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1、以新为据 循证而立预混胰岛素治疗的新证据 北京中日友好医院 杨文英2013最新IDF糖尿病地图：糖尿病的发展仍然迅猛，中国糖尿病患者近1亿！online version of IDF Diabetes Atlas: www.idf.org/diabetesatlas中国已成为糖尿病世界大国与其他种族相比，亚裔人的胰岛素分泌功能更脆弱Kodama K , et al. Diabetes Care. 2013;36(6):1789-96. IGR(糖糖调节受受损 )共纳入74个研究队列进行荟萃分析n=3813中国人群细胞功能异常以早相分泌缺失为主JIAWei-Ping,etal.ChineseMe
2、dicalJournal2008;121(21):2119-2123.空腹血糖(mg/dl)亚组患者餐后2小时血糖(mg/dl)稳态胰岛素评价指数701211011.6070-1551131.7280-2531172.0890-1771432.62100-1361733.14110-931983.40120-832293.36130-532344.20140-302593.78150-262744.85160-173093.67170-93064.68180-393775.38早相胰岛素分泌指数180分钟胰岛素曲线下面积早相胰岛素分泌指数(I30/G30)180分钟胰岛素曲线下面积AUC-I(
3、U/ml)50%最大值25%最大值最大值14121086420180160140120100806040200早相分泌缺失与餐后血糖升高直接相关MitrakouA,etal.NEnglJMed.1992Jan2;326(1):22-29糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖2h血糖(mmol/L)6004803602401200567891011121330min胰岛素反应(pmol/L)r=-0.75P0.00011000800600400200056789101112132h血糖(mmol/L)2h胰岛素反应(pmol/L)r=0.52P0.01糖耐量降低/体重正常糖耐量正常/体重正常男性男性I
4、FH20%IPH44%PH/FH36%女性女性IFH15%IPH50%PH/FH35%Yang et al. N Engl J Med 2010;362:1090101 PH/FH, 餐后高血糖/空腹高血糖 IFH, 单纯空腹高血糖; IPH, 单纯餐后高血糖80%以上的中国新诊断2型糖尿病患者存在餐后高血糖，平均餐后2小时血糖13.5mmol/LCDS 推荐餐后血糖控制目标胰岛功能特性决定我国糖尿病患者餐后高血糖比例高预混胰岛素 适合中国患者的胰岛素治疗方案全面改善胰岛素分泌不足，尤其是早时相胰岛素分泌缺陷中国T2DM患者特点 细胞功能衰竭明显应重视控制餐后高血糖预混胰岛素同时改善餐时和基础
5、胰岛素分泌不足预混胰岛素有效控制 FPG，同时能够更好降低 PPG中国T2DM患者特点餐后高血糖更为突出预混胰岛素能够同时作用两个主要特点预混胰岛素临床治疗中的疑虑和问题预混胰岛素和基础胰岛素均可作为胰岛素起始治疗的选择，二者的疗效和安全性有区别吗？方案预混胰岛素包含着固定配比的基础和餐时成分，其使用方法是否简便，容易操作？使用BIAsp- 3756 研究BIAsp- 3984 研究导入门冬胰岛素30QD+二甲双胍+格列美脲(QD晚餐时)甘精胰岛素QD+二甲双胍+格列美脲(QD睡前)筛选主要入组条件2型糖尿病，OADs:3种,6个月二甲双胍1.5g/d(中国),0.5g/d(日本)持续2月；促
6、泌剂最大半量持续2月未使用过胰岛素HbA1c7.0-10.0%，FPG6.1mmol/LBMI40kg/m2随机分组条件导入期二甲双胍剂量不变随机前2周格列美脲剂量不变(至少4mg/d)最后3次早餐前SMPG6.1mmol/L至少一次PPG8.0mmol/L周*电话联系-5/-3-2*02*3*5*6*7*9*10*14*18*22*24Yang WY, et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of printBIAsp- 3756研究：门冬胰岛素30 OD和甘精胰岛素OD疗效和安全性比较受试者基线特征门冬胰岛素 30甘精胰岛素受试者数量
7、 261260男：女(%)56:4454:46年龄 (岁)56.6 (9.4) 56.1(9.9)体重, Kg70.0(11.6)70.6(12.5)BMI (kg/m2)25.53 (3.39) 25.76(3.44)糖尿病病程 (年)9.23 (7.15) 9.47(6.61)合并并发症, n(%)72(27.6)75(28.8)入组前OAD治疗，n(%)二甲双胍+1种促泌剂221 (84.7)218 (83.8) 二甲双胍+2种促泌剂40(15.3)42 (16.2)HbA1c (%)8.17(0.88) 8.14(0.86)FPG (mmol/L)9.60 (2.26) 9.61(2.
8、30)Yang WY et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of printN=521门冬胰岛素30 和甘精胰岛素相比，HbA1c下降幅度和达标率相当Yang WY et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print HbA1c降幅(%) -0.12%，95%C.I.-0.25;0.02基线HbA1c 8.17%8.14%05101520253035HbA1c 7.0%患者比例 %29.130.0P=NS门冬胰岛素 30甘精胰岛素24周HbA1c7.39%7.49%门冬胰岛素
9、30治疗晚餐后、睡前血糖控制更平稳* p0.05 门冬胰岛素 30和甘精胰岛素相比*0基线24周周Yang WY et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print门冬胰岛素30，24周甘精胰岛素，24周门冬胰岛素30基线甘精胰岛素基线BB: 早餐前 B120: 早餐后2h BL: 午餐前 L120: 午餐后2h BD: 晚餐前 D120: 晚餐后2h BED: 睡前 02-04AM: 02-04点 BBF: 第二天早餐前 门冬胰岛素30 和甘精胰岛素相比，低血糖发生率相似Yang WY et al. Curr Med Res Op
10、in 2013 Sep 3. Epub ahead of printBIAsp 30甘精胰岛素BIAsp 30/甘精胰岛素发生率事件/人/年 发生率事件/人/年 率比 95% C.I. P 值 总体低血糖6.455.281.010.78, 1.310.9447 严重低血糖00.01轻度低血糖1.331.09 1.140.74, 1.760.5597 夜间低血糖0.840.551.280.80, 2.05 0.3121日间低血糖5.284.481.010.77, 1.34 0.9316两个治疗组24周后胰岛素剂量和体重变化相似基线: 70.0 kg1.50 kg基线: 70.6 kg1.62 k
11、g体重变化24周时的剂量:0.25 U/kg24周时的剂量: 0.25 U/kg胰岛素剂量门冬胰岛素30甘精胰岛素Yang WY et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print基础胰岛素和预混胰岛素均可作为中国糖尿病患者胰岛素起始治疗的选择口服药治疗血糖控制欠佳的患者，两种胰岛素起始治疗疗效和安全性相似可达到相似的HbA1c控制和达标率，门冬胰岛素 30控制晚餐后、睡前血糖更平稳低血糖发生率无显著差异，门冬胰岛素 30治疗24周无严重低血糖发生本研究不足：两种胰岛素治疗20周HbA1c均未能12个月预混或自行混合人胰岛素BID+
12、二甲双胍 + AGI 治疗大于3个月HbA1c : 7.0-9.5% 研究者调整剂量组 门冬胰岛素30 BID + 二甲双胍 + AGI随机化筛选患者自行调整剂量组 门冬胰岛素30 BID + 二甲双胍 + AGI 筛选期培训期维持期-1 周 0周 4 周 20周20周治疗期患者依据剂量调整法则自行调整BIAsp30剂量 培训患者调整胰岛素剂量始终研究者调整BIAsp30的剂量患者调整组 研究者调整组 Ye SD, et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117基线特征患者自行调整组研究者调整组总体受试者数172172344年龄 (岁
13、)54.8 53.4 54.1 女性:男性 (%)45.9:54.158.7:41.352.3:47.7体重(kg)70.3 69.5 69.9 BMI (kg/m2)25.825.5 25.6 糖尿病病程 (年) 10.5 10.6 10.6 HbA1c (%) 8.1 8.1 8.1 FPG (mmol/L) 8.8 9.1 9.0 *两组组间比较无统计学差异Ye SD, et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117n=344 T2DM试验终点达标患者比例患者比例（%）预混人胰岛素转换为门冬胰岛素30治疗：50.6%的患者实现血
14、糖安全达标Ye SD, et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117（最后治疗12周）基线及试验终点8点自测血糖（SMPG）平行性检验P值为0.4620（治疗与时间的交互作用）。BB:早餐前；B120:早餐后2h；BL:午餐前；L120:午餐后2h；BD:晚餐前；D120:晚餐后2h；BED:睡前02-04AM:02-04a.m.基基线试验结束束患者自行患者自行调整整组试验结束束时患者自行患者自行调整整组基基线研究者研究者调整整组试验结束束时研究者研究者调整整组基基线预混人胰岛素转换为门冬胰岛素30治疗后：无论研究者调整还是患者调整
15、剂量，8点血糖均有明显改善Ye SD, et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117预混人胰岛素转换为门冬胰岛素30治疗后：无论研究者调整还是患者调整剂量，低血糖发生率均低治疗期低血糖事件：患者自行调整组患者自行调整组研究者调整组研究者调整组P值值发生率（事件/患者年）发生率（事件/患者年）总低血糖10.0410.900.5937严重低血糖0.020.02-夜间低血糖1.101.320.7116轻度低血糖（PG3.1mmol/L） 1.701.660.9833Ye SD, et al. 2013 World Diabetes Con
16、gress. Poster No.P-1117无论研究者调整还是患者调整剂量，20周治疗后胰岛素剂量和体重变化相似基线: 70.3 kg1.4kg基线: 69.5 kg1.4kg体重变化20周时的剂量:0.81 U/kg20周时的剂量: 0.82 U/kg胰岛素剂量患者调整剂量研究者调整剂量Ye SD, et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117预混人胰岛素转换为门冬胰岛素30治疗后随着剂量调整，患者HbA1c 显著下降，低血糖发生率低Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress.
17、 Poster No.P-1117患者自行调整组发生率（事件/患者年）研究者调整组发生率（事件/患者年）P值总低血糖10.0410.900.5937严重低血糖0.020.02-夜间低血糖1.101.320.7116门冬胰岛素30剂量变化（U/kg）整体HbA1c下降（%）治疗期间低血糖事件发生情况：0.820.548.1%6.8%研究小结：预混人胰岛素转为接受门冬胰岛素 30 BID治疗后，患者自行调整胰岛素剂量与研究者调整剂量相比，疗效非劣且安全性良好。医生给予充分指导后，患者自行调整胰岛素剂量也能安全地实现良好血糖控制伴随剂量充分优化，门冬胰岛素30 BID治疗可显著降低HbA1C水平且不
18、增加低血糖风险基础胰岛素+OAD治疗具有简单有效、低血糖风险相对小的优点，但受患者细胞储备功能限制，不能解决餐时胰岛素不足缺陷，HbA1c达标效果有限胰岛素剂量调整至合理水平是HbA1c达标的影响因素之一预混胰岛素调整方案简便易行，可被患者掌握，获得满意的治疗效果预混胰岛素可通过充分调整剂量得到良好血糖控制，且不以低血糖和体重的显著增加为代价新研究带来的启示Presentation titleDate25中国研究的发现：中国研究的发现：门冬胰岛素门冬胰岛素 30日剂量可调至日剂量可调至0.8u/kg并获得良好血糖控制并获得良好血糖控制研究研究终点胰岛素剂量研究终点HbA1c水平BIAsp-39
19、841患者调整： 0.81 u/kg研究者调整： 0.82 u/kg患者调整：6.78%研究者调整：6.82% BIAsp-17072BID：0.82 0.28IU/kgTID：0.86 0.34IU/kgBID：7.01%TID：6.68%BIAsp-196030.820.40 IU/kg6.840.891.Ye SD, et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117; 2. Yang WY, et al. Diabetes Care. 2008;31:852-6; 3. Gao Y et al. Chin J Endocrinol
20、 Metab 2010;26(12):1019-23广泛的研究证据确立了预混胰岛素在CDS指南高血糖治疗路径的地位 起始治疗：INITIATE EuroMixACTION BIAsp-3756RCT2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）预混胰岛素被推荐用于胰岛素起始及强化的不同阶段PRESENTTM N=21,977IMPROVETM N=52,419A1chieve N=66,726大型观察性研究大型观察性研究 优化治疗：Reach studyBIAsp-1960BIAsp-3984 强化治疗：Garber，1-2-3 研究Yang，1707研究总结中国人胰岛功能特性决定了我国糖尿病患者餐后高血糖比例高的特点预混胰岛素兼顾空腹和餐后血糖控制，是中国患者适宜的胰岛素治疗选择新研究证实门冬胰岛素 30 与基础胰岛素均可作为起始胰岛素的选择，二者疗效和安全性相似新研究证实门冬胰岛素30 BID是简便安全有效的治疗方案剂量调整方案简单易行，对于胰岛素使用经验不丰富的人群也容易掌握剂量充分优化带来HbA1C水平的下降，并不以低血糖风险增加为代价
