区域分离出一段序列,编码编码223aa的多肽的多肽,为转录为转录因子，有一个因子，有一个DNA结合域。结合域。3 性反转性反转(Sex reverse) 五五 性别控制性别控制(一一)通过环境条件来控制性别通过环境条件来控制性别(二二)通过基因型控制性别通过基因型控制性别 1 精子分离精子分离 2 控制受精的条件控制受精的条件 3 牛胚胎性别鉴定的研究牛胚胎性别鉴定的研究 胚胎性别鉴定方法：胚胎性别鉴定方
3、法： 非侵害性的：非侵害性的： X相关酶活力测定相关酶活力测定 害性的：害性的： 核型分析等核型分析等Polemerase Chain Reaction (PCR) 技术的应用技术的应用Cetus公司公司 Kary Mullis 博士博士85正式提出，正式提出，87年获专利年获专利Do. Pont 公司提出异议公司提出异议91年年2月底法院判月底法院判Cetus 公司胜公司胜PCR反应的基本原理反应的基本原理( see genetics )PCR反应用于胚胎鉴定：反应用于胚胎鉴定：(Peura1991)(1) 牛卵体外受精和胚胎培养牛卵体外受精和胚胎培养未成熟的卵泡在未成熟的卵泡在TCM199
4、培养基上培养，用解冻的精子受精，培养基上培养，用解冻的精子受精，24小时后，将其转移到牛输卵管上皮条件小时后，将其转移到牛输卵管上皮条件的培养基中的培养基中57天，可得到囊胚期的胚胎。天，可得到囊胚期的胚胎。 孵育过夜用于转移孵育过夜用于转移 用蛋白酶用蛋白酶K消化消化 99摄氏度变性摄氏度变性 得到得到A、B样品，以同样方法不加囊胚作对照样品，以同样方法不加囊胚作对照(2) 寡聚核苷酸引物的选用寡聚核苷酸引物的选用 牛牛DNA特异性引物，特异性引物，5端引物相当于端引物相当于1.715卫星卫星DNA的第的第208227个个nt, 3 端引物相当于端引物相当于404423nt 牛牛Y染色体特异
5、性引物染色体特异性引物 a:BRY4a重复序列重复序列 5端为端为11591178nt,3端端14391459nt b:BRY1重复序列一段，重复序列一段，5端引物端引物121nt,3端引物端引物281301nta+牛特异引物用于牛特异引物用于A样品分析样品分析b+牛特异引物用于牛特异引物用于B样品分析样品分析预计得到产物：两种预计得到产物：两种301bp的的Y特异性产物，一种特异性产物，一种216nt的非特异性产物的非特异性产物(3) 胚胎样品的胚胎样品的PCR扩增扩增(4) PCR产物分析产物分析 Mark A B CK3012164 Y染色体特异染色体特异DNA序列的获得序列的获得 fe
6、male DNA male DNAsonication mboI cut100 1 mixed dsDNAwas isolated on hydroxylapatite chromatograph.TypeI: both strands were derived from female DNATypeII: one strand is from sheared female DNA,one is from MboI cut male DNATyoeIII: both strands from MboI cut male DNA BamH1 +T4DNA ligaseadd to the abo
7、ve mixtureof DNA fragmentonly TypeIII hybrids can becloned since only these hybrids PBR322 plasmid(4362bp)contain the sequence GATC atboth ends.MboI 5 GATC BamH1 . GGATCC CTAG CCTAGG (三三)性别控制的应用性别控制的应用1畜牧业：精氨酸法、电泳法、雏鸡自别雌雄品系畜牧业：精氨酸法、电泳法、雏鸡自别雌雄品系 ZkZk (快羽雄快羽雄)x ZKW (慢羽雌慢羽雌) ZkZK (慢羽雄慢羽雄) , ZkW (快羽雌快羽雌
8、) 2 水产养殖业：性反转法、种间杂交、单性生殖水产养殖业：性反转法、种间杂交、单性生殖3 养蚕业：人工单性生殖、性别标记系统养蚕业：人工单性生殖、性别标记系统六性别畸形六性别畸形(一一)性染色体与性别畸形性染色体与性别畸形1 睾丸退化症睾丸退化症(Klinefelters syndrome)核型一般为核型一般为47 XXY,少数为少数为48XXXY2 卵巢退化症卵巢退化症(Turners syndrome)核型一般为核型一般为45 XO,此外还有此外还有XO/XX嵌合体嵌合体3 XYY(及超及超Y)4 多多X女人女人Barr小体在小体在2个以上个以上5 多多X男人男人48XXXY,49XXX
9、XY(二二)发生机制发生机制(三三)基因与性别畸形基因与性别畸形男性假阴阳人男性假阴阳人(Testicular feminingntiun)核型核型2A XYX染色体上染色体上Tfm位点位点七七 伴性遗传伴性遗传(Sexlinkage inheritance)(一一)X染色体上基因的遗传染色体上基因的遗传1 隐性隐性经典的例证为果蝇白眼性状的遗传经典的例证为果蝇白眼性状的遗传 红眼红眼(雌雌) X 白眼白眼(雄雄)F1 红眼红眼(雌、雄雌、雄) F2 红眼红眼: 白眼白眼3：1，红眼雄：白眼雄，红眼雄：白眼雄1：1 测交验证：测交验证：F1 红眼雌红眼雌 X 白眼雄白眼雄红眼：白眼红眼：白眼1
10、：1，雌雌 ： 雄雄 1：1 X+Xw X Xw Y X+Xw XwXw X+Y XwY人类中的伴人类中的伴X隐性遗传隐性遗传(Sex-linked recessive inheritance,XR)例例1：Hemophilia A 型型 和和B型型A型基因在型基因在Xq28,VIII因子全长因子全长186kb,约占约占X染色体的染色体的0.1%例例2：color blindness我国男子发病率为我国男子发病率为7，女性患者只有，女性患者只有0.4%。X连锁隐性遗传特点：连锁隐性遗传特点：(1)男性患者远多于女性，系谱中往往只有男患者。男性患者远多于女性，系谱中往往只有男患者。(2)性状从得
11、病的男人通过他的女儿传给他外孙的半数。性状从得病的男人通过他的女儿传给他外孙的半数。(3)男性患者的子女正常，不连续遗传。男性患者的子女正常，不连续遗传。(4)一个与一个与X连锁的基因永远不会从父亲直接传给儿子。连锁的基因永远不会从父亲直接传给儿子。(5)由于交叉遗传，男性患者的兄弟、外祖父、姨表兄弟、外由于交叉遗传，男性患者的兄弟、外祖父、姨表兄弟、外孙可能是患者，其他亲属不可能是患者。孙可能是患者，其他亲属不可能是患者。2 显性显性例：抗维生素例：抗维生素D佝偻症佝偻症遗传特点：遗传特点：(1)患者双亲必有一方患有此病。女性患者多于男性，但患者双亲必有一方患有此病。女性患者多于男性，但 是
12、女性患者病情较轻。是女性患者病情较轻。(2)男性患者的后代中，女儿都是患者，儿子正常。男性患者的后代中，女儿都是患者，儿子正常。(3)女性患者的后代中，子女各有女性患者的后代中，子女各有1/2的发病可能性。的发病可能性。(4)未患病的后代真实遗传，不会患病。未患病的后代真实遗传，不会患病。(二二) Y染色体的遗传染色体的遗传Holandric(三三)从性遗传从性遗传(八八)Lyon假说假说1949年年Barr发现发现Sex-chromatin body(Barr body)dosage compensation effectLyon hypothesis(1)正常哺乳动物的体细胞中，两条正常哺
13、乳动物的体细胞中，两条X染色体中只有一条在遗传染色体中只有一条在遗传 上有活性，另一条在遗传上无活性。上有活性，另一条在遗传上无活性。(2)失活是随机的。在同一哺乳动物的体细胞中，有些父源失活是随机的。在同一哺乳动物的体细胞中，有些父源X染染 色体失活，有些为母源失活。色体失活，有些为母源失活。(3)失活发生在胚胎发育的早期。失活发生在胚胎发育的早期。(人类在胚胎发育人类在胚胎发育16天时天时)(4)杂合体雌性在伴性基因的作用上是嵌合体杂合体雌性在伴性基因的作用上是嵌合体(mosaic)。证据：人类中证据：人类中 葡萄糖葡萄糖6磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶 玳瑁猫玳瑁猫玳瑁猫玳瑁猫X染色体随机失活的分
14、子生物学研究染色体随机失活的分子生物学研究1 并非整条并非整条X染色体上所有基因都失活染色体上所有基因都失活2 失活染色体上的表达的基因与失活基因穿插排列失活染色体上的表达的基因与失活基因穿插排列3 X染色体上的特异失活位点染色体上的特异失活位点(X inactivation center)例：小鼠中例：小鼠中 6801200kb 精确定位于精确定位于Xq11-q12第五章第五章 染色体畸变染色体畸变(chromosomal aberration)一一 染色体结构变异染色体结构变异果蝇巨大染色体果蝇巨大染色体巨大性巨大性体联会体联会有横纹结构有横纹结构出现出现puff结构结构染色体发生变异的原
15、因染色体发生变异的原因外部作用外部作用 ：各种射线、化学药剂、温度剧变等：各种射线、化学药剂、温度剧变等内部作用内部作用 ：生理生化代谢失调、衰老、远缘杂交等：生理生化代谢失调、衰老、远缘杂交等(一一)缺失缺失 deficiency 染色体上的某一区段及其所带有的基因一起丢失，从而染色体上的某一区段及其所带有的基因一起丢失，从而引起变异的现象。引起变异的现象。种类鉴别遗传效应 deficiency heterozygote deficiency homozygote pseudodominance (二二)重复重复 duplication 染色体上增加了相同的某个区段而引起变异的现象。染色体上
16、增加了相同的某个区段而引起变异的现象。类别、鉴定、遗传效应类别、鉴定、遗传效应(三三)倒位倒位inversion染色体发生两个断裂以后，某一区段连同它带有的基因顺序染色体发生两个断裂以后，某一区段连同它带有的基因顺序发生发生180度的倒转又重新接合并引起变异的现象。度的倒转又重新接合并引起变异的现象。类别及鉴定类别及鉴定倒位的遗传效应倒位的遗传效应臂间倒位臂间倒位pericentric inversion臂内倒位臂内倒位 paracentric inversionCrossing-over repressor平衡致死系用于保存致死基因平衡致死系用于保存致死基因(Muller) D + X + Gl + + + + 展翅展翅 粘胶眼粘胶眼 D + D + + + + + + + +Gl + Gl + + D + D + + Gl D + + Gl + Gl普通果蝇中普通果蝇中(D.melarogaster)第三染色体的三个基因顺序第三染色体的三个基因顺序St P Dl另一近缘种另一近缘种 D.SimulansSt Dl P
