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1、糖尿病肾病的病因、发病机制及生理病理1什么叫糖尿病肾病？什么叫糖尿病肾病？广义糖尿病肾病广义糖尿病肾病 感染性病变感染性病变大血管病变大血管病变肾肾盂盂肾肾炎炎肾肾乳乳头头坏坏死死血管性病变血管性病变微血管病变微血管病变结结结结节节节节性性性性硬硬硬硬化化化化渗渗出出性性硬硬化化弥弥漫漫性性硬硬化化肾肾动动脉脉硬硬化化肾肾小小动动脉脉硬硬化化狭义糖尿病肾病狭义糖尿病肾病2病理-主要是糖尿病性肾小球硬化糖尿病肾病占尿毒症原发病的1/3糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病糖尿病第一大第一大并发症并发症3尿毒症尿毒症糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病糖尿病4糖尿病肾病糖尿病引起的尿毒症糖尿病引起的尿毒症并肾移植并肾移
2、植5糖尿病肾病发病率糖尿病肾病发病率糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病肾病尿毒症尿毒症6DN患病率和发病率患病率和发病率 730303030年内发生年内发生年内发生年内发生DNDNDNDN的累积率可高达的累积率可高达的累积率可高达的累积率可高达4040404010101010年内出现微量蛋白尿则在年内出现微量蛋白尿则在年内出现微量蛋白尿则在年内出现微量蛋白尿则在20202020252525251型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病糖尿病肾病发病率糖尿病肾病发病率8糖尿病肾病的影响因素糖尿病肾病的影响因素糖尿病肾病糖尿病肾病年龄年龄血糖水平血糖水平病程病程 糖尿病类型糖尿病类型 9糖尿病肾病的病
3、因糖尿病肾病的病因遗传因素遗传因素代谢与血液动力的影响代谢与血液动力的影响肾小球滤过屏障功能改变肾小球滤过屏障功能改变蛋白质的非酶糖化蛋白质的非酶糖化10多元醇通路活化与肌醇代谢紊乱多元醇通路活化与肌醇代谢紊乱高血压对高血压对DNDN的影响的影响激素和细胞因子激素和细胞因子其它介导因子其它介导因子11DN的发病机理的发病机理(一一)尚未完全阐明，DN的发生发展是遗传与环境因素相互作用的结果1.遗传因素：有DN的家族聚集性，有报告DN患者的同胞中有3383发生DN而无DN者的DM患者，其同胞发生DN的仅有1017发现DN与血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性可能有关联 12 DN的发病机理的发病
4、机理(二二)2.代谢紊乱A 1.高血糖和多元醇旁路亢进可使肾基底膜增厚，尿蛋白排出增多，肾小球滤过率(GFR)下降速度快；2.DCCT已证实血糖控制良好者发生微血管病变少;3.也有证据表明，用醛糖还原酶抑制剂可防止DM发生DN 13 DN的发病机理的发病机理(三三)B脂代谢紊乱高胆固醇(TC)可促进GFR的下降速度和肾小球硬化的发展。有证据显示，降低血TC后可使尿蛋白的排泄率减低C高血压促进肾小球硬化的发生与发展，有原发性高血压家族史的DM患者发生DN危险性增加3倍血压昼夜节律失常对DN发展有重要影响，夜间血压不降可使GFR下降速率加快 14DN的发病机理的发病机理(四四)4.肾脏血流动力学改
5、变在DN发展上起重要作用在DM一开始就可以有肾脏增生肥大，但组织结构尚无异常，此时已有肾血浆流量增多，肾小球毛细血管内压增高，肾小球滤过率增高2040。肾小球高滤过与DN的形成和发展显著相关。 15DN的发病机理的发病机理(五五)已有证据显示，降低肾小球毛细血管内压和高滤过可延缓DN的形成与发展，引起肾小球高滤过的原因1)高血糖2)高蛋白摄入3)肾体积增大，致滤过面积增大4)血管活性物质如血管紧张素(A)、内皮素(ET)、NO、心钠素、胰岛素样生长因子(IGF)以及伴随出现的胰高血糖素及生长激素增高等 16DN的发病机理的发病机理(六六)肾小球毛细血管内压增加，可导致肾小球系膜细胞和基质增加，
6、滤过膜的负电荷减少，孔径增大，毛细血管通性增加，开始漏出小分子白蛋白但可以在近曲小管重吸收以致尿白蛋白排泄不增加但因细胞溶酶体酶被激活，可致尿N乙酰D氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增加，再进一步发展可使尿蛋白排泄增多、GFR下降，大量蛋白尿发展至肾功能不全 17DN的发病机理的发病机理(七七)5.细胞生长因子由于DM时多种代谢紊乱造成全身特别是肾脏局部细胞生长因子的改变，而在DN发生发展中起一定作用，例如：转化生长因子(TGF-)、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、Ang,ET(内皮素)和前列腺素等可影响肾脏血流动力学改变，并促进肾小球系膜细胞增殖、肥大和胶原合成，最终
7、导致肾小球硬化 18糖化终末产物糖化终末产物肾小球高肾小球高滤过肥厚滤过肥厚氧化应激氧化应激糖尿病肾糖尿病肾病病PKC多元醇通路多元醇通路活性活性TGF-Ang-GH/IGF-NO白介素高血压、高高血压、高血脂、吸烟血脂、吸烟遗遗 传传糖尿病肾病的发病机制高血糖高血糖19发病机制高血糖毒性非酶性糖基化山梨醇旁路活性氧化应激自由基过多高血压肾小球血流动力学细胞内信号PKC MAPK AP-1 NFB生长因子、细胞因子细胞外介质增加血管通透性蛋白尿肾功能+20非酶性糖基化AGE核酸铰链基因改变细胞外间质铰链基膜变化（增厚）内皮细胞平滑肌细胞系膜细胞血管通透性细胞增生间质增生肾小球硬化21单肾小管G
8、FR肾小球血流跨肾小球压总肾GFRRPF肾小管流率肾系膜增殖间质硬化肾小管通透性细胞外介质增加肾小管硬化剪切力内皮细胞细胞因子局部生长血管反应性变化肾系膜细胞肾小球血流动力学22单肾小管GFR肾小球血流跨肾小球压总肾GFRRPF肾小管流率肾系膜增殖间质硬化肾小管通透性细胞外介质增加肾小管硬化剪切力内皮细胞细胞因子局部生长血管反应性变化肾系膜细胞肾小球血流动力学23正常白蛋白尿（5.5nm） (35mmHg)微量白蛋白尿（5.5nm） (45mmHg)大量白蛋白尿（10-20nm） (45mmHg)- +-+-+- - +- +- +- +- +- - - - - - - - - - - - -
9、正常早期晚期肾病蛋白尿变化电荷层滤过孔-白蛋白+球蛋白-24肾病分期正常蛋白尿持续蛋白尿微量蛋白尿持续微量蛋白尿间隙蛋白尿蛋白尿终末期50%50%20%30%50%血压25激活激活 NFKB RANTES粘附因子粘附因子细胞因子细胞因子炎症因子炎症因子MCP-1激活激活ET血流动力学障碍血流动力学障碍缺血缺血肾脏损害肾脏损害功能减退功能减退进展加速进展加速其他：其他：转铁蛋白转铁蛋白氧化应激氧化应激LDL oxLDL动脉硬化动脉硬化NH3C5-9b肾脏间质病变肾脏间质病变蛋白尿蛋白尿26糖尿病肾病病理改变糖尿病肾病病理改变糖尿病肾病病理改变糖尿病肾病病理改变毛细血管基底膜增多毛细血管基底膜增多
10、. .系膜区大量基底系膜区大量基底膜物质沉积膜物质沉积基底膜及系膜区的扩张使周围血管受压基底膜及系膜区的扩张使周围血管受压闭塞、消失，形成致密样结节闭塞、消失，形成致密样结节 弥漫性病变弥漫性病变结节性病变结节性病变均质嗜酸性或有空泡的圆形或新月形沉积物组成，均质嗜酸性或有空泡的圆形或新月形沉积物组成，多见于严重的结节型和弥漫型肾损害的患者多见于严重的结节型和弥漫型肾损害的患者渗出性病变渗出性病变27糖尿病肾病病理改变28糖尿病肾病病理改变29糖尿病肾病的病理表现微量蛋白尿期可见肾小球的毛细血管球肥大，基底膜增厚，系膜轻度增生，肾小管上皮细胞显示空泡和颗粒变性，肾间质和小动脉无明显病变。进展期
11、可见肾小球毛细血管基底膜弥漫增厚，系膜基质增生，少量系膜细胞增生。进而病变肾小球的系膜基质重度增生，形成结节状硬化，该结节在PASM染色下，呈同心圆状排列，称kimmelstiel-wilson结节，主要位于肾小球毛细血管中心区，常与微血管瘤相邻，并挤压毛细血管腔，称为糖尿病肾小球硬化症。病变进展期还可出现肾小球囊基底膜与壁层上皮细胞间出现均质蜡样或玻璃样蛋白滴，体积大小不一；位于肾小球毛细血管基底膜和内皮细胞之间的肾小球毛细血管纤维素样帽状病变属于渗出性病变，严重时可导致毛细血管腔狭窄或肾小囊粘连。糖尿病肾病中肾小动脉和细动脉硬化的发生率极高，最终出现球性硬化和荒废。由于荒废的肾小球系膜基质明显增多，所以其体积并不缩小，甚至增大；相应的肾小球上皮细胞空泡变性，肾小管萎缩，肾间质小圆形细胞侵润和纤维化。一、光镜检查30二、免疫病理检查IgG沿肾小球毛细血管基底膜细线状沉积，尤以1型糖尿病患者常见。同时，用白蛋白做对照检查，也见沿毛细血管基底膜细线状沉积，说明这时沉积的IgG并非真正的免疫复合物沉积，而是因血管通透性增加所致的非特异性沉积。此外亦可见IgM沉积。31三、电镜检查主要表现为肾小球毛细血管基底膜（GBM）均质性增厚和系膜基质增多；无电子致密物沉积，可见足细胞足突广泛融合。32考试题1、糖尿病肾病的病因是什么？2、糖尿病肾病的病理改变？3334
