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1、实习三临床试验设计目的要求目的要求1.掌握流行病学实验性研究的概念掌握流行病学实验性研究的概念2.学习临床试验设计的方法和结论评价学习临床试验设计的方法和结论评价临床试验的类型临床试验的类型随机对照临床试验（随机对照临床试验（RCTRCT）同期非随机对照临床试验同期非随机对照临床试验历史对照临床试验历史对照临床试验自身对照试验自身对照试验交叉设计对照交叉设计对照临床试验的特点临床试验的特点n以病人作为研究对象以病人作为研究对象 n研究多在医院进行研究多在医院进行 n临床试验多称为治疗性试验临床试验多称为治疗性试验( (相对性）相对性） n临床试验的研究对象应尽可能一致临床试验的研究对象应尽可能
2、一致 n应尽可能用盲法随机分配治疗措施应尽可能用盲法随机分配治疗措施 n对分配的治疗不依从，都应当测量其程对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因度与原因 n如果对于所研究的疾病没有接受的疗法，如果对于所研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较。可以应用安慰剂作为比较。 临床试验设计（评价）临床试验设计（评价）4个要点个要点u合格人群（合格人群（eligible patients）u研究对象的样本含量研究对象的样本含量 u设立同期对照设立同期对照 （theneedforconcurrentcontrols）u应用盲法应用盲法（blindness）合格人群（合格人群（eligiblep
3、atients）明确诊断标准、 纳入标准、排除标准 由于试验中的高度选择性，所以结果外推到一般临床场合时，需要特别小心。需进行知情同意(Informed Consent)提高依从性的措施对于健康受试对象，精简每个受试对象的研究因素。 依从性评价方法：测血药浓度、数剩余药片数、问卷调查等估计样本含量的决定因素 （1）治疗/干预措施实施前后的变化 （2）显著性水平 （3）检验效能 （4）双侧检验比单侧检验需要的样本含量大 设立同期对照设立同期对照组的目的： 确定两组对新疗法是否存在差异 消除非处理因素对结果的影响 确定治疗的毒副反应的可靠方法 类型随机化分组的方法完全随机化（complete ra
4、ndomization） 区组随机化（block randomization） 分层随机化（stratified randomization）整群随机化（cluster randomization) 应用盲法（应用盲法（blindness) 实验研究中避免偏倚的方法 临床实验基本原则随机随机对照对照（空白对照、安慰剂对照、标准疗法对照、不同给药剂量等相互对照盲法盲法多中心符合伦理道德客观（盲法避免研究者和研究对象的主观 因素对研究效应的影响）安慰剂精制冠心片甲组甲组乙组乙组洗脱期洗脱期交叉设计交叉设计时间方向时间方向乙组乙组甲组甲组 读作 chi 2 ：卡方2检验(chi-square tes
5、t) 是现代统计学的创始人 Karl Pearson（ 1857-1936 ）于1900年提出的一种具有广泛用途的统计方法 。这节课只讲 四格表资料的例 11 某医院欲比较异梨醇口服液(试验组)和 氢氯噻泰+地塞米松(对照组)降低颅内压的疗效。将200例颅内压增高症患者随机分为2组，结果见表11。问两组降低颅内压的总体有效率有无差别？ 表11 两组降低颅内压有效率的比较87.0020026174合计78.139621(12.48)75(83.52)对照组95.201045(13.52)99(90.48)试验组有效率（）合计无效有效组别 ， ，T11=104174/200=90.48, T12=
6、104-90.48=13.52T21=174-90.48=83.52, T22=26-13.52=12.48以 查 界值表得P0.005。按 水准，拒绝H0，接受H1，可以认为两组降低颅内压的总体有效率不等，即可认为异梨醇口服液降低颅内压的有效率高于氢氯噻泰+地塞米松的有效率。四格表资料专用公式：v2检验的条件： n 40 且所有T 5v 2校正的条件： n40 但有lT5 v当n和T过小，如T1或n40时因近似程度太差，不宜用2检验，而应改用确切概率法。 四格表资料2检验的应用条件四格表资料四格表资料 2检验的校正公式检验的校正公式例 72 某医师欲比较胞磷胆碱与神经节甘酯治疗脑血管疾病的疗
7、效，将78例脑血管疾病患者随机分为两组，结果见表72。问两种药物治疗脑血管疾病的有效率是否相等？表72 两种药物治疗脑血管疾病有效率的比较82.05781464合计69.23268(4.67)18对照组88.4652646试验组有效率（）合计无效有效组别行列表资料2检验的注意事项1、理论频数不应过小。2、当统计推断拒绝H0时，要注意其含义。3、对于有序分类的行列表，不宜用卡方检验。医学研究中的等级资料疗 效：痊愈、显效、有效、无效、恶化化验结果：、 、+、+体格发育：下等、中下、中等、中上、上等心功能分级：I、II、III文化程度：小学、中学、大学、研究生营养水平：差、一般、好注意：多个样本比
8、较的计数资料有时也可用 RXC表2检验，但在2检验中，各反应变量级别的次序可任意排列，所得2值相同，因而判断结果相同。当各级别有强弱之分，不能任意颠倒，只能从强到弱或从弱到强时，秩和检验考虑了等级所提供的信息，更适合于单向有序资料集中位置的比较 秩和检验（rank test） 非参数检验的方法很多，秩和检验是较常用的，检验效率较高的一种。其基本原理是编秩求和编秩求和。秩次与秩和 秩次(rank)，秩统计量 是指全部观察值按某种顺序排列的位序；秩和(rank sum) 同组秩次之和。X 110 117 119 122 127 133 135 141 Y 120 127 132 140 143 1
9、62 177 181 秩次 1 2 3 4 5 6.5 6.5 8 9 10 11 12 13 14 15 16 秩和TX： 48.5 秩和Ty：87.5 秩和 A组：组： 、 、+、+、+、 + 秩和：秩和： 1 2 4.5 4.5 4.5 8.5 TA25 B组：组： +、+、+、+、+、+ 秩和：秩和： 4.5 8.5 8.5 8.5 11.5 11.5 TB53 TA+TB=N(N+1)/2=78秩次：在一定程度上反映了等级的高低；秩次：在一定程度上反映了等级的高低；秩和：秩和：在一定程度上反映了等级的分布位置。在一定程度上反映了等级的分布位置。对等级的分析，转化为对秩次的分析。秩和检
10、验就是通对等级的分析，转化为对秩次的分析。秩和检验就是通过秩次的排列求出秩和，进行假设检验。过秩次的排列求出秩和，进行假设检验。秩和检验的形式：根据已知资料类型分为：1、配对资料符号秩和检验（wilcoxon signed-rank test）2、成组设计两样本比较（Wilcoxon Mann-Whitney test）3、成组设计多个样本比较（Kruskal-Wallis H test）4、随机区组设计多个样本比较的Friedman M检验 两个独立样本比较的Wilcoxon秩和检验适用情况：完全随机设计两组计量资料比较当不满足t检验条件时或两组等级资料比较检验目的：检验两总体中位数（分布）
11、是否相同例 23 对10例肺癌病人和12例矽肺0期工人用X线片测量肺门横径右侧距RD值(cm)，结果见表25。问肺癌病人的RD值是否高于矽肺0期工人的RD值？本例两样本资料经方差齐性检验,推断得两总体方差不等(P0.01),现用Wilcoxon秩和检验。H0：肺癌病人和矽肺0期工人的RD值总体分布位置相同H1：肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值以样本例数小者为n1，其秩和（T1）为T=141.5本例n1=10，n2- n1=2，T=141.5，查附表10，得单侧0.025P10或n2-n1 10时例 84 39名吸烟工人和40名不吸烟工人的碳氧血红蛋白HbCO(%)含量见表86。问吸烟工
12、人的HbCO(%)含量是否高于不吸烟工人的HbCO(%)含量?H0：吸烟工人和不吸烟工人的HbCO含量总体分布位置相同H1：吸烟工人的HbCO含量高于不吸烟工人的HbCO含量求T值，计算u值、先确定各等级的合计人数、秩范围和平均秩，再计算两样本各等级的秩和，见(7)栏和(8栏); 本例T=1917; 用公式(8-2)计算u值,n1=39，n2=40，N=39+40=79，查附表2， 得单侧P0.0005，按水准，拒绝H0，接受H1，可认为吸烟工人的HbCO(%)含量高于不吸烟工人的HbCO(%)含量。 表8-6 吸烟工人和不吸烟工人的HbCO(%)含量比较1243(T2)1917(T1)794
13、0(n2)39(n1)合计031077.57679404高27468568.5627514410偏高528768483561271116中4371521943431238低42213321很低(8)=(3)(6)(7)=(2)(6)(6)(5)(4)(3)(2)(1)不吸烟工人吸烟工人工人工人秩和平均秩秩范围合计不吸烟吸烟含量基本思想如果H0 成立，即两组分布位置相同， 则A组的实际秩和应接近理论秩和n1(N+1)/2; (B组的实际秩和应接近理论秩和n2(N+1)/2). 或相差不大。如果相差较大，超出了预定的界值，则可认为H0不成立。完全随机设计多个样本比较的KruskalWallis H
14、检验先对所有数据编秩；计算 H 统计量；查 H 界值表，或用近似 2 检验；确定P 值，作出结论。例 25 用三种药物杀灭钉螺，每批用200只活钉螺，用药后清点每批钉螺的死亡数，再计算死亡率（%），结果见表29。问三种药物杀灭钉螺的效果有无差别？ 表29 三种药物杀灭钉螺的死亡率（%）比较555ni193863Ri824.01236.01549.0518.0929.01446.0312.5722.51340.529.0620.51135.516.5416.01032.5秩死亡率秩死亡率秩死亡率丙药乙药甲药H0：三种药物杀灭钉螺的死亡率总体分布位置相同H1：三种药物杀灭钉螺的死亡率总体分布位置不
15、全相同本例按公式：本例N=15，n1=n2=n3=5，查附表11得P0.01，按 水准，拒绝H0，接受H1，可认为三种药物杀灭钉螺的效果不同。当各样本相同秩次较多时（超过25%），计算校正Hc值。Hc=H/c其中，c13 确定P值，做出推断结论（1）当组数k=3，每组例数小于5，可查附表中的H界值表得到P值。（2）当不满足上述条件时，H近似服从自由度为k-1的2分布，可查2界值表得到P值。例 26 比较小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌9D、11C、和DSC1后存活日数，结果见表210。问小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有无差别？H0：接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置相同H1
16、：接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置不全相同N=10+9+11=30。按公式（2-4） 和公式（2-5）:HC=9.77/0.98=9.97H0，接受H1，可认为小白鼠接种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有差别。 表 210 小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数比较19.2718.788.4011910ni21216984Ri28.51128.51121726.510301221725926.51010.55217248742172177415.5615.567415.5615.564.5315.5615.562210.5510.55224.5310.5522秩存活日数秩存活日数秩存
17、活日数DSC111C9D例 27 四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞的检查结果见表211。问四种疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有无差别？ 表211 四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞比较22.2324.0929.1043.506011171517Ni244.5409.5436.5739.5Ri55.55160100226+40.53150203359+211230195752+6111113530-(8)(7)(6)(5)(4)(3)(2)(1)吸道感染扩张平均秩秩范围合计病毒性呼肺癌肺水肿支气管白细胞H0：四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置相同H1：四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置不
18、全相同如表2-11第（2）栏的秩和R1是用第（2）栏各等级的频数与第（8）栏平均秩相乘再求和，仿此得表2-11下部Ri行。可认为四种疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有差别。符号秩和检验 T 界值表N=11 双侧 单侧 1353 0.10 0.05 10 56 0.05 0.025 7 59 0.02 0.01 5 61 0.01 0.005 间距 40 46 52 5611(11+1)/4=33(理论值) 秩和检验的结论判断秩和检验的结论判断A组的实际秩在界值之外，则拒绝组的实际秩在界值之外，则拒绝H0，接受，接受H1。 (小于小于或等于或等于下界，大于下界，大于或等于或等于上界上界) A组的实际
19、秩在界值之内，则不拒绝组的实际秩在界值之内，则不拒绝H0。 (大于下界且小于上界大于下界且小于上界) 例题方法的选择 成组设计两样本比较的秩和检验，Wilcoxon秩和检验，适用于计量资料或等级资料的2组样本比较。二分类变量、四格表资料的2检验表一表一 精制冠心片精制冠心片对对不同不同疗疗程心程心绞绞痛的痛的疗疗效比效比较较表一表一 精制冠心片精制冠心片对对不同不同疗疗程心程心绞绞痛的痛的疗疗效比效比较较秩和公式 =(333-33)+(573-57)+(213-21)+(13-1)=230280u=表二表二 精制冠心片精制冠心片对对心心绞绞痛分痛分级级与心与心绞绞痛痛疗疗效的关系效的关系秩和公
20、式H= （ ）-3(N+1)当各样本相同秩次较多时，用校正Hc值C=1- = =0.8361 Hc=H/C表三表三 精制冠心片精制冠心片组组与安慰与安慰剂组剂组治治疗疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比前后硝酸甘油片消耗量的差异比较较2=(ad-bc)2n/(a+b)(a+c)(c+d)(b+d)当n40，T5时20.05（1）=3.84表三表三 精制冠心片精制冠心片组组与安慰与安慰剂组剂组治治疗疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比前后硝酸甘油片消耗量的差异比较较表四表四 精制冠心片精制冠心片组组与安慰与安慰组对组对心心绞绞痛的痛的疗疗效比效比较较表四表四 精制冠心片精制冠心片组组与安慰与安慰组对组对心心绞绞痛的痛的疗疗效比效比较较秩和公式u=1 结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！69
