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1、四川大学华西临床学院四川大学华西临床学院临床流行病学影响科临床流行病学影响科研质量的因素研质量的因素研究：吸烟与肺癌的关系吸烟肺癌OR = 9.1True associationcausalnon-causal有什么因素影响暴有什么因素影响暴露与结果间的关系露与结果间的关系的真实性的真实性? ShouldIbelievemymeasurement?Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD问题：u研究新生儿听力异常发病率u小儿缺铁性贫血的发病率设计？设计？ 横断面调查横断面调查选择研选择研究对象究对象代表性代表性Winter,2002Winter,200
2、22021/4/9WanCM,MDPhDSelectionbiasu研究问题：产妇生产并发症的发生是否与季节有关？假说：冬季因产程长，易发生生产冬季因产程长，易发生生产并发症。并发症。医院生产数 平均产程生产并发症SeasonSummer1808.0hr7.8% (14/180)Winter 24010.5hr11.7%(28/240)Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDSelectionBIAS生产地点医院家庭总计 平均产程生产并发症SeasonSummer180202008.0hr 8.0%(16/200)Winter 2401604008.0
3、hr 8.0%(32/400)冬天选择在家中生产的较多，而产程较长和有并发症的生产多选择在医院生产，家中生产的是并发症较少的生产，而于季节无关。Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD问题：饮酒是造成肝硬化的原因吗？饮酒是造成肝硬化的原因吗？u假说：饮酒多，发生肝硬化的危险增大假说：饮酒多，发生肝硬化的危险增大设计？设计？ Case-controlCase：肝硬化肝硬化Control：无肝硬化肝硬化哪里找？如何确诊？哪里找？如何确诊？Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDSelectionbias：饮酒饮酒
4、肝硬化肝硬化医院创伤病人是否代表了与病人相同的人群?Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDSelectionbiasOR=6 OR=36Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD病例-对照研究Coffee and cancer of the pancreas MacMahon et al. N Eng J Med 1981; 304:630-3Cases: 当地11个大医院病理形态学诊断为胰腺癌（ 1974-1979）对照如何选?Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD
5、Controls: 这些医生诊断的不是胰腺癌的其他病人 排除吸烟或饮酒的病人Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD207275932CaseControlCoffee:1cupdayNocoffeeOR=(207/9)/(275/32)=2.7(95%CI,1.2-6.5)Coffee and cancer of the pancreasMacMahon et al., (N Eng J Med 1981; 304:630-3)216307Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD你如何评价这个结果？可能的bi
6、as?Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDCancerNocancercoffeenocoffeeREFERENCEPOPULATIONSTUDYSAMPLECase-control Study of Coffee and Pancreatic Cancer:Case-control Study of Coffee and Pancreatic Cancer: Selection Bias Selection BiasWinter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDSelectionBias:队列研究/RCTsu比
7、病例对照或横断面研究少原因:研究对象是在结果发生前选定的Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDDiseasedExposed+-+-REFERENCEPOPULATIONSTUDYSAMPLECohort Study/RCTCohort Study/RCT所有的研究者都暴露即使在两组的暴露的不成比例，都不会导致选择性偏倚，不会发生与测量结果之间的联系，如对危险度的影响Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD14108284CaseControlCoffee:1cupdayNocoffeeOR=(84/10)/
8、(82/14)=1.4(95%CI,0.55-3.8)Coffee and cancer of the pancreas:Use of population-based controlsGold et al. Cancer 1985compatibleWinter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD问题：口服避孕药与子宫癌的发生有关吗？会增加子宫癌危险吗？u假说：口服避孕药增加子宫癌的发生危险设计？设计？ Case-controlCase：子宫癌Control：无子宫癌Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDSelec
9、tionbias：Diagnosticbiasu口服避孕药突破性出血u经常的体检增加子宫癌的检出率uOverestimationof“a”overestimationofOR知道暴露而进行诊断知道暴露而进行诊断 Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD口服避孕药不服避孕药Cohortstudy定期检查定期检查Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDSmoker 9 91 100Non-smoker 1 99 100Lung Canceryes noRR = 9/100 : 1/100 = 9问题：吸烟是否增加肺
10、癌的发生率？假说：吸烟能增加肺癌的发生率？Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDu在在smokers组中，有一些人不愿组中，有一些人不愿别人知道他们吸烟，故不愿意参加别人知道他们吸烟，故不愿意参加这个研究。这个研究。Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD喜运动的喜运动的 smoker* 0 7 7 smoker 9 51 60Non-smoker 1 99 100RR = 9/67 : 1/100 = 13.4*33 喜运动的喜运动的 smokers不愿意参加这个研究，不愿别人知道他们吸烟不愿意参加这个研究
11、，不愿别人知道他们吸烟Lung Canceryes no队列研究（Non-responsebias）Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD随机对照研究u不适当的方法，（Concelment），使两组间的基线不均衡，同样造成SelectionBiasWinter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD选择性偏倚的控制方法(Minimisingselectionbias)慎重进行研究设计慎重进行研究设计u随机抽样的原则u明确病例和对照的定义，病例和对照最好来源于相同人群u严格纳入标准和排除标准u设立对照、配对（Matchin
12、g）u提高应答率u分层分析（Stratificationanalysis）u多因素分析（Multivariableanalysis）Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD1 设计阶段studydesign-选择偏倚Selectionbias2 实施阶段datacollection-测量偏倚Measurementbias3 分析阶段analysis-混杂偏倚 ConfoundingbiasWinter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD(二)测量/信息偏倚(Measurement/informationbias)u定义
13、和概念: 在资料收集阶段，由于观察和测量方法上有缺陷，组间不一致，使各组所获得的信息产生系统误差，即为信息偏倚。u原因：主要是诊断或结果判断的标准不明确、既往资料不准确或遗漏，对各组采用了不一致的观察或测量方法，以致获得错误信息影响了结果的真实性。uWinter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD(二)测量/信息偏倚(Measurement/informationbias)u 暴露或结果的测量不准确。暴露资料：错误分类偏倚（Misclassificationbias）诊断标准不明确结果资料：病例和对照的暴露因素资料不同组间的结果资料Winter,2002Win
14、ter,20022021/4/9WanCM,MDPhDMeasurementbias：Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD测量性偏倚中主要两种表现类型测量性偏倚中主要两种表现类型uObserverbias（研究者）InterviewerbiasExposure or Performance BiasesBiasedfollow-upuReportingbias（研究对象）Recallbiascompliance bias,Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDu研究者探讨李斯特菌感染与吃奶酪间的关系uOv
15、erestimationof“a”overestimationofORInterviewerbias如果研究者在询问两组的暴露因素有差异，就会引起。如果研究者在询问两组的暴露因素有差异，就会引起。Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDBiasedfollow-upu在随访检查中两组不一致。非暴露组中的疾病往往比暴露组的低。如病理学医生对已知有石棉暴露的标本更倾向诊断间皮瘤Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDu具有先天畸形儿童的母亲对过去不良原因的回忆将强于健康儿的母亲uOverestimationof“a
16、”overestimationofORRecallbias病例的回忆与对照的回忆有所不同（不同的敏感性和特异性）？Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD控制方法u标准化测量收集资料u保证相同的收集资料的方法u广泛收集资料（多种方法）u制定明确的判断结果或暴露的方法u培训研究人员，保证方法的一致性，反复测量。u加强检测的质量控制Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD1 设计阶段studydesign-选择偏倚Selectionbias2 实施阶段datacollection-测量偏倚Measurementbi
17、as3 分析阶段analysis-混杂偏倚 ConfoundingbiasWinter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD（三）混杂偏倚（Confounding）u定义： 研究暴露于某因素与某疾病之间的关系时，由于一个或多个既与疾病有关，又与暴露因素相关的外部因素（extraneous）的影响，掩盖或夸大了研究的暴露因素与该疾病的联系。这种影响所带来的误差称为混杂偏倚或混杂。u上述外部因素称混杂因素 Confounding factor 特点：u暴露因素与疾病的关系（全部或部分）是因为有第3个因素存在（混杂因素）Winter,2002Winter,200220
18、21/4/9WanCM,MDPhD（三）混杂因素Confoundingu如果某个因素有下列情况时，即是混杂因素疾病的一个危险因素，但是没有必要研究的因素Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDConfoundingBiomedicalBestiary:Michael,Boyce&Wilcox,LittleBrown.1984GamblingCancerSmoking,Alcohol,otherFactorsObservedassociation,presumedcausationUnobservedassociationTrueassociationW
19、inter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDSillyexampleu有人研究肺癌与携带打火机之间的相关关系！u携带打火机是抽烟者的marker，他们之间有联系。u但是停止携带打火机不会减少肺癌的发病率。Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD不是暴露因素的替身脂肪直肠癌总卡路里（代表暴露因素）Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD不是暴露与疾病因果关系的中间因素饮食内脂肪血清胆固醇心脏病EXPOSUREMEDIATORDISEASE暴露在这个病因链中起到一个前提因素的作用
20、暴露在这个病因链中起到一个前提因素的作用.Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD是疾病的一个独立的危险因素，不管暴露是否存在同样存在u如：糖尿病与死亡率糖尿病类型死亡率III105/35829%218/54440%结论：结论：II型高于型高于I型型Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDu在I型与II型糖尿病中，年龄分布不一样，年龄是对死亡的一个已知的危险因素糖尿病类型 死亡率III1/1301%0/150%糖尿病类型 死亡率III104/22846%218/52941%年龄小于年龄小于40岁岁年龄大于等于年
21、龄大于等于40岁岁结论：？结论：？Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDPoor Maternal NutritionLow Birth WeightLow Socioeconomic Class与危险因素（暴露）和结果都有联系的因素结果危险因素Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD两种排除肾结石外科手术的比较手术方式成功数/总数成功率Open(1972-80)273/35078%Percutaneous289/35083%结论：结论：PN法比开放式好。法比开放式好。有其他可能的解释吗？有其他可能的解释吗？
22、Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD问题：病人的情况和手术的指征随时间的变化。手术方式成功数/总数成功率Open81/8793%Percutaneous234/27083%手术方式成功数/总数成功率Open192/26373%Percutaneous55/8069%结石小结石小于于2CM结石大于结石大于2CMWinter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD结论：开放式比结论：开放式比PN式好。式好。在控制临床特点（肾结石的大小混杂因素），其结论刚好与原来结论相反。Winter,2002Winter,20022021
23、/4/9WanCM,MDPhD总数心脏病无心脏病暴露组3050非暴露组100500男性心脏病无心脏病暴露组1010非暴露组5100女性心脏病无心脏病暴露组2040非暴露组95400OR=3.0OR=20.0OR=2.1对结果本身的一个较详细的描述。对结果本身的一个较详细的描述。不是偏倚是需要报道的不是偏倚是需要报道的Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD控制混杂因素u设计阶段尽可能地考虑混杂因素，然后收集可能的混杂因素uCheckingforaPossibleConfounder1计算总的OR2计算Confounding层的OR3对比ORWinter
24、,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDuAnalysisstage:分层 stratification确定潜在的confounders;分层and分层分析Example:Cancerandcoffeeconsumption,sexandageareconfounders,stratifybysexandage,analyzewithineachsexandage-groupstratum.多因素分析 multivariatetechniquesWinter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD随机Randomizationu用于前
25、瞻性研究u注意要真正的Randomization，Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD在不同设计中的主要偏倚Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD在随机对照研究中的BiasuGold-standard:randomised,placebo-controlled,double-blindedstudyu最大限度的减少bias最小selectionbias-随机分配各种因素最小informationbias研究者和被研究者对各种测量、判断保持一致Winter,2002Winter,20022021/4/9Wa
26、nCM,MDPhD在前瞻性队列研究中的Biasu失访最主要u检测和研究者bias特别注意：知道暴露可能影响结果的判断Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDBiasinretrospectivecohort&case-controlstudiesuAscertainmentbias,participationbias,interviewerbias暴露和疾病已发生不同的选择/询问对照组均可引起uRecallbias病例组和对照组的记忆不同Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD断面和叙述性研究u选择性偏倚Win
27、ter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD实例Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD体育活动与突发性心脏病死亡的关系（病例-对照研究）uCase：一地区所有突发性心脏病死亡的病例（排除以前有心脏病史，严重合并症，其他原因而限制体育活动或无配偶者）uControl：从社区中随机抽出与其年龄、婚姻状态、居住地点相配合者，排除标准同上。uMethod：调查配偶了解体育活动程度uConclusion：高密度的体育活动有助于防止突发性心脏病死亡的发生。Bias？Winter,2002Winter,20022021/4/9Wan
28、CM,MDPhDuMeasurementbias：调查者-exposuresuspicionbias被调查者recallbiasuprotopathicbias：呼吸急促或心脏不适活动少死亡？Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD请选择你认为较合适的对照口服降压药与直肠癌发生关系的病例对照研究.uCase:过去5年在专区医院新诊断直肠癌的病人uControl:1.病例的邻居,与其年龄性别吻合2.在专区医院中接受选择手术的病人,与年龄性别及手术年度吻合,但除外有肝肾心血管病3.在临近郊区医院中接受直肠切除术的病人,与年龄性别及手术年度吻合4.从所有在专
29、区医院中诊断为贫血的病人中随机抽出对照5.所有病例的兄弟姐妹Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD在专区医院中过去5年内曾接受钡灌肠或直肠镜检的病人,与(病例)做年龄性别及诊断年份吻合Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD下列病例-对照研究的发现可能存在的偏倚u流感疫苗与流感间有强的阳性联系,病例来源于医院门诊,对照来源于社区健康人,在年龄性别及居住配对u围生期X线辐射与儿童白血病的关系,对母亲调查暴露因素Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD请设计一个病例对照研
30、究：探讨绝经前妇女使用避孕药引起胆结石。主要的BIAS是什么？如何避免？u测量偏倚：u避免方法：在做B超或胆囊造影中找病例和对照。缺点：可能造成转诊性偏倚缺点：可能造成转诊性偏倚Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD问题：暴露于低浓度的石棉是否会引起肺癌？u病例：30名死于肺癌的病人u暴露：病理检验发现肺中有铁锈色的物体u对照：在相同时期内100名20岁以上的尸检病人Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD评论：u病例的选择：u暴露因素是否可能影响病例的选择：u暴露因素是否可能影响对照的选择：u来源相同人群：
31、u可能的混杂因素：u测量性偏倚：只有死亡病人轻病人、暴露时间短的病人将漏特殊人群，低社会经济水平吸烟，年龄Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD几个易混淆的概念Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD偏倚与混杂因素的区别Bias的结果造成暴露因素与结果假的联系的结果造成暴露因素与结果假的联系Confounding的结果造成暴露因素与结果间的的结果造成暴露因素与结果间的联系是真实的，但联系是真实的，但potentially misleading.Winter,2002Winter,20022021/4/9Wan
32、CM,MDPhDConfoundingu在研究的分析阶段出现u不是研究设计的缺陷u可以在研究分析阶段查出，并排除Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDu内部真实性：是一项研究的结果可以正确反映研究人群真实状况的外延性。u外部真实性：是一项结论能够应用到其他人群的外延性。Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDsampleMeasurement,confoundingbiaschanceconclusionsample?samplingINTERNALVALIDITYEXTERNALVALIDITYSelect
33、ionbiasWinter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD机遇（Chance）u定义：对于一个假定完全避免了偏倚的样本作观察时，所得的结果仍会与真实情况有一定差异。这是由于来自于测量过程本身或生物学变异所产生的随机变异（randomvariation）造成的，这种单纯由于机会引起的差异称为机遇这种单纯由于机会引起的差异称为机遇。换言之，机遇是某种结局可能出现的概率，而非观察本身的原因引起的，与系统误差的性质不同。影响重复性的重要原因。type 1 or type 2 errors.Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MD
34、PhD机遇与偏倚的关系机遇与偏倚的关系偏倚偏倚机遇机遇共性任何类型研究任何研究阶段影响真实性、重复性不同点方向性有无能否避免能不能控制方法完善设计、分析手段，客观测量扩大样本，限制大小Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD偏倚与机遇的关系ErrorStudy sizeSource: Rothman, 2002Systematic error (bias)Random error (chance)Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhDHave a Great Break!Winter,2002Winter,20022021/4/9WanCM,MDPhD
