肝内胆汁淤积分子遗传学进展

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1、肝内胆汁淤积分子遗传学进展肝内胆汁淤积分子遗传学进展 重庆医科大学儿童医院感染消化科 许红梅 MD PhD一 肝脏的功能n n三大物质及维生素、激素的代谢n n分泌和排泄胆汁n n解毒n n造血及制造凝血因子 二、肝细胞功能的结构基础窦膜(基膜)Basolateral(sinusoidal) membrane 侧膜 Lateral membrane 毛细胆管膜 Apical(Canalicular) membrane 紧密连接 Tight junction 三、胆汁的功能、成分及分泌胆汁的功能 作为消化液：作为消化液： 促进脂肪的消化和吸收促进脂肪的消化和吸收 促进脂溶性维生素促进脂溶性维生素

2、A A、D D、E E、K K的吸收的吸收 作为排泄液：作为排泄液： 将体内某些代谢产物（胆固醇、胆红素等）将体内某些代谢产物（胆固醇、胆红素等） 以及经肝脏生物转化的非营养物质排入肠道，以及经肝脏生物转化的非营养物质排入肠道， 再随粪便排出体外。再随粪便排出体外。 胆汁的成分胆汁的分泌机制胆汁的分泌机制依赖于胆汁酸的胆汁流 (bile acid-dependent flow, BADF)不依赖于胆汁酸的胆汁流 (bile acid-independent flow, BAIF) 四、胆汁酸的代谢n n胆汁酸的生物合成 胆固醇经过羟化、侧链氧化、异构化、加水等胆固醇经过羟化、侧链氧化、异构化、

3、加水等反应在肝细胞中合成，反应在肝细胞中合成， 并与甘氨酸或牛磺酸结合成为结合型胆汁酸再并与甘氨酸或牛磺酸结合成为结合型胆汁酸再分出肝细胞、以盐的形式存在于胆汁中分出肝细胞、以盐的形式存在于胆汁中 n n胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环五、肝细胞与胆汁形成有关的转运器n n窦膜 NTCP NTCP ( (钠钠/ /牛黄酸盐共转运多肽牛黄酸盐共转运多肽) ) OATP OATP ( (有机阴离子转运多肽有机阴离子转运多肽) ) MRP3 MRP3 ( (多重耐药相关蛋白多重耐药相关蛋白3)3) n n毛细胆管膜 MDR3MDR3( (多重耐药蛋白多重耐药蛋白3)3) MRP2 MRP2( (多重

4、耐药相关蛋白多重耐药相关蛋白2)2) BSEP BSEP( (胆盐输出泵胆盐输出泵) ) ABCG5/G8 ABCG5/G8 六、胆汁淤积n n原因 肝外肝外 肝内肝内n n 临床表现及机理 新生儿及婴儿胆汁淤积的临床类型及频率新生儿及婴儿胆汁淤积的临床类型及频率ESTIMATED FREQUENCY OF VARIOUSCLINICAL FORMS OF NEONATAL CHOLESTASISCUMULATIVE CLINICAL FORM PERCENTAGECUMULATIVE CLINICAL FORM PERCENTAGE（频率）（频率）“Idiopathic” neonatal

5、hepatitis(“Idiopathic” neonatal hepatitis(特发性新生儿肝炎特发性新生儿肝炎) 15) 15Extrahepatic biliary atresia (Extrahepatic biliary atresia (肝外胆道闭锁肝外胆道闭锁) 2530) 25301-Antitrypsin deficiency ( 1-1-Antitrypsin deficiency ( 1-抗胰蛋白酶缺乏抗胰蛋白酶缺乏) 710) 710Intrahepatic cholestasis syndromes ( Intrahepatic cholestasis syndro

6、mes ( 肝内胆汁淤积综合征肝内胆汁淤积综合征) 20) 20(eg, Alagille, PFIC type I)(eg, Alagille, PFIC type I)Bacterial sepsis(Bacterial sepsis(败血症败血症) 2) 2Hepatitis(Hepatitis(肝炎肝炎) ) Cytomegalovirus(Cytomegalovirus(巨细胞病毒巨细胞病毒) 35) 35 Rubella, herpes ( Rubella, herpes (风疹、疱疹风疹、疱疹) ) 1 1Endocrine (hypothyroidism, panhypopit

7、uitarism)Endocrine (hypothyroidism, panhypopituitarism) 内分泌内分泌( (甲状腺功能低下甲状腺功能低下 垂体功能低下垂体功能低下) 1) 1Galactosemia(Galactosemia(半乳糖血症半乳糖血症) 1) 1Inborn errors of bile acid biosynthesis(Inborn errors of bile acid biosynthesis(先天性胆汁合成障碍先天性胆汁合成障碍) 25) 25肝内胆汁淤积的临床类型PROPOSED SUBTYPES OF INTRAHEPATIC CHOLESTAS

8、ISn nBile duct paucity(Bile duct paucity(胆管缺失胆管缺失) ) Syndromic (Alagille) Alagille Syndromic (Alagille) Alagille综合征综合征 Nonsyndromic Nonsyndromicn nProgressive (familial) intrahepatic cholestasis(Progressive (familial) intrahepatic cholestasis(进行性肝内胆汁淤积进行性肝内胆汁淤积) ) Disorders of canalicular transport(

9、 Disorders of canalicular transport(肝细胞膜毛细胆管面转运异常肝细胞膜毛细胆管面转运异常) ) Bile acid transport( Bile acid transport(胆汁酸转运胆汁酸转运) ) Phopholipid transport( Phopholipid transport(磷脂转运磷脂转运) ) Disorders of enderohepatic circulation of bile acid( Disorders of enderohepatic circulation of bile acid(胆汁酸肠肝循环异常胆汁酸肠肝循环异

10、常) )n nDisorders of bile acid biosynthesis(Disorders of bile acid biosynthesis(胆汁酸合成异常胆汁酸合成异常) )n nUndefined(Undefined(原因不明原因不明) )我国胆汁淤积的发病现状七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展1 1、进行性家族性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis, PFIC)(Progressive Familial Intrahepat

11、ic Cholestasis, PFIC)定义：定义：定义：定义：分型：分型：分型：分型： PFICPFIC1 1 慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性VitVit缺乏等症状），缺乏等症状），缺乏等症状），缺乏等症状）， 并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等 血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，血清谷氨酰转肽酶（血清谷氨酰转肽酶（血清谷氨

12、酰转肽酶（血清谷氨酰转肽酶（GGTGGT）活性正常或降低）活性正常或降低）活性正常或降低）活性正常或降低。 致病基因：致病基因：致病基因：致病基因：FIC1FIC1，位于，位于，位于，位于18q21-2218q21-22，其功能与胆汁酸肠肝循环有关，其功能与胆汁酸肠肝循环有关，其功能与胆汁酸肠肝循环有关，其功能与胆汁酸肠肝循环有关 治疗：肝移植、胆汁分流治疗：肝移植、胆汁分流治疗：肝移植、胆汁分流治疗：肝移植、胆汁分流 PFIC2PFIC2 慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积 血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，GGTGGT活性正常或降

13、低活性正常或降低活性正常或降低活性正常或降低 致病基因：致病基因：致病基因：致病基因： BSEP BSEP（胆盐输出泵），该基因位于染色体（胆盐输出泵），该基因位于染色体（胆盐输出泵），该基因位于染色体（胆盐输出泵），该基因位于染色体2q24 2q24 PFIC3PFIC3 慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积 血中血中血中血中GGTGGT显著增高显著增高显著增高显著增高 肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（UDCAUDCA）可用于治疗本病）可用于治疗本病）可用于治疗

14、本病）可用于治疗本病 致病基因：致病基因：致病基因：致病基因： MDR3 MDR3（多重耐药蛋白（多重耐药蛋白（多重耐药蛋白（多重耐药蛋白3 3），位于），位于），位于），位于7q21.1 7q21.1 七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展1 1、进行性家族性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis, PFIC)(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis, PFIC)定义：定义：定义：定义：分型：分型：

15、分型：分型： PFICPFIC1 1 慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性VitVit缺乏等症状），缺乏等症状），缺乏等症状），缺乏等症状）， 并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等 血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，血清谷氨酰转肽酶（血清谷氨酰转肽酶（血清谷氨酰转肽酶（血清谷氨酰转肽酶（GGTGGT）活性正常或降低）活性正常或降低）活性

16、正常或降低）活性正常或降低。 致病基因：致病基因：致病基因：致病基因：FIC1FIC1，位于，位于，位于，位于18q21-2218q21-22，其功能与胆汁酸肠肝循环有关，其功能与胆汁酸肠肝循环有关，其功能与胆汁酸肠肝循环有关，其功能与胆汁酸肠肝循环有关 治疗：肝移植、胆汁分流治疗：肝移植、胆汁分流治疗：肝移植、胆汁分流治疗：肝移植、胆汁分流 PFIC2PFIC2 慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积 血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，GGTGGT活性正常或降低活性正常或降低活性正常或降低活性正常或降低 致病基因：致病基因：致病基因：致

17、病基因： BSEP BSEP（胆盐输出泵），该基因位于染色体（胆盐输出泵），该基因位于染色体（胆盐输出泵），该基因位于染色体（胆盐输出泵），该基因位于染色体2q24 2q24 PFIC3PFIC3 慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积 血中血中血中血中GGTGGT显著增高显著增高显著增高显著增高 肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（UDCAUDCA）可用于治疗本病）可用于治疗本病）可用于治疗本病）可用于治疗本病 致病基因：致病基因：致病基因：致病基因： MDR3 MD

18、R3（多重耐药蛋白（多重耐药蛋白（多重耐药蛋白（多重耐药蛋白3 3），位于），位于），位于），位于7q21.1 7q21.1 七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展1 1、进行性家族性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis, PFIC)(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis, PFIC)定义：定义：定义：定义：分型：分型：分型：分型： PFICPFIC1 1 慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂

19、溶性慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性VitVit缺乏等症状），缺乏等症状），缺乏等症状），缺乏等症状）， 并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等 血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，血清谷氨酰转肽酶（血清谷氨酰转肽酶（血清谷氨酰转肽酶（血清谷氨酰转肽酶（GGTGGT）活性正常或降低）活性正常或降低）活性正常或降低）活性正常或降低。 致病基因：致病基因：致病基因：致病基因：FIC1

20、FIC1，位于，位于，位于，位于18q21-2218q21-22，其功能与胆汁酸肠肝循环有关，其功能与胆汁酸肠肝循环有关，其功能与胆汁酸肠肝循环有关，其功能与胆汁酸肠肝循环有关 治疗：肝移植、胆汁分流治疗：肝移植、胆汁分流治疗：肝移植、胆汁分流治疗：肝移植、胆汁分流 PFIC2PFIC2 慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积 血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，血浆中胆盐增高，GGTGGT活性正常或降低活性正常或降低活性正常或降低活性正常或降低 致病基因：致病基因：致病基因：致病基因： BSEP BSEP（胆盐输出泵），该基因位于染色体（胆盐输出泵），该

21、基因位于染色体（胆盐输出泵），该基因位于染色体（胆盐输出泵），该基因位于染色体2q24 2q24 PFIC3PFIC3 慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积 血中血中血中血中GGTGGT显著增高显著增高显著增高显著增高 肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（UDCAUDCA）可用于治疗本病）可用于治疗本病）可用于治疗本病）可用于治疗本病 致病基因：致病基因：致病基因：致病基因： MDR3 MDR3（多重耐药蛋白（多重耐药蛋白（多重耐药蛋白（多重耐药蛋白3 3），位于），

22、位于），位于），位于7q21.1 7q21.1 2 2、良性复发性肝内胆汁淤积、良性复发性肝内胆汁淤积、良性复发性肝内胆汁淤积、良性复发性肝内胆汁淤积（Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis,BRICBenign Recurrent Intrahepatic Cholestasis,BRIC） 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病临床表现临床表现临床表现临床表现：为良性过程。儿童时期反复发作黄疸和瘙痒，每次发作：为良性过程。儿童时期反复发作黄疸和瘙痒，每次发作：为良性过程。儿童时期反复发作黄疸和瘙痒，每次发作：为良

23、性过程。儿童时期反复发作黄疸和瘙痒，每次发作 持续持续持续持续1-31-3周，后可自行消退，不遗留肝脏功能损害，间隔几周至几周，后可自行消退，不遗留肝脏功能损害，间隔几周至几周，后可自行消退，不遗留肝脏功能损害，间隔几周至几周，后可自行消退，不遗留肝脏功能损害，间隔几周至几年。发作间歇期无任何临床表现。患者可有正常的寿命。年。发作间歇期无任何临床表现。患者可有正常的寿命。年。发作间歇期无任何临床表现。患者可有正常的寿命。年。发作间歇期无任何临床表现。患者可有正常的寿命。 分型分型分型分型: : BRIC1- FIC1 BRIC1- FIC1变异变异变异变异 BRIC2 - BSEP BRIC2

24、 - BSEP变异变异变异变异 七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展3 3、妊娠期肝内胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积（Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, ICPIntrahepatic Cholestasis of Pregnancy, ICP） 可逆的肝内胆汁淤积可逆的肝内胆汁淤积可逆的肝内胆汁淤积可逆的肝内胆汁淤积本病表现：本病表现：本病表现：本病表现：为妊娠期，尤其是后为妊娠期，尤其是后为妊娠期，尤其是后为妊娠期，尤其是后3 3个月，血浆胆汁酸浓度增高，患者个月，血浆胆汁酸浓度增高，患者个月，血浆胆汁酸浓度

25、增高，患者个月，血浆胆汁酸浓度增高，患者常见黄疸、瘙痒，但症状在娩后迅速消退常见黄疸、瘙痒，但症状在娩后迅速消退常见黄疸、瘙痒，但症状在娩后迅速消退常见黄疸、瘙痒，但症状在娩后迅速消退致病基因：致病基因：致病基因：致病基因： MDR3 MDR3 七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展4 4、Dubin-JohnsonDubin-Johnson综合征综合征综合征综合征 一种良性疾病一种良性疾病一种良性疾病一种良性疾病 表现表现表现表现为慢性的、以结合胆红素为主的、非溶血性高胆红素血症，血中为慢性的、以结合胆红素为主的、非溶血性高胆红素血症，血中为慢性的、以结合胆红素为主的、非溶血性高胆红素血症，

26、血中为慢性的、以结合胆红素为主的、非溶血性高胆红素血症，血中胆汁酸轻度增加胆汁酸轻度增加胆汁酸轻度增加胆汁酸轻度增加. . 肝脏的病理变化肝脏的病理变化肝脏的病理变化肝脏的病理变化轻或无。肝脏电镜可观察到溶酶体中有类似黑色素的轻或无。肝脏电镜可观察到溶酶体中有类似黑色素的轻或无。肝脏电镜可观察到溶酶体中有类似黑色素的轻或无。肝脏电镜可观察到溶酶体中有类似黑色素的物质沉积。物质沉积。物质沉积。物质沉积。 致病基因致病基因致病基因致病基因: MRP2(: MRP2(多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白2)2)，基因定位于染色体，基因定位于染色体，基因定位于染色体，基因定

27、位于染色体10q24 10q24 MRP2 MRP2也称为毛细胆管多价阴离子转运器（也称为毛细胆管多价阴离子转运器（也称为毛细胆管多价阴离子转运器（也称为毛细胆管多价阴离子转运器（cMOATcMOAT） 七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展5 5、囊性纤维病、囊性纤维病、囊性纤维病、囊性纤维病(Cystic Fibrosis;CF)(Cystic Fibrosis;CF) 白种人中最常见的致死性常染色体隐性遗传病白种人中最常见的致死性常染色体隐性遗传病白种人中最常见的致死性常染色体隐性遗传病白种人中最常见的致死性常染色体隐性遗传病 临床表现临床表现临床表现临床表现： 由于大量粘液阻塞全身外分

28、泌腺所致由于大量粘液阻塞全身外分泌腺所致由于大量粘液阻塞全身外分泌腺所致由于大量粘液阻塞全身外分泌腺所致 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病 胰腺功能不全胰腺功能不全胰腺功能不全胰腺功能不全 胆汁淤积、胆汁性肝硬化胆汁淤积、胆汁性肝硬化胆汁淤积、胆汁性肝硬化胆汁淤积、胆汁性肝硬化 汗液中氯、钠离子异常增高汗液中氯、钠离子异常增高汗液中氯、钠离子异常增高汗液中氯、钠离子异常增高 致病基因致病基因致病基因致病基因： CFTR CFTR（囊性纤维变性跨膜传导调控器）（囊性纤维变性跨膜传导调控器）（囊性纤维变性跨膜传导调控器）（囊性纤维变性跨膜传导调控器） 位于染色体位于

29、染色体位于染色体位于染色体7q31.27q31.2 （ CFTR CFTR为一氯离子通道蛋白为一氯离子通道蛋白为一氯离子通道蛋白为一氯离子通道蛋白, ,因基因突变导致因基因突变导致因基因突变导致因基因突变导致CFTRCFTR蛋白的缺蛋白的缺蛋白的缺蛋白的缺陷必将影响外分泌腺导管上皮细胞膜对氯离子的通透性减低陷必将影响外分泌腺导管上皮细胞膜对氯离子的通透性减低陷必将影响外分泌腺导管上皮细胞膜对氯离子的通透性减低陷必将影响外分泌腺导管上皮细胞膜对氯离子的通透性减低, ,从而从而从而从而导致发病），在肝脏它是胆管水平的转运器。导致发病），在肝脏它是胆管水平的转运器。导致发病），在肝脏它是胆管水平的转

30、运器。导致发病），在肝脏它是胆管水平的转运器。 七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展6 6、家族性高胆汁酸血症、家族性高胆汁酸血症、家族性高胆汁酸血症、家族性高胆汁酸血症(familial hypercholanemia, FHC)(familial hypercholanemia, FHC)临床表现：临床表现：临床表现：临床表现：为血中高胆汁酸、瘙痒、脂肪吸收不良、营养不良、生长发育为血中高胆汁酸、瘙痒、脂肪吸收不良、营养不良、生长发育为血中高胆汁酸、瘙痒、脂肪吸收不良、营养不良、生长发育为血中高胆汁酸、瘙痒、脂肪吸收不良、营养不良、生长发育 障碍等。无黄疸，转氨酶正常障碍等。无黄疸，转氨

31、酶正常障碍等。无黄疸，转氨酶正常障碍等。无黄疸，转氨酶正常 。致病基因致病基因致病基因致病基因: :(1)(1) BAAT (bile acid coenzyme A: amino acid N-acyltransferase, BAAT (bile acid coenzyme A: amino acid N-acyltransferase, 胆汁酸胆汁酸胆汁酸胆汁酸-N-N-转酰基酶转酰基酶转酰基酶转酰基酶) )，位于，位于，位于，位于9q22.39q22.3 (2)(2) TJP2 (tight junction protein 2, TJP2 (tight junction protei

32、n 2,肝细胞间的紧密连接蛋白肝细胞间的紧密连接蛋白肝细胞间的紧密连接蛋白肝细胞间的紧密连接蛋白2)2)， 位于位于位于位于 9q12-q139q12-q13七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展7 7、 新新新新 生生生生 儿儿儿儿 硬硬硬硬 化化化化 性性性性 胆胆胆胆 管管管管 炎炎炎炎 （ neonatal neonatal sclerosing sclerosing cholangitischolangitis） 临床表现：临床表现：临床表现：临床表现：为新生儿期黄疸、胆汁淤积、陶土色大便，为新生儿期黄疸、胆汁淤积、陶土色大便，为新生儿期黄疸、胆汁淤积、陶土色大便，为新生儿期黄疸、胆

33、汁淤积、陶土色大便， 胆道造影显示肝内、肝外胆管节段性狭窄、扩张。胆道造影显示肝内、肝外胆管节段性狭窄、扩张。胆道造影显示肝内、肝外胆管节段性狭窄、扩张。胆道造影显示肝内、肝外胆管节段性狭窄、扩张。 致病基因：致病基因：致病基因：致病基因：CLDN1CLDN1（编码与肝细胞紧密连接间的另一种蛋白）（编码与肝细胞紧密连接间的另一种蛋白）（编码与肝细胞紧密连接间的另一种蛋白）（编码与肝细胞紧密连接间的另一种蛋白） 该基因位于该基因位于该基因位于该基因位于 3q28-q293q28-q29 治疗为肝移植，移植后无复发病例报道。治疗为肝移植，移植后无复发病例报道。治疗为肝移植，移植后无复发病例报道。治

34、疗为肝移植，移植后无复发病例报道。 七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展8 8、北美印第安儿童肝硬化、北美印第安儿童肝硬化、北美印第安儿童肝硬化、北美印第安儿童肝硬化（North American Indian Children CirrhosisNorth American Indian Children Cirrhosis） 见于加拿大的魁北克，为常染色体隐性遗传，见于加拿大的魁北克，为常染色体隐性遗传，见于加拿大的魁北克，为常染色体隐性遗传，见于加拿大的魁北克，为常染色体隐性遗传， 临床表现：临床表现：临床表现：临床表现：于生后第于生后第于生后第于生后第3 3个月内发病，出现胆汁淤积，

35、并逐渐出现肝脾肿个月内发病，出现胆汁淤积，并逐渐出现肝脾肿个月内发病，出现胆汁淤积，并逐渐出现肝脾肿个月内发病，出现胆汁淤积，并逐渐出现肝脾肿 大、肝硬化，大多婴幼儿期死亡。大、肝硬化，大多婴幼儿期死亡。大、肝硬化，大多婴幼儿期死亡。大、肝硬化，大多婴幼儿期死亡。 肝脏组织学主要表现为胆汁性肝硬化，肝纤维化和肝硬化主肝脏组织学主要表现为胆汁性肝硬化，肝纤维化和肝硬化主肝脏组织学主要表现为胆汁性肝硬化，肝纤维化和肝硬化主肝脏组织学主要表现为胆汁性肝硬化，肝纤维化和肝硬化主 要发生在肝门区。要发生在肝门区。要发生在肝门区。要发生在肝门区。 致病基因：致病基因：致病基因：致病基因：CIRH1A CI

36、RH1A 16q2216q22， 七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展9 9、AlagilleAlagille综合征综合征 是欧美比较常见的新生儿及儿童时期胆汁淤积的原因是欧美比较常见的新生儿及儿童时期胆汁淤积的原因 为常染色体显性遗传为常染色体显性遗传 影响多种器官：肝脏、心脏、眼睛、脸部和骨骼异常影响多种器官：肝脏、心脏、眼睛、脸部和骨骼异常 临床特征临床特征为小叶间胆管数量减少、胆汁淤积，伴心脏杂音、蝶为小叶间胆管数量减少、胆汁淤积，伴心脏杂音、蝶 形椎骨、特殊面容、眼睛有青春环。形椎骨、特殊面容、眼睛有青春环。 疾病严重程度轻重不一疾病严重程度轻重不一 FEATURES OF ALA

37、GILLE SYNDROMEAlagille综合征临床特点综合征临床特点%Paucity（胆管缺失）89Cholestasis （胆汁淤积）95Murmur （心脏杂音）94Vertebral （椎体畸形）68Facies （特征性面容）94Ocular （后角膜环）81Renal （肾脏畸形或功能障碍）44Growth retardation（生长迟缓）68Developmental delay （发育延后）7.5Intracranial bleeding （颅内出血）13AlagilleAlagille综合征致病基因综合征致病基因n nJAG1JAG1基因基因n nNOTCH2NOTCH2

38、基因基因 JAG1 JAG1和和NOTCH2NOTCH2基因都参与了基因都参与了NotchNotch信号通路信号通路 该通路在胚胎发育期间被活化，并负责将信号传递给细该通路在胚胎发育期间被活化，并负责将信号传递给细胞，从而促进特定器官的发育。这些基因的突变干扰胞，从而促进特定器官的发育。这些基因的突变干扰正常的发育正常的发育。 1010、关节弯曲、肾功能异常、胆汁淤积综合征、关节弯曲、肾功能异常、胆汁淤积综合征(ARC)(ARC) 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 临床表现：临床表现：表现为关节弯曲固定、肾小管功能异常、胆汁淤积、表现为关节弯曲固定、肾小管功能异常、胆汁淤积、 血小板功能异常等

39、血小板功能异常等 致病基因：致病基因：VPS33BVPS33B基因，位于基因，位于15q26.115q26.11111、淋巴水肿、淋巴水肿- -胆汁淤积综合症（胆汁淤积综合症（LCSLCS， Aagenaes Aagenaes综合征综合征 ) ) 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 临床表现临床表现：出生时或生后第一周内出现严重胆汁淤积，伴高胆红素：出生时或生后第一周内出现严重胆汁淤积，伴高胆红素 血症、血症、 肝细胞的巨细胞样改变，然后多次复发，严重肝细胞的巨细胞样改变，然后多次复发，严重 者儿童期死于肝功能衰竭者儿童期死于肝功能衰竭 LCS LCS病人的淋巴管发育不全。出生后或于儿童期出现淋

40、病人的淋巴管发育不全。出生后或于儿童期出现淋 巴水肿巴水肿 致病基因：致病基因：尚不清楚，但已定位于尚不清楚，但已定位于15q15q12、败血症相关胆汁淤积 SEPSIS-ASSOCIATED CHOLESTASISSEPSIS-ASSOCIATED CHOLESTASIS 内内毒毒素素和和炎炎症症细细胞胞因因子子影影响响肝肝细细胞胞转转运运蛋蛋白白的的功功能能有有关关，特特别别是是下下调调窦窦膜膜上上NTCP NTCP ( (钠钠/ /牛牛黄黄酸酸盐盐共共转转运运多多肽肽) )和和OATPs(OATPs(有有机机阴离子转运多肽阴离子转运多肽) )的功能有关，另外也下调的功能有关，另外也下调BSEPBSEP的表达。的表达。