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1、康康利利军军浙江大学神经科学研究所浙江大学神经科学研究所医学院科研楼医学院科研楼A412/414/416KANGLIJUNZJU.EDU.CN肝肝性性脑脑病病HepaticEncephalophathy是指在排除其它已知脑病的前提下，继发于各种急慢性肝病或各种原因的门体分流的神经精神综合症。肝性脑病急慢性急慢性严重肝病严重肝病毒性物聚集，毒性物聚集，经血循环入经血循环入脑脑神经精神神经精神症状症状急性肝衰竭、急性肝衰竭、肝硬化肝硬化意识障碍、意识障碍、行为失常、行为失常、昏迷昏迷病病 因因1、肝硬化、肝硬化2、门体分流手术、门体分流手术（经颈静脉肝内门体分流术（经颈静脉肝内门体分流术TIPS）
2、3、重重症症病病毒毒性性肝肝炎炎、中中毒毒性性肝肝炎炎、药药物物性性肝肝病病的的肝肝功能衰竭阶段功能衰竭阶段4、原发性肝癌、原发性肝癌5、急性妊娠期脂肪肝、急性妊娠期脂肪肝6、严重胆道感染、严重胆道感染肝硬化发生肝硬化发生HE者占者占70%TIPS门体分流手术门体分流手术（经颈静脉肝内门体分流术（经颈静脉肝内门体分流术TIPS）transjugularintrahepaticportosystemicshunt 上消化道出血上消化道出血大量排钾利尿、放腹水大量排钾利尿、放腹水高蛋白饮食高蛋白饮食催眠镇静药、麻醉药催眠镇静药、麻醉药便秘、尿毒症便秘、尿毒症外科手术、感染。外科手术、感染。诱诱因因
3、第第1111届世界胃肠会议工作组届世界胃肠会议工作组推荐推荐HE类型 HE命名 A(Acute) 与急性肝功能衰竭相关的脑病(Acute) B(Bypass) 无固有肝病、与门体旁路相关的脑病(Bypass) C(Cirrhosis) 与肝硬化和门脉高压或门体分流相关脑病(Cirrhosis) 肝性脑病的类型HE亚型 HE再分型 C(Cirrhosis)发作性HE 突发性HE自发性HE复发性HE持续性HE 轻度HE重度HE治疗依赖性HE轻微型HE （亚临床性HE）肝性脑病临床分期肝性脑病临床分期肝性脑病临床分期肝性脑病临床分期分期分期意识状态意识状态神经系统改变神经系统改变脑电图脑电图一期一期
4、（前驱期前驱期）轻度性格改变和轻度性格改变和行为失常，但应行为失常，但应答准确。答准确。可出现扑翼样震颤、可出现扑翼样震颤、生理反射（生理反射（+）、病）、病理反射（理反射（-）对称性对称性慢波慢波（每秒（每秒4747次）次）二期二期（昏迷前期昏迷前期）嗜睡、昼睡夜醒、嗜睡、昼睡夜醒、理解力、定向力、理解力、定向力、计算力等意识障计算力等意识障碍和行为失常。碍和行为失常。出现扑翼样震颤、肌出现扑翼样震颤、肌张力增高、生理反射张力增高、生理反射（+）、病理反射（）、病理反射（-）对称性对称性慢波慢波（每秒（每秒4747次）次）三期三期（昏睡期昏睡期）昏睡能唤醒、常昏睡能唤醒、常有意识不清、幻有意
5、识不清、幻觉、理解力、计觉、理解力、计算力尚失。算力尚失。出现扑翼样震颤、肌出现扑翼样震颤、肌张力明显增高、生理张力明显增高、生理反射（反射（+）、病理反）、病理反射（射（-）对称性对称性慢波慢波（每秒（每秒4747次）次）四期四期（昏迷期昏迷期）神志完全尚失，神志完全尚失，不能唤醒不能唤醒, 可有阵可有阵发性抽搐。发性抽搐。无法引出扑翼样震颤、无法引出扑翼样震颤、生理反射（生理反射（-）、病）、病理反射（理反射（+/-）极慢极慢波波（每秒（每秒1.531.53次）次）扑翼样震颤是由于既有基底节病变又有小脑性共济失调而引起。此种震颤粗大，节律稍慢，通常呈对称性，累及上肢及下肢，肌张力高低可变。
6、当病人平伸手指及腕关节时，腕关节突然屈曲，然后又迅速伸直，加上震颤多动，类似鸟的翅膀在扇动，故称扑翼样震颤。多见于代谢性疾病，如肝豆状核变性、肝昏迷以及尿毒症等；也见于呼吸衰竭时肺性脑病。与抽搐的区别：抽搐与抽搐的区别：抽搐是不随意运动的表现，是神经-肌肉疾病的病理现象，表现为横纹肌的不随意收缩。脑组织脑组织的功能的功能和代谢和代谢障碍障碍肝病脑病氨中毒学说氨中毒学说 -氨基丁酸学说氨基丁酸学说假性神经递质学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说其他神经毒质其他神经毒质肝性脑病的发生机制1、门体分流性、门体分流性HE 门门腔腔静静脉脉之之间间侧侧支支循循环环来来自自肠肠道道的的
7、毒毒物物未未被被肝肝脏脏解解毒毒和和清清除除体体循循环环脑脑功功能紊乱能紊乱2、急急性性肝肝性性脑脑病病 暴暴发发性肝功能衰竭性肝功能衰竭一、氨一、氨中毒学说中毒学说（ammoniaintoxication）（一）（一）氨中毒的诱发因素氨中毒的诱发因素（二）氨对神经系统的毒性作用（二）氨对神经系统的毒性作用氨的形成和代谢氨的形成和代谢机体清除氨的主要途径机体清除氨的主要途径氨对神经系统的毒性机理氨对神经系统的毒性机理NH3NH3蛋白质蛋白质尿尿 素素肾排出肾排出尿尿素素鸟氨酸鸟氨酸精氨酸精氨酸肠肠道道组织器官组织器官产产NH3及及肾泌肾泌NH3门静脉鸟氨酸循环鸟氨酸循环正常情况氨的生正常情况氨
8、的生成与清除成与清除1）氨清除不足 肝脏合成尿素的鸟氨酸循环肝脏合成尿素的鸟氨酸循环OCTOCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶：鸟氨酸氨基甲酰转移酶CPSCPS：氨基甲酰磷酸合成：氨基甲酰磷酸合成酶酶氨的清除：氨的清除：鸟氨酸循环鸟氨酸循环所需基质缺失所需基质缺失ATPATP不足不足酶系统受损酶系统受损鸟氨酸循环鸟氨酸循环障碍障碍尿素血氨血氨门体分流门体分流肠内氨不经鸟氨酸循环肠内氨不经鸟氨酸循环进入体循环进入体循环肝功能障碍肝功能障碍氨清除不足LiverLiverfailurefailure肝衰竭肝衰竭proteinNH3NH3urea血NH3ShuntingShuntingCirculationC
9、irculation门门- -体分流体分流正常情况，氨产生途径：1 含氮物质的分解（肠道）2 肾脏、肌肉和脑2）氨产生增多肝功能障碍时氨产生增加机制：肠腔产氨肠腔产氨肌肉产氨肌肉产氨肾脏产氨肾脏产氨含氮物质的分解：含氮物质的分解：肠腔内食物肠腔内食物蛋白质蛋白质的消化终产物氨基酸的消化终产物氨基酸氨基酸氨基酸氧化酶氧化酶氨氨由血液弥散入结肠的由血液弥散入结肠的尿素尿素细菌尿素酶细菌尿素酶门静脉肝脏肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸循环尿素尿素血氨增高的原因：1、 肠腔产氨：肝硬化 门脉高压肠粘膜淤血、水肿胆汁分泌抑制肠道细菌功能，促进肠蠕动肠内积食细菌丛生氨产生肝硬化伴有消化道出血氨产生肝硬化合并尿毒症尿素
10、弥散入肠腔氨产生病人烦躁不安肌肉抽搐致腺苷酸分解产氨2 肌肉产氨：3 肾脏产氨：肝功能障碍伴有继发性碱中毒正常情况下,肾小管上皮细胞分泌的NH3 + H+NH4+ 随尿排出体随尿排出体外外吸收入吸收入血血 pH pH 氨对脑组织的毒性作用：3)干扰脑细胞能量代谢（ATP合成 ）；2)使脑内兴奋和抑制神经递质平衡紊乱（Glutamate，Ach ; GABA,谷氨酰胺 ）；4)氨对神经细胞膜的抑制作用(Na-K-ATP酶活性 ；与K+竞争)；1)引起星形胶质细胞水肿（谷氨酰胺 ）；能量代谢失衡，能量代谢失衡，ATP生成不足；生成不足；兴奋性神经递兴奋性神经递质生成减少、质生成减少、抑制性递质增抑
11、制性递质增多多二、假性神经递质学说二、假性神经递质学说肝功能严重障碍假性神经递质堆积在脑干网状结构的神经突触部位神经冲动的传递障碍昏迷falseneurotransmitter20%肝昏迷患者血氨正常在结构上与真性神经递质相似，但不能完成真性神经递质的功能假性神经递质：苯乙醇胺羟苯乙醇胺HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素去甲肾上腺素noradrenalinenoradrenaline多巴胺多巴胺dopaminedopamine苯乙醇胺苯乙醇胺phenylethanolaminephenylethanolamine羟苯乙醇
12、胺羟苯乙醇胺octopamineoctopamine正常及假性神经递质假性神经递质的形成过程正常：食物蛋白质 AA（芳香族AA）在肠中分解 胺类（苯乙胺、酪胺）门脉肝单胺氧化酶解毒清除肠道细菌脱羧酶苯乙醇胺、羟苯乙醇胺（FNT）肝功能严重障碍：肝功能严重障碍：非特异性-羟化酶入脑肝单胺氧化酶活性胺类分解门-体分流苯乙胺、酪胺绕过肝脏假性神经递质的形成过程体循环中苯乙胺、酪胺gutliverbrainNormalmetabolism酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸酪氨酸苯丙氨苯丙氨酸酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺Tyro
13、sine tyraminephenylalanine phenylethylamineLiverLiverfailurefailure酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine LiverFailure肝衰竭肝衰竭ShuntingShunting门门门门- -体分流体分流体分流体分流酪胺苯乙胺Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine Liverfailure肝衰竭肝衰竭Shunting门门-体分流体分流Octopaminephenylethanola
14、mine羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺- -羟化酶羟化酶FNT竞争取代NNT生理作用弱扑翼样震颤扑翼样震颤;昏迷昏迷假性神经递质（FNT）引起脑病的机制网状结构上行激动系统功能障碍去甲肾上腺素+多巴胺真性神经递质脑干网状结构与意识上行激动系统通过突触间通过突触间神经递质神经递质的信息传递激动整个大的信息传递激动整个大脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于清醒状态。清醒状态。次级神经元神经递质突触FNT取代NNT的部位网状结构上行激动系统昏迷纹状体扑翼样震颤三、血浆氨基酸失衡学说三、血浆氨基酸失衡学说 (
15、aminoacidimbalancehypothesis)正常：正常：支链支链氨基酸氨基酸 / / 芳香族芳香族氨基酸氨基酸=3.0 =3.0 3.53.5 （亮、异亮、缬氨酸）（亮、异亮、缬氨酸） （酪、苯丙、色氨酸）（酪、苯丙、色氨酸）branched aa / aromatic aabranched aa / aromatic aa3.03.03.53.5 （BCAA) (AAA)BCAA) (AAA)Liverfailure:BCAA / AAA0.61.2支链氨基酸支链氨基酸亮、异亮、缬氨酸亮、异亮、缬氨酸芳香族氨基酸芳香族氨基酸酪、苯丙、色氨酸酪、苯丙、色氨酸血浆氨基酸失衡原因肝功
16、能 胰岛素灭活 血浆胰岛素 骨骼肌、脂肪对障碍， BCAA的摄取和分解 血浆BCAA 门体分 胰高血糖素灭活 胰岛素流增加 血氨 胰高血糖素分泌 胰高血糖素 组织分解合成 蛋白质中AAA释放，而肝利用 和分解 AAA的能力 血浆AAA 芳香族氨基酸与肝性脑病 同属电中性氨基酸，由同一载体转运通过血脑屏障入脑。 AAA ， AAA入脑 BCAA与AAA特点：1 1）假性氨基酸增多；）假性氨基酸增多； 2 2）5-HT5-HT增多（抑制作用）增多（抑制作用）氨基酸失衡学说是 假性神经递质学说的补充和发展与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，
17、并强调真性神经递质减少的作用。1 神经细胞内：谷氨酸脱羧产生2 血中：肠细菌丛作用于肠内容物产生肝清除正常时GABA来源及代谢：四、四、 -氨基丁酸氨基丁酸学说学说 -aminobutyricacid(GABA)学说1 肝分解GABA减少，或侧支循环2 上消化道出血， GABA生成增多3 血脑屏障通透性增高严重肝病时脑内GABA增高原因：GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质。突触后抑制突触后抑制GABA的毒性作用：安定和巴比安定和巴比妥类药物能妥类药物能诱发肝性脑诱发肝性脑病病协同作用协同作用肝性脑病的影响因素（一）消化道出血导致血氨及其他有毒物增加食管下端和胃底部静脉曲张发生上消化道出血
18、。（二）碱中毒促进氨的生成与吸收呼吸性和代谢性碱中毒促进氨的生成与吸收。（三）感染加重肝脏损伤细菌及其毒素加重肝实质损伤。（四）肾功能障碍导致血中有毒物质增多。（五）高蛋白饮食蛋白被肠道细菌分解，产生大量氨及有毒物质。（六）镇静剂增加GABA的抑制效应安定及巴比妥类镇静药。肝性脑病防治的病理生理基础（一）消除诱因1.预防消化道出血2.控制蛋白质的摄入3.纠正碱中毒4.防治便秘减少肠道有毒物质吸收入血。（二）针对肝性脑病发病机制的治疗1.降低血氨抗菌素，以抑制肠道菌群繁殖；口服乳果糖来酸化肠道用谷氨酸和精氨酸降低血氨浓度。2.应用左旋多巴取代假性神经递质，使神经系统功能恢复正常。3.支链氨基酸口服或肌注纠正氨基酸失衡。4.苯二氮卓受体拮抗剂可阻断GABA的毒性作用。
