冠心病调脂治疗现状与展望

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1、中国医学科学院中国医学科学院 阜外心血管病医院阜外心血管病医院Fu Wai Cardiovascular Hospital, CAMS 李李 建建 军军 ( Jian-Jun Li, MD, PhD )冠心病调脂治疗现状与展望冠心病调脂治疗现状与展望Current Study Highlights in AtherosclerosisPlaque: Unstable, ruptureEtiology: InflammationIntervention: Statin and others2StatinsStable CAD: PCI vs Conservative Medical Manage

2、mentMeta-analysis of 11 randomized trials; N = 2,950DeathCardiac death or MINonfatal MICABGPCIKatritsis DG et al. Circulation. 2005;111:2906-12.012P0.680.280.120.820.34Risk ratio (95% Cl)Favors PCIFavors Medical Management近近25年心血管医学主要进展年心血管医学主要进展(1)(1) 外科手术与器具治疗外科手术与器具治疗 冠状动脉搭桥 PTCA+Stent 起搏与ICD 体外除

3、颤仪 冠心病监护病房 心脏移植 导管消融术 左心室辅助装置 心脏分流术的经皮闭合 Lefkowitz R J, et al. JAMA 2001;285:581近近25年心血管医学主要进展年心血管医学主要进展(2)(2) 生物学及病理生理学生物学及病理生理学高胆固醇与动脉粥样硬化高胆固醇与动脉粥样硬化 因果因果关系关系斑块破裂血栓形成与心梗斑块破裂血栓形成与心梗 继发继发关系关系炎症炎症/ /感染与动脉粥样硬化感染与动脉粥样硬化 发病发病机制机制内皮功能与动脉粥样硬化内皮功能与动脉粥样硬化 启动启动环节环节心肌病和心律失常易感性心肌病和心律失常易感性 遗传遗传根底根底心力衰竭中体液因子作用心力

4、衰竭中体液因子作用 观念观念变更变更 Lefkowitz R J, et al. JAMA 2001;285:581近近25年心血管医学的主要进展年心血管医学的主要进展(3)(3) 药理药理/ /细胞及基因治疗细胞及基因治疗他汀类调脂药物 溶栓治疗-阻滞剂：心衰及冠心病二级预防抗血小板与抗凝：急性冠脉综合征ACEI，AT1受体拮抗剂与醛固酮 抑制剂用于心衰高血压治疗的总体水平提高 Lefkowitz R J, et al. JAMA 2001;285:581调脂治疗：热而不退？调脂治疗：热而不退？心血管疾病在中国的发生率已经接近 流行病的边缘，实感防不胜防在诸多的心血管危险因素中，高脂血 症是

5、较易控制的危险因素之一制药公司竟相推出新型制剂，并声称 它们具有与众不同的多向性效应研究不断发现他汀类药物的新作用血脂异常的根本概念血脂异常的根本概念TC或LDL-C或TG增高HDL降低Lp(a)或sdLDL或apoA, B异常 血脂与冠心病研究简史血脂与冠心病研究简史1 11913年尸检发现动脉壁脂质沉积1916年复制兔动脉粥样硬化模型 研究历史80 余年，仍沿用至今1985年发现LDL受体及代谢途径 获医学诺贝尔奖血脂与冠心病研究简史血脂与冠心病研究简史2 2 人类血脂研究始于50年代，现已形成新兴学科-临床脂质学 1948年 Framingham首先提出：血脂异常冠心病危险因素概念血脂异

6、常与冠心病危险性血脂异常与冠心病危险性 冠心病：兴旺国家人口最重要死因冠心病：兴旺国家人口最重要死因 年龄多是职业生涯的旺盛年华年龄多是职业生涯的旺盛年华 新的危险因素不断发现，但血脂仍新的危险因素不断发现，但血脂仍 是最重要的危险因素是最重要的危险因素 血脂与其它危险因素具有协同作用血脂与其它危险因素具有协同作用血血 脂脂 异异 常常冠心病危险因素现有证据冠心病危险因素现有证据临床流行病学冠心病一级预防冠心病二级预防动脉粥样斑块消退 临床流行病学临床流行病学1 1 弗来明汉研究弗来明汉研究(1948): 提出冠心病危险因素的概念提出冠心病危险因素的概念 正正1：2规律规律TC1% ,CHD2

7、% )七国研究七国研究 (1958): TC吸烟、高血压吸烟、高血压安息日信徒研究安息日信徒研究 (1959): 食物谱与冠心病食物谱与冠心病 临床流行病学临床流行病学2 2 英国心脏研究(1970): TC 比 HDL重要 多危险因素干预试验(1973): 年龄与血脂分层 脂质临床研究(1978): TC/HDL-C 指标 冠心病一级预防冠心病一级预防1 1 生 活 习 惯 干 预洛杉矶退伍军人研究(1959): 饮食干预多危险因素干预试验(1973): 血脂、吸烟、高血压 冠心病一级预防2 药药 物物 干干 预预血脂冠心病试验血脂冠心病试验(考来烯胺考来烯胺)：反反1：2规律规律TC1%

8、,CHD2% )赫尔辛基研究赫尔辛基研究(诺衡诺衡)： 升高升高HDL意义意义西苏格兰研究西苏格兰研究(普伐他汀普伐他汀): CHD发生发生 冠心病二级预防(1) 饮食干预 观察例数太少 难以肯定其疗效 冠心病二级预防(2) 药物干预药物干预 4S研究研究: 首次以降脂为单一因素干首次以降脂为单一因素干 预降低总死亡率及冠心病死亡率预降低总死亡率及冠心病死亡率普伐他汀：提出正常普伐他汀：提出正常TC水平冠心水平冠心 病病 MI患者降脂治疗仍可获益患者降脂治疗仍可获益动脉粥样斑块消退(1)饮食控制、强化降脂 病变延缓甚至消退 外科-局部回肠旁路术 病变停止开展或消退足量运动 1,400 kcal

9、/W运动量AS改善动脉粥样斑块消退(2)降脂研究：PLAC-I, II, Regress Study家族性血脂异常及 女性亦可获益 动动脉脉粥粥样样斑斑块块消消退退 治治疗疗前前 治治疗疗后后调脂治疗认识转变1视野：胆固醇血脂谱系统扫描方式：降脂调脂升高HDL力度：降至正常靶目标强化指标：冠心病指数的概念 TC/HDL-C 3.0 LDL-C/HDL-C 5.0调脂治疗认识转变2作用：降脂非降脂作用病种：单一病种多病种方向：原发性 继发性异常思路：伴随的危险因子血脂成分异常与冠心病11. LDL-C1. LDL-C与与TCTC升高升高 2. HDL-C2. HDL-C降低降低 女性女性3. T

10、G3. TG升高升高 (?) Lp (a) (?) Lp (a)升高升高 (?) (?)4. ApoE4. ApoE多态性多态性 ApoB ApoB升高与升高与ApoAApoA降低降低 血脂成分异常与冠心病2医学真理的半衰期通常是很短的， 但血脂治疗的主旨变化不大 NCEP ATP I, II, III是其具体表达 一级干预目标：LDL-C 二级干预目标：HDL-C, TG调脂治疗的根本人群冠心病或早发冠心病家族史家族性高脂血症II型糖尿病与继发性血脂异常2个以上心血管危险因素LDL-C干预的靶目标一般人群 二个危险因素 120mg/dl冠心病 100mg/dl高危冠心病 70mg/dl药物降

11、脂的历史回忆 20世纪90年代前降脂治疗,发现 降低血浆LDL-C水平，可明显降 低冠心病的死亡率与致残率但增加非心血管疾病自杀、车 祸、 癌症等的死亡率药物降脂的研究现状 5个里程碑意义4 组人群研究 WOSCOPS AFCAPS/TexCAPS 4S LIPID and CARE5个里程碑意义研究小结 病情越重降脂效果越好得州研究 CHD-血脂-： 59：1WOSCOPSCHD-血脂+： 30：1CARE 研究 CHD+血脂-：22：1LIPID 研究 CHD+血脂-： 20：14S 研 究 CHD+血脂+：13：1药物降脂的现有共识 循证医学证实 他汀类药物是目前唯一可明显降低冠心病死亡

12、率与致残率而不增加非心血管疾病自杀、车祸、癌症等死亡率的降脂药物PI=placebo; Rx=treatmentMean LDL-C level at follow-up ( mol/L)他汀类药物里程碑意义的研究他汀类药物里程碑意义的研究0510152025302.32.83.33.94.44.95.4% withCHD eventCARE-RxLIPID-Rx4S-RxCARE-PILIPID-PI4S-PI2Prevention1PreventionWOSCOPS-PIWOSCOPS-RxAFCAPS/TexCAPS-RxAFCAPS/TexCAPS-PIHPS-PlHPS-RxGREA

13、CE-PlGREACE-RxASCOT-PlASCOT-Rx他汀类药物开创的诸多之最他汀类药物开创的诸多之最q 第一个明显降低LDL-C而不良反响轻微药物q 降低心血管事件最明显的心血管药物q 全球销量最大的心血管药物q 近20年来研究论文最多的心血管药物q 第一个具有调脂外作用的降脂药物q 第一个证实具有逆转斑块的心血管药物q 研究中的“适应征最宽的心血管药物q 生产厂家最多的心血管药物他汀类药物研究引发新课题他汀类药物研究引发新课题q 动脉粥样硬化病因学的新思考动脉粥样硬化病因学的新思考 q 动脉粥样斑块消退问题动脉粥样斑块消退问题q 他汀类药物的调脂外作用与炎症平衡策略他汀类药物的调脂外

14、作用与炎症平衡策略q 他汀撤药与心血管事件及其机制他汀撤药与心血管事件及其机制q 他汀类药物长期治疗与顺从性相互关系他汀类药物长期治疗与顺从性相互关系q 他汀类药物平安与有效性评估他汀类药物平安与有效性评估q 他汀类药物的强化治疗的思路改进他汀类药物的强化治疗的思路改进q 他汀类药物的标准化治疗的挑战他汀类药物的标准化治疗的挑战他汀带来降脂外作用的新概念他汀带来降脂外作用的新概念LDL-C 下降乳糜微粒 和VLDL残粒,IDL, LDL-C减少恢复内皮功能恢复内皮功能维持平滑肌功能维持平滑肌功能 抗炎作用抗炎作用减少血栓形成减少血栓形成内腔内腔脂质核心巨噬细胞平滑肌细胞 不同他汀类药物在 这些

15、作用机制方面 的表现有显著差异他汀药物动脉粥样硬化发病新学说动脉粥样硬化发病新学说 传统学说传统学说脂质学说脂质学说免疫学说免疫学说损伤学说损伤学说单克隆学说单克隆学说 新新 学学 说说内皮功能紊乱学说内皮功能紊乱学说氧化应激学说氧化应激学说炎症成因学说炎症成因学说共识：基因和环境及危险因素的共同作用共识：基因和环境及危险因素的共同作用单克隆学说与肿瘤发生学相似性单克隆学说与肿瘤发生学相似性Should atherosclerosis be considered a cancer of the vascular wall?Li J-J, et al. Med Hypotheses 2005;6

16、4:694-698.Anti-proliferation克隆学说带来治疗学的进步克隆学说带来治疗学的进步Stent as a Drug-Delivery PlatformStent as a Drug-Delivery PlatformAnti-inflammation动脉粥样硬化血栓形成与炎症动脉粥样硬化血栓形成与炎症.Presence of Multiple Plaques Vascular InflammationPersistent Hyper-reactive PlateletsClinicalSubclinicalAcute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEM

17、I/STEMI) Plaque inflammationPotential ACS动脉粥样硬化不同阶段与炎症标志物动脉粥样硬化不同阶段与炎症标志物 Disease progression Atherosclerotic eventsInflammation:an important mechanisms for different entities of coronary artery diseaseLi J-J. Chin Med J 2005;118:1489-1557.Guest Review: Medical Progress 冠心病不同表现形式与炎症相关冠心病不同表现形式与炎症相关S

18、table anginaACS (plaque rapture)X syndrome Variant anginaNo re-flow phenomenonSlow coronary flowCoronary artery ectasiaIn-stent restenosisClin Cardiol Heart Lung or CircInt J CardiolActa CardiolMed HypothesesClin Chim ActaCoron Artery DisAngiologyWithdrawal of statins: 增加增加ACS患者心血管事件发生率患者心血管事件发生率Cir

19、culation 2002; 105:1446-1542.Withdrawal of Statins: 增加增加ACS患者心血管事件发生率患者心血管事件发生率可能机制之一炎症因子反弹？Li J-J, et al. Med Hypotheses 2006; 66:478-586.Withdrawal of statins: 事件增加机制：炎症因子的事件增加机制：炎症因子的“反弹反弹_ Time Median CRP(mg/dl) Mean CRP(mg/dl) IL-6 (pg/dl ) Baseline 0.15 0.300.10 8.4 0.6 6 weeks 0.10 0.220.09 6

20、.7 0.4 Withdrawal Day 1 0.10 0.210.09 6.8 0.5 Day 3 0.14 0.270.14 7.7 0.6 Day 7 0.16 0.310.15 8.7 0.8 Li J-J, et al. Clin Chim Acta 2006;366:273-279.CRP: 心血管疾病危险的预测因子心血管疾病危险的预测因子Inflammatory Cascade and CVDA-Z: CRP与与2年心血管事件年心血管事件30天时的天时的CRP水平与累计水平与累计2年时的心血管事件发生率有关年时的心血管事件发生率有关 Circulation. 2006; 114

21、:281-288.ACS患者患者30天天CRP水平分层与累计总死亡率相关水平分层与累计总死亡率相关 Circulation. 2006; 114:281-288.A-Z: CRP与与2年心血管事件年心血管事件A-Z与与PROVE IT 殊途同归殊途同归 ( The lower in LDL-C and CRP, , The better in prognosis )4个月末时按个月末时按CRP和和LDL-C所到达的水所到达的水平呈现的累计死亡率或心梗率平呈现的累计死亡率或心梗率Circulation. 2006; 114:281-288.30天时天时按按CRP和和LDL-C所达的水平呈现的由所

22、达的水平呈现的由于冠脉原因的累计死亡率或复发心梗率于冠脉原因的累计死亡率或复发心梗率N Engl J Med 2005;352:20-8.A to ZPROVE ITCRP: 来自来自 A-Z 的启示的启示hsCRP在心血管疾病中的作用在心血管疾病中的作用 炎症强度指标炎症强度指标 可以作为可以作为预后预后工具工具 衡量治疗衡量治疗是否成功的炎症标志物是否成功的炎症标志物他汀治疗后，他汀治疗后，hsCRP自然下降自然下降后给予其后给予其 治疗可其进一步降低治疗可其进一步降低CRP可能是动脉粥样硬化的可能是动脉粥样硬化的直接参与者直接参与者, , 他汀他汀治疗可明显使其改善治疗可明显使其改善Ci

23、rculation. 2006; 114:281-288.CRP: 心血管疾病致病因子心血管疾病致病因子C-reactive Protein is notonly an InflammatoryMarker but also a directcause of CardiovascularDiseases. Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:499-506.CRP刺激人单核细胞刺激人单核细胞IL-6分泌分泌Li J-J, et al. Coron Artery Dis 2003;14:329-344.CRP :激活致炎信号通路激活致炎信号通路NF- BCRP他汀抑制他

24、汀抑制CRP刺激人单核细胞刺激人单核细胞分泌分泌IL-6的作用的作用Li J-J, et al. Coron Artery Dis 2003;14:329-344.短期短期他汀他汀治疗对治疗对CRP影响影响_ Median CRP (mg/dl) Mean CRP(mg/ml) Time - - _ 20mg 40mg 20mg 40mg Day 0 0.13 0.14 0.36 0.39Day 14 0.11* 0.11* 0.28* 0.30*Change (%) 0.02(15.4) 0.03(21.5) 0.08(22.3) 0.09(23.1) *p0.01 compared wit

25、h day 0; * p0.001 compared with day 0 Li J-J, et al. Clin Cardiol 2004;26:506-511.短期短期他汀他汀治疗对治疗对CRP影响影响P=0.05P0.01(10X)Li J-J, et al. Clin Cardiol 2004;26:506-511. Li J-J, et al. Clin Cardiol 2004;26:506-511. 氟伐他汀抑制致炎因子导致的内氟伐他汀抑制致炎因子导致的内皮细胞皮细胞NF- B激活激活NF- BFree probe CN CRP Comp Supre CN CRP LPS CRP

26、+F LPS+FLi J-J, et al. Clin Chim Acta 2005;353;53-60.他汀提高机体抗炎因子他汀提高机体抗炎因子IL-10水平水平 Mean IL-10 (pg/mL) Time - 20mg/d 80mg/d Day 0 16.21.2 15.81.0 Day 14 22.41.4 28.51.7 Change (%) +6.2 (36)* +12.7 (45)*# Li J-J, et al. Heart 2006 ; 92: 235-237.他汀提高机体抗炎因子他汀提高机体抗炎因子IL-10水平水平P=0.01P0.01(IL-10 pg/dl)Li J

27、-J, et al. Heart 2006 ; 92: 235-237.Li J-J, et al. Heart 2006 ; 92: 235-237.Inflammation: a target for CHD Imbalance of inflammation Balance of inflammation 促炎抗炎促炎抗炎Statins Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:252-256.他汀类药物应用新进展 他汀类药物降低骨折的危险性他汀类药物降低骨折的危险性机理：增加骨骼的矿物质密度机理：增加骨骼的矿物质密度研究工程：研究工程：7项项 3项呈阳性结果项呈阳性

28、结果 4工程无相关性工程无相关性原因：高原因：高TC与与MBI与骨质疏松负相关与骨质疏松负相关Arch Intern Med 2004;164:146他汀类与顽固性高血压改善内皮功能改善大血管顺从性降低收缩压与舒张压央格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究降脂局部(ASCOT-ALL)研究设计：多中心、随机、抚慰剂对照对象：19，342高血压患者40-79岁 接受二种降压方案治疗，10，305名 TC6.5mmol/L随机接Liputor10mg/ d或抚慰剂治疗，随访3.3年结果：L组终点事件 (Stroke, Coronary events, Cardiovascular events)下降50%

29、他汀类与老年性痴呆新近研究说明，他汀类药物可降低 老年性痴呆的发生率机制：老年性痴呆的发生与血24-s 羟化胆固醇脑固醇水平升高有 关，他汀类可明显降低脑固醇他汀类提高心脏移植生存率1999年 -2002年 72例心脏移植8年随访35例术后4天开始应用辛伐他汀37例未应用他汀类药物结果：他汀组存活率88.6%比59.5%机制：与降低移植血管病有关 Wenke, et al. Circulation 2002;12:他汀类改善扩心病心功能 Liao LY, et al. Circulation, 2005; 106药物：辛伐他汀20mg/d-40mg/d改善特发性扩张性心肌病患者的病症4周治疗后

30、射血分数增加17%他汀类缩小心肌梗死范围小鼠缺血再灌注模型缺血60min， 再灌注120min他汀：辛伐他汀结果：心肌坏死面积减少40%机理：增加eNOs mRNA表达50% 增加Nos活性58%他汀延缓硝酸酯类药物耐受Int J Cardiol 2004; 46:24 48小时连续静脉给药产生耐药机理：巯基团 NO合成硝酸甘油受 体 神经内分泌 血容量他汀减少耐药机制： NO合成及活性增加他汀类药物应用几个热点问题他汀类药物应用几个热点问题 中国医学科学院 阜外心血管病医院 Fu Wai Cardiovascular Hospital, CAMS 李 建 军 ( Jian-Jun Li, M

31、D, PhD )优化药物治疗是现代冠心病治疗主流优化药物治疗是现代冠心病治疗主流药物药物危险性减少危险性减少 (%)5年事件发生率年事件发生率(%)无药物治疗无药物治疗020.0阿司匹林阿司匹林2515.0 受体阻滞剂受体阻滞剂2511.3ACEI258.4他汀类药物他汀类药物305.9同时使用上述同时使用上述4种药物，可使总的死亡危险性减少种药物，可使总的死亡危险性减少70%5年中，每治疗年中，每治疗7位患者，便可减少位患者，便可减少1例主要心血管事件例主要心血管事件Fonarow, Yusuf et al. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 3):537-4

32、6.降低降低LDL-C对冠心病发生与开展影响对冠心病发生与开展影响一级预防试验二级预防试验507011013015017019090210有有CHD事件的患者事件的患者 %LDL-CCARE-Rx4S-RxLIPID-PL4S-PLCARE-PLLIPID-RxAFCAPS-RxWOSCOPS-RxWOSCOPS-PLAFCAPS-PL2520151050ASCOT-PLASCOT-RxHPS-RxHPS-PLLRC-PLLRC-RxPOSCH-PLPOSCH-Rx非他汀试验非他汀试验(mg/dl) 1.3 1.8 2.3 2.8 3.4 3.9 4.4 4.9 5.4 (mmol/l)TNT

33、-80ATNT-10A他汀类药物引发的热点问题他汀类药物引发的热点问题q ACS患者的强化治疗与调脂策略患者的强化治疗与调脂策略q 他汀与动脉粥样硬化斑块消退他汀与动脉粥样硬化斑块消退q 他汀类药物降他汀类药物降LDL的的6%规律规律q 他汀类药物撤药与心血管事件他汀类药物撤药与心血管事件q 他汀类药物耐受与脱逸现象他汀类药物耐受与脱逸现象q 他汀类药物的多效性作用他汀类药物的多效性作用q 他汀类药物与肿瘤及中风他汀类药物与肿瘤及中风斑块形成斑块形成: 冠心病发生与开展本质冠心病发生与开展本质斑块狭窄斑块狭窄斑块狭窄斑块狭窄支架术后支架术后支架术后支架术后Herd et al, Am. J.

34、Cardiol., LCAS: 氟伐他汀减轻斑块狭窄 1997 他汀问世引发他汀问世引发斑块消退的研斑块消退的研究究Baseline, October 6, 199264%狭窄狭窄Follow-up, April 10, 1995 31%狭窄狭窄30 months 动动脉脉粥粥样样斑斑块块消消退退 治治疗疗前前 治治疗疗后后Degree of drug-induced plaque regression Reversal: 3.1% Asteroid: -7% Milano et al: -4.1% Conclusion: atheroma volume -10% after 1-2 year

35、s pharmacologic therapy Components of drug-induced plaque regressionLipid pool: highly acceptableFibrous: mild acceptableGround substance: mild acceptableOthers (smooth muscle cells, collagen deposition, calcification): remain unclearCAMELOT4 placeboIVUS:动脉粥样斑块的消退研究动脉粥样斑块的消退研究进展进展逆转逆转-1.25-0.75-0.25

36、0.250.751.251.7560708090100110ILLUSTRATE Atorvastatin + torcetrapibASTEROID rosuvastatinA-Plus2 placeboACTIVATE1 placeboREVERSAL5 pravastatinREVERSAL5 atorvastatinILLUSTRATEAtorvastatinASTEROID and REVERSAL investigated active statin treatment; ILLUSTRATE, A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT investigated n

37、on-statin therapies but included placebo arms who received background statin therapy (90%, 62%, 80% and 84% respectively).*Values for PAV represent the prespecified measures in the cited studies: mean values, medians, or least-square means. 动脉粥样斑块体积动脉粥样斑块体积改变的百分比改变的百分比* (%)平均平均LDL-C (mg/dL)他汀类药物引发的热

38、点问题他汀类药物引发的热点问题q ACS患者的强化治疗与调脂策略患者的强化治疗与调脂策略q 他汀与动脉粥样硬化斑块消退他汀与动脉粥样硬化斑块消退q 他汀类药物降他汀类药物降LDL的的6%规律规律q 他汀类药物撤药与心血管事件他汀类药物撤药与心血管事件q 他汀类药物耐受与脱逸现象他汀类药物耐受与脱逸现象q 他汀类药物的多效性作用他汀类药物的多效性作用q 他汀类药物与肿瘤及中风他汀类药物与肿瘤及中风0.0480.04816*16*135 (3.5) 135 (3.5) placeboplacebo72 (1.9)72 (1.9)ACSACSMIRACLMIRACL2 2 preventionpre

39、vention1 1 preventionprevention0.0480.048 0.001 0.001 0.07 0.073636 22221111 119 (3.1) 119 (3.1) angioplastyangioplasty 101(2.6) 101(2.6) Atova. 1Atova. 10mg0mg 99.8(2.57) 99.8(2.57) prava.20mgprava.20mg77 (2.0)77 (2.0)77(2.0)77(2.0)8080(2.06)(2.06)CHDCHDCHD CHD CHDCHDAVERTAVERTTNTTNTIDEALIDEALDiabe

40、tesDiabetesHypertensionHypertensionCHDCHDACSACSPatient Patient populationpopulation3737 3636 1717 16*16*1 end 1 end point point reduction reduction (%)(%)0.0010.0010.00050.020.020.0050.005P P- -valuevalueComparatorComparatorAtorvastatinAtorvastatin80mg80mg119 (3.1) 119 (3.1) placeboplacebo6868 (1.8)

41、 (1.8)CARDSCARDS133 (3.5) 133 (3.5) placeboplacebo87 (2.3)87 (2.3)ASCOTASCOT110110 (2.8) (2.8) usual careusual care95 (2.5)95 (2.5)ALLIANCEALLIANCE95 (2.5) 95 (2.5) pravastatinpravastatin62 62 (1.6)(1.6)PROVE-ITPROVE-ITFollow-up LDL-C, mg/dL Follow-up LDL-C, mg/dL (mmol/L)(mmol/L)StudyStudy临床试验说明降至临

42、床试验说明降至70mg/dl难度甚大难度甚大他汀类降低他汀类降低LDL-C ：“6%规律规律10204080LDL的下降 (%)mg 他汀-10-20-30 +10 mg - 6% +20 mg - 6% +40 mg - 6% -40-50 0 依折麦布依折麦布+辛伐他汀辛伐他汀:显著降低显著降低LDL-C平均 变化%10 mg依折麦布 10 mg+辛伐他汀10 mg80 mg40 mg20 mg辛伐他汀* 联合治疗与单用他汀比较 p0.01Davidson, JACC 2002;40:2125Davidson, JACC 2002;40:2125 益适纯联合他汀治疗更有效降低CRPThom

43、asPearson,MD, et al., Am J Cardiol2007;99:17061713.12 weeks therapy他汀类药物引发的热点问题他汀类药物引发的热点问题q ACS患者的强化治疗与调脂策略患者的强化治疗与调脂策略q 他汀与动脉粥样硬化斑块消退他汀与动脉粥样硬化斑块消退q 他汀类药物降他汀类药物降LDL的的6%规律规律q 他汀类药物撤药与心血管事件他汀类药物撤药与心血管事件q 他汀类药物耐受与脱逸现象他汀类药物耐受与脱逸现象q 他汀类药物的多效性作用他汀类药物的多效性作用q 他汀类药物与肿瘤及中风他汀类药物与肿瘤及中风他汀减少心血管事件需长期应用他汀减少心血管事件需长

44、期应用JAMA.2006，295(17):2046-205612项项Meta分析：分析：ACS患者他汀治疗患者他汀治疗4个月内不能减少事件个月内不能减少事件他汀撤除后心血管事件增加与炎症有关他汀撤除后心血管事件增加与炎症有关Circulation 2002; 105:1446-1542.Withdrawal of Statins: 增加增加ACS患者心血管患者心血管事件发生率事件发生率可能机制之一 炎症因子反弹？Li J-J, et al. Med Hypo 2006; 66:478.Withdrawal of statins: 事件增加机制：炎症因子的事件增加机制：炎症因子的“反反弹弹_ T

45、ime Median CRP(mg/dl) Mean CRP(mg/dl) IL-6 (pg/dl) _Baseline 0.15 0.300.10 8.4 0.6 6 weeks 0.10 0.220.09 6.7 0.4 Withdrawal Day 1 0.10 0.210.09 6.8 0.5 Day 3 0.14 0.270.14 7.7 0.6 Day 7 0.16 0.310.15 8.7 0.8 _Li J-J, et al. Clin Chim Acta 2006;366:273-279.他汀类药物引发的热点问题他汀类药物引发的热点问题q ACS患者的强化治疗与调脂策略患者的

46、强化治疗与调脂策略q 他汀与动脉粥样硬化斑块消退他汀与动脉粥样硬化斑块消退q 他汀类药物降他汀类药物降LDL的的6%规律规律q 他汀类药物撤药与心血管事件他汀类药物撤药与心血管事件q 他汀类药物耐受与脱逸现象他汀类药物耐受与脱逸现象q 他汀类药物的多效性作用他汀类药物的多效性作用q 他汀类药物与肿瘤及中风他汀类药物与肿瘤及中风他汀类药物治疗的逃逸现象他汀类药物治疗的逃逸现象阿托伐他汀10mg治疗24周辛伐他汀10mg治疗24周Barter PJ, O Brien RC. Atherosclerosis 2000;149:199-205他汀治疗的依从性问题：随时间下降他汀治疗的依从性问题：随时间

47、下降Ganse Eric Van et al, Current Medical Research and Opinions, Vol 21, 1389-99, 2005.Kesaniemi YA, et al. Eur J Clin Invest 1987;17:391-395LDL-C50 45 403 4 5 mmol/L =与最低十分位数的差异与最低十分位数的差异 P0.05(CRP mg/dl)Li J-J, et al. Clin Chim Acta 2007; 376: 163-167.Li J-J, et al. Clin Chim Acta 2007; 376: 163-167

48、.他汀抑制他汀抑制CRP刺激引起的刺激引起的NF- B激活激活NF-NF- B BFree probeFree probe CN CRP Comp Supre CN CRP LPS CRP+F LPS+FLi J-J, et al. Clin Chim Acta 2005;353;53-60.他汀提高他汀提高UAUA患者抗炎因子患者抗炎因子IL-10水平水平P=0.01P3 mg/L0Meta-analysis: Statin on CRPq Low-density lipoprotein-dependent effect on CRP: 89-98%q Low-density lipopro

49、tein-independent effect on CRP: 2-11%q Conclusion: In clinical practice, most of the anti-effects of LDL-lowering therapies is related to the magnitude of changes in LDL. The potential non-LDL effects of statins on inflammation are much smaller in magnitude.Kinlay S. J Am Coll Cardiol 2007;49:2003-2

50、021.他汀类药物引发的热点问题他汀类药物引发的热点问题q ACS患者的强化治疗与调脂策略患者的强化治疗与调脂策略q 他汀与动脉粥样硬化斑块消退他汀与动脉粥样硬化斑块消退q 他汀类药物降他汀类药物降LDL的的6%规律规律q 他汀类药物撤药与心血管事件他汀类药物撤药与心血管事件q 他汀类药物耐受与脱逸现象他汀类药物耐受与脱逸现象q 他汀类药物的多效性作用他汀类药物的多效性作用q 他汀类药物与肿瘤及中风他汀类药物与肿瘤及中风CAD调脂治疗理论问题的思考充分证据证实大多数心血管疾病高危患者接受中等剂量他汀治疗有效降低心血管事件！在稳定性冠心病人群，效益出现显著性差异需要1年以上的长期治疗！他汀类药物

51、有肯定的多效性作用！LDL-C 降低到何种程度将不会产生任何效益？HDL-C 目标值是多少？他汀类药物减少心血管 事件的治疗药物中，有 多少归功于LDL-C的降 低，有多少归功于其多 效性？我们知道的我们不知道的0 03 3181821212424272730306 69 912121515事件事件事件事件%随访月数随访月数普伐他汀普伐他汀普伐他汀普伐他汀 40mg 40mg(26.3%)(26.3%)阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg 80mg(22.4%)(22.4%)16% RRR 16% RRR 2 2年年(p = 0.005)(p = 0.005)3030252520

52、20151510105 50 0PROVE-IT: 拉开强化治疗的序幕拉开强化治疗的序幕N Engl J Med 2004;35016%16%Anti-inflammatory effectsPROVE IT亚组亚组: 总死亡率或主要总死亡率或主要CVE年龄年龄年龄年龄 65 65年龄年龄年龄年龄 65 65男性男性男性男性女性女性女性女性0.50.50.751.01.251.5糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病无糖尿病无糖尿病无糖尿病无糖尿病 2 2年事件发生率年事件发生率年事件发生率年事件发生率 RR RR 强化降脂组强化降脂组 一般降脂组一般降脂组13.7%13.7%23.0%23.0%26.2%

53、26.2%24.8%24.8%20.3%20.3%27.0%27.0%19.1%19.1%28.8%28.8%34.6%34.6%16.1%16.1%21.0%21.0%24.6%24.6%4.2%4.2%28.1%28.1%29.5% 29.5% 21.2%21.2%20.1%20.1%25.0%25.0%4.8%4.8%27.5%27.5%28.9% 28.9% 20.8%20.8%20.6%20.6%25.5%25.5% 21.4% 21.4% 21.7% 26.7% 21.7% 26.7% 11.2% 23.1% 26.0% 11.2% 23.1% 26.0% 34.1% 34.1%

54、20.1% 28.2% 20.1% 28.2% 7.0% 7.0% 23.5% 25.6% 23.5% 25.6%以往使用他汀以往使用他汀以往使用他汀以往使用他汀已往未使用他汀已往未使用他汀已往未使用他汀已往未使用他汀强化降脂组优强化降脂组优 一般降脂组优一般降脂组优 LDL-C 125LDL-C 125 125p = 0.02HDL-C 40HDL-C 40 40Hayward RA et al. Ann Intern Med 2006; 145:520-530 追求更低LDL-C目标值：证据充分吗？LDL-CLDL-C降低的相对风险和绝对风险降低的相对风险和绝对风险Hayward RA e

55、t al. Ann Intern Med 2006; 145:520-530 LDL-C同样降低同样降低30mg/dl带来益处确有不同带来益处确有不同6565岁白人女性岁白人女性2 2型糖尿病型糖尿病SBP:145HgSBP:145HgHDL-C:21mg/dlHDL-C:21mg/dlTG:300mg/dlTG:300mg/dlHbAHbA1c1c:7%:7%6060岁白人女性岁白人女性2 2型糖尿病型糖尿病SBP:125HgSBP:125HgHDL-C:55mg/dlHDL-C:55mg/dlTG:100mg/dlTG:100mg/dlHbAHbA1c1c:7%:7% LDL-C降低幅度并

56、非心血管风险降低幅度并非心血管风险 降低的独立预测因子降低的独立预测因子Hayward RA et al. Ann Intern Med 2006; 145:520-530 心脏保护研究2002结果LDC-C分层入选LDC-C%分层他汀类药物引发的热点问题他汀类药物引发的热点问题q ACS患者的强化治疗与调脂策略患者的强化治疗与调脂策略q 他汀与动脉粥样硬化斑块消退他汀与动脉粥样硬化斑块消退q 他汀类药物降他汀类药物降LDL的的6%规律规律q 他汀类药物撤药与心血管事件他汀类药物撤药与心血管事件q 他汀类药物耐受与脱逸现象他汀类药物耐受与脱逸现象q 他汀类药物的多效性作用他汀类药物的多效性作用

57、q 他汀类药物与肿瘤及中风他汀类药物与肿瘤及中风LDL-C降低幅度与肝酶升高、肌溶解及癌症风险q目的目的: 评估他汀应用相关的不良反响与评估他汀应用相关的不良反响与LDL-C降低降低q 之间的相互关系之间的相互关系 q 对象：收集对象：收集23 项大规模前瞻性随机临床实验数据项大规模前瞻性随机临床实验数据q人群数目：人群数目：309,506 person-years follow-up dataq观察指标：观察指标： LDL-C降低幅度与肝酶升高、肌溶解及癌降低幅度与肝酶升高、肌溶解及癌q 症发生率症发生率q统计学方法：权重单变量回归法统计学方法：权重单变量回归法weight univaria

58、teq regression分析每分析每10万人年相关不良反响发生率万人年相关不良反响发生率Alsheikh-Ali AA, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:409-418.LDL-C降低幅度与肝酶升高、肌溶解及癌症风险q结果结果 1: LDL-C降低的百分数及绝对值与肝酶升高及降低的百分数及绝对值与肝酶升高及q 肌溶解风险增加无关险肌溶解风险增加无关险 q结果结果 2: 大剂量应用时，大剂量应用时，LDL-C每降低每降低10%，肝酶升，肝酶升q 高及肌溶解风险明显增加高及肌溶解风险明显增加q结果结果 3: 癌症风险与研究终点时获得的癌症风险与研究终点时获得的

59、LDL-C减少负相关减少负相关q结论结论 1: 他汀治疗相关的肝酶升高、肌溶解不良反响风他汀治疗相关的肝酶升高、肌溶解不良反响风q 险与治疗后险与治疗后LDL-C降低程度无关降低程度无关q结论结论 2: 癌症风险与他汀治疗后获得的终点癌症风险与他汀治疗后获得的终点LDL-C水平水平q 明显相关明显相关 Alsheikh-Ali AA, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:409-418.他汀类药物降低心绞痛患者卒中率4SCARDLIPIDRRRP=0.03P=0.03P=0.048Simes et al. American College Cardiology,

60、March 1998, Atlanta, GeorgiaSacks et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-9他汀类药物降低糖尿病患者卒中发生率HPSCARDS辛伐他汀辛伐他汀40mg/日日与抚慰剂比较与抚慰剂比较p=0.01阿托伐他汀阿托伐他汀10或或40mg/日与抚慰剂比较日与抚慰剂比较p=0.01 SPARCL事后分析：阿托伐他汀增加了出血性卒中发生率阿托伐他汀(N=2365) n(%)安慰剂(n=2366)n(%)HR(95% CI)p值之前主要终点：致死或非致死卒中265 (11.2)311 (13.1)0.84 (0.71, 0.99)0.03事后分析

61、终点：缺血性卒中出血性卒中致死性卒中218 (9.2)55 (2.3)17 (0.7)274 (11.6)33 (1.4)18 (0.8)0.78 (0.66, 0.94)1.66 (1.08, 2.55)0.010.02The SPARCL Investigators. NEJM. 2006;355:549-559HPS: 40mg simvastatin An increase in the incidence of hemorrhagic stoke among patients with cerebrovascular disease treated with 40 mg simvas

62、tatin was not in the HPS.HPS group: Lancet 2004;363:757-767.结论: 他汀治疗不会孤立增加脑出血 存在以下危险因素时，出血性卒中风险增加存在以下危险因素时，出血性卒中风险增加 当基线有出血性卒中风险时最大当基线有出血性卒中风险时最大 男性更高并伴随年龄增长而增加男性更高并伴随年龄增长而增加 在导致出血前，随血压尤其是在导致出血前，随血压尤其是2 2期高血压的期高血压的 升高而增加升高而增加调脂药物的未来方向1 他汀类药物的主导方向大剂量他汀进一步临床研究他汀药物的非调脂作用的进一步探讨和新的适应症研究HDL-L,LDL-C的功能研究调脂药物的未来方向2 新型调脂药物的联合应用胆固醇吸收抑制剂 (Ezitimibe)特异性胆酸鳌合剂烟酸缓释制剂的开发 (Niaspan)调脂治疗现状与展望-小结 血脂异常是CHD最重要危险因子之一，90年代末兴起的临床血脂学使人们对其认识发生了巨大转变，有关血脂异常方方面面的研究正在不断深入。他汀类药物以其降脂与非降脂的独特效用在CHD防治中成绩斐然。积极平安联合标准降脂的新概念有望引导CHD降脂治疗的新时期Building insights, break boundaries