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1、慢性肾病并高血压患者慢性肾病并高血压患者 的的降压治疗降压治疗广东省人民医院心内科广东省人民医院心内科 刘刘 勇勇高血压：肾脏损伤的关键因素之一高血压：肾脏损伤的关键因素之一 高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症5075的慢性肾病患者同时伴有高血压的慢性肾病患者同时伴有高血压高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.American Journal of Kidney Diseases.2004;4
2、3(5suppl1):S1-290.损伤高血压蛋白尿其他蛋白尿其他高血压GFR肾衰 BakrisBakris et al. et al. Am J Kidney DisAm J Kidney Dis. 2000;36:646-661. 2000;36:646-661.GFR GFR ( (mLmL/min/y)/min/y)-14-14-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 095959898101101104104107107110110113113116116119119平均动脉压平均动脉压平均动脉压平均动脉压 (mm Hg)(mm Hg)r r =0.69; =0.6
3、9; P P.05.05未治疗高血压未治疗高血压140/90140/90130/85130/85 9 项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究BP与与GFR下降的关系下降的关系Manjunath G et al. JACC. 2003;41:47-55.15GFR59 (mL/min/1.73 m2) n=44460GFR89 (mL/min/1.73 m2) n=766590GFR150 (mL/min/1.73 m2) n=7241p-value 0.001自基线起的时间自基线起的时间 (天天)未发生动脉粥未发生动脉粥样硬化性心血样硬化性心血管疾病的比例管疾病的
4、比例0500100015002000250030001.000.800.840.880.920.96慢性肾病患者：心血管事件高危人群慢性肾病患者：心血管事件高危人群 肾功能减退肾功能减退,心血管事件发生率显著升高心血管事件发生率显著升高慢性肾病高血压的慢性肾病高血压的3大降压治疗目标大降压治疗目标JNC7JNC72007ESC/ESH2007ESC/ESH高血压指南高血压指南高血压指南高血压指南K/DOQIK/DOQI 慢性肾病慢性肾病高血压和降压药物指南高血压和降压药物指南1.严格控制血压严格控制血压目标血压：130/80 mmHg如果蛋白尿1g/天：目标血压则更低2.保护肾脏，延缓肾病进展
5、保护肾脏，延缓肾病进展3.降低心血管疾病危险降低心血管疾病危险JNC 7. Am J Kidney JNC 7. Am J Kidney DisDis 2004;43(5 2004;43(5 SupplSuppl 1):S1-290. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187. 1):S1-290. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.收缩压收缩压(mm Hg)平均使用的降压药物个数平均使用的降压药物个数1UKPDS144ABCD132MDRD127HOT139AASK127研研 究究234IDNT 14
6、0* *Abbott K et al. Abbott K et al. J J ClinClin PharmacolPharmacol. . 2004;44:431 2004;44:431-438 -438 Lewis EJ et al. Lewis EJ et al. N N EnglEngl J Med. J Med. 2001;345:851-860. 2001;345:851-860.(N=758)(N=237)(N=432)(N=6262)(N=1146)(N=540)肾性高血压需要肾性高血压需要3种以上降压药物联合用药种以上降压药物联合用药* 不包括研究药物不包括研究药物众多证明众
7、多证明ACEI/ARB优于对照组的试验中，优于对照组的试验中，CCB在其在其中起了重要作用：中起了重要作用：RENNAL：77.9%联用联用CCB 基线基线基线基线70.8%(70.8%(研究期间研究期间研究期间研究期间77.9%)77.9%) ( (二氢吡啶二氢吡啶二氢吡啶二氢吡啶CCBCCB基线基线基线基线54.1%,54.1%,研究期间研究期间研究期间研究期间60.7%)60.7%)MICROHOPE： 46.3%联用联用CCB Juliana CN, et al. Diabetes Care. 2004;27:874-9. N Juliana CN, et al. Diabetes C
8、are. 2004;27:874-9. N EnglEngl J Med. 2000;342:145-53. J Med. 2000;342:145-53.CCB和和ACEI对肾小球作用的争论对肾小球作用的争论 Valentino VA et al. Arch Intern Med. 1991;151:2367-2372. Vivian EM et al. Ann Valentino VA et al. Arch Intern Med. 1991;151:2367-2372. Vivian EM et al. Ann PharmacotherPharmacother. 2001;35:452-
9、463. 2001;35:452-463.DHP/CCB：主要扩张入球小动脉主要扩张入球小动脉肾血管球肾血管球Bowman囊囊入球入球 小小动脉动脉出球小动脉出球小动脉Bowman囊囊肾血管球肾血管球入球入球 小小动脉动脉出球小动脉出球小动脉ACEI：扩张入球和出球小动脉扩张入球和出球小动脉肾小球压肾小球压白蛋白排泄率白蛋白排泄率CCB对出入球小动脉作用的对出入球小动脉作用的新新证据证据Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007
10、;100:342-353.通常的观点通常的观点通常的观点通常的观点CCBCCB主要扩张入球小动脉主要扩张入球小动脉主要扩张入球小动脉主要扩张入球小动脉肾小球压力肾小球压力肾小球压力肾小球压力 对肾小球产生不利影响对肾小球产生不利影响对肾小球产生不利影响对肾小球产生不利影响新证据新证据(2007年发表年发表)不同不同不同不同CCBCCB对出、入球小动脉的作用不同，对出、入球小动脉的作用不同，对出、入球小动脉的作用不同，对出、入球小动脉的作用不同，取决于取决于取决于取决于CCBCCB作用的作用的作用的作用的CaCa2+2+通道亚型通道亚型通道亚型通道亚型Koichi Hayashi,et al.C
11、irculation Research.2007;100:342-353.Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.N-N-型型型型Ca Ca 2+2+通道通道通道通道同时分布于出同时分布于出同时分布于出同时分布于出/ /入球小动脉入球小动脉入球小动脉入球小动脉L-型型Ca 2+通道通道仅分布于入球小动脉仅分布于入球小动脉氨氯地平同时作用氨氯地平同时作用氨氯地平同时作用氨氯地平同时作用于于于于L,N,-L,N,-型通道型通道型通道型通道硝苯地平仅作用于硝苯地平仅作用于硝苯地平仅作用于硝苯地平仅作用于L-L-型通道型通道
12、型通道型通道钙离子通道亚型的分布钙离子通道亚型的分布 & CCB作用的区别作用的区别入球小动脉入球小动脉入球小动脉入球小动脉出球小动脉出球小动脉出球小动脉出球小动脉氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用相似氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用相似 硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用相似氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用相似KenjiroKenjiro Kimura,et al.Current Kimura,et al.Current TheraputicTheraputic Research.1997;58(6):375-3
13、80. Research.1997;58(6):375-380. Masanori Honda,et al.J Hypertens.2001;19:2031-2037. Masanori Honda,et al.J Hypertens.2001;19:2031-2037. 入球小动脉直径改变入球小动脉直径改变(%)入球入球入球入球出球出球出球出球p0.05 p0.05 vsvs 基线基线基线基线p0.01 p0.01 vsvs 入球入球入球入球 p0.05 p0.05 vsvs 基线基线基线基线 N=5N=5(mg/kg per min)入球小动脉直径改变入球小动脉直径改变(%)入球入球入球入
14、球出球出球出球出球p0.01 p0.01 vsvs 基线基线基线基线p0.05 p0.05 vsvs 基线基线基线基线 N=5N=5时间时间(分分)氨氯地平研究氨氯地平研究硝苯地平研究硝苯地平研究保护肾脏，延缓肾病进展保护肾脏，延缓肾病进展保护肾脏，延缓肾病进展保护肾脏，延缓肾病进展改善肾脏血流改善肾脏血流延缓延缓eGFReGFR的降低的降低减少尿蛋白减少尿蛋白减少血肌酐和血尿酸减少血肌酐和血尿酸CCB在在慢性肾病患者慢性肾病患者高血压治疗中的应用高血压治疗中的应用JNC 7. Am J Kidney JNC 7. Am J Kidney DisDis 2004;43(5 2004;43(5
15、SupplSuppl 1):S1-290. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187. 1):S1-290. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.氨氯地平有效改善肾血流灌注氨氯地平有效改善肾血流灌注 在这项接受在这项接受一氧化氮合酶抑制剂一氧化氮合酶抑制剂(L-NMNA)(L-NMNA)的试验中的试验中(n=57)(n=57)，两组患者分别两组患者分别 口服口服氨氯地平氨氯地平和和缬沙坦缬沙坦缬沙坦缬沙坦 Christian Christian DellesDelles ,et al. ,et al.Ne
16、phrolNephrol Dial Transplant. 2004;19:1392-1397 Dial Transplant. 2004;19:1392-1397氨氯地平显著改善氨氯地平显著改善eNOeNO合成障碍高血压患者的肾血流灌注合成障碍高血压患者的肾血流灌注p=NSP0.05R RP PF F( (mml l/ /mmi in n/ /1 1. .7 73 3mm2 2) )基线基线基线基线 治疗后治疗后治疗后治疗后缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平氨氯地平有效改善利尿剂引起的氨氯地平有效改善利尿剂引起的GFR暂时降低暂时降低 噻嗪类利尿剂引起服药后噻嗪类利尿剂引起服药后4-6h内肾小球滤
17、过率内肾小球滤过率(GFR)暂暂 时性降低，服用氨氯地平可明显改善时性降低，服用氨氯地平可明显改善GFR的暂时下降的暂时下降4-6hGFR下下降降水水平平(治治疗疗起起点点为为100%)ALLHAT:氨氯地平有效保护肾功能氨氯地平有效保护肾功能 Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46 Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46*估计估计估计估计GFR (eGFR) : GFR (eGFR) : 通过简化通过简化通过简化通过简化MDRDMDRD方程计算方程计算方程计算方程计算* p0.05
18、 vs 氯噻酮氯噻酮基线基线基线基线 eGFReGFR 90 ml/min*1.73m 90 ml/min*1.73m2 2eGFReGFR Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46 Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46*估计估计估计估计GFR (eGFR) : GFR (eGFR) : 通过简化通过简化通过简化通过简化MDRDMDRD方程计算方程计算方程计算方程计算* p0.05 vs 氯氯噻噻酮酮*ALLHAT:氨氯地平有效保护肾功能氨氯地平有效保护肾功能eGFReGFR基线基线
19、基线基线 eGFReGFR 60-80 ml/min*1.73m 60-80 ml/min*1.73m2 2 Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46 Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46*估计估计估计估计GFR (eGFR) : GFR (eGFR) : 通过简化通过简化通过简化通过简化MDRDMDRD方程计算方程计算方程计算方程计算* p0.001 vs 氯氯噻噻酮酮ALLHAT:氨氯地平有效保护肾功能氨氯地平有效保护肾功能eGFReGFR基线基线基线基线 eGFReGFR 60
20、 ml/min*1.73m 60 ml/min*1.73m2 2GFR评估值评估值 (mL/min)8078767472基线基线2年年4年年*p0.05研究终点研究终点*硝苯地平硝苯地平(n=3763)安慰剂安慰剂 (n=3792)ACTION：硝苯地平控释片在前：硝苯地平控释片在前4年降低年降低eGFR使用使用Cockroft-Gault 公式计算公式计算 RuilopeRuilope LM LM et al. et al. J J HypertensHypertens 2002007 7; ;2525: :1711-81711-8. .*氨氯地平显著减少白蛋白排泌率氨氯地平显著减少白蛋白排
21、泌率 Mario Velussi,et al. Diabets,1996;45:216-222白蛋白排泌率基线 第三年西拉普利氨氯地平 N=9*P0.05*P0.05基线 第三年N=9 氨氯地平显著改善高血压合并非胰岛素依赖性糖氨氯地平显著改善高血压合并非胰岛素依赖性糖尿病患者微白蛋白尿尿病患者微白蛋白尿氨氯地平保护肾脏氨氯地平保护肾脏氨氯地平保护肾脏氨氯地平保护肾脏, , 联合联合联合联合ACEIACEI更有效减少蛋白尿更有效减少蛋白尿更有效减少蛋白尿更有效减少蛋白尿 福辛普利福辛普利福辛普利福辛普利(n=102(n=102）氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平 + +福辛普利福辛普利福辛普利福
22、辛普利(n=104(n=104）蛋白尿（蛋白尿（蛋白尿（蛋白尿（mg/24 hmg/24 h）时间（月）时间（月）时间（月）时间（月）100100909080807070606050504040303020200 03 36 61212181824243030363642424848* * * * P P.01; .01; P P.001 vs. .001 vs. 基线基线基线基线 Roberto Roberto FogariFogari et al. AJH 2002; 15:10421049. et al. AJH 2002; 15:10421049. FogariFogari等的研究：等
23、的研究：等的研究：等的研究： 入选入选入选入选309309例糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者例糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者例糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者例糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者VALUE：血肌酐和血尿酸血肌酐和血尿酸 Julius S et al. Lancet 2004; 363: 202231. Julius S et al. Lancet 2004; 363: 202231.373373394373360365370375380385390395400缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平1011011081039698100102104106108110缬沙坦缬沙坦氨氯
24、地平氨氯地平基线基线 实验结束实验结束基线基线 实验结束实验结束基线基线基线基线实验结束实验结束实验结束实验结束血血尿尿酸酸( mol/L)血血肌肌酐酐( mol/L) 氨氯地平有效保护患者肾清除血肌酐、尿酸的功能氨氯地平有效保护患者肾清除血肌酐、尿酸的功能氨氯地平对高血压伴肾功能不全患者肾脏的长期保氨氯地平对高血压伴肾功能不全患者肾脏的长期保氨氯地平对高血压伴肾功能不全患者肾脏的长期保氨氯地平对高血压伴肾功能不全患者肾脏的长期保护作用与护作用与护作用与护作用与ACEIACEI相似相似相似相似HirooHiroo kumagaikumagai,et al.AJH.2000;13:980-985
25、,et al.AJH.2000;13:980-985治疗前后肾功能参数对比治疗前后肾功能参数对比治疗前后肾功能参数对比治疗前后肾功能参数对比( (平均值平均值平均值平均值 标准差标准差标准差标准差) )NSNS2.20.9 2.20.9 2.21.0 2.21.01.71.3 1.71.3 1.51.3 1.51.3尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白(g /day)(g /day)NSNS2610 2610 2912 29123112 3112 3519 3519尿素氮尿素氮尿素氮尿素氮(mg/(mg/dLdL) )NSNS20.35.3 20.35.3 17.64.2 17.64.219.27.3 1
26、9.27.3 14.76.6 14.76.6 重度肾衰组重度肾衰组重度肾衰组重度肾衰组NSNS35.311.7 35.311.7 30.912.6 30.912.634.310.1 34.310.1 30.78.5 30.78.5 中度肾衰组中度肾衰组中度肾衰组中度肾衰组肌酐倒数肌酐倒数肌酐倒数肌酐倒数10102 2NSNS2.20.7 2.20.7 2.50.8* 2.50.8*2.10.8 2.10.8 2.61.0 2.61.0血肌酐血肌酐血肌酐血肌酐(mg/(mg/dLdL) )P P值值值值ACEI (n=12)ACEI (n=12)氨氯地平组氨氯地平组氨氯地平组氨氯地平组(n=16)(n=16)
