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1、第四章 抗菌药Antimicrobial Agents4.1绪论抗菌药(antimicrobial)指除抗生素以外的抗菌化合物，用于治疗细菌感染性疾病抗生素(antibiotics)特指微生物来源的，对病原微生物或肿瘤细胞有杀灭和抑制作用的药物本章讨论的抗菌药指的是合成来源的对细菌具有杀灭或抑制作用的化合物抗真菌药(antifugal agents)也在本章讨论抗结核药(Turberculostatics)包括抗生素类和合成类两大类，都放在本章讨论4.2磺胺类药物Antimicrobial Sulfonamides磺胺米柯定， sulfamidochrysoidine, P78 上中多马克磺胺
2、， sullfanilamide, P78 上中体内转化前药P5764.2.1磺胺类药物的发现前药Prodrug前药是有活性的化合物与某些集团片段经过共价结合形成的新化学实体，在体内经过代谢裂解释放原药；或者没有活性的化合物在体内经代谢形成有活性的结构。前药的两种类型原本有活性，形成前药改善药物的性质原本就是没有活性的前药，进入体内代谢形成药物药物设计中的前药降低毒性刺激性改善吸收分布代谢排泄性质延长半衰期形成组织特异性提高稳定性4.2.2主要药物和基本结构对位取代的氨基苯磺酰胺结构是活性必须的药效团P576药效团药效团(pharmacophore)是药物呈现特定生物活性所必须的物理化学特性及
3、其在空间上的分布。Sulfadiazine, SD 磺胺嘧啶 P78 下二Sulfamethoxazole, SMZ 磺胺甲噁唑 P79 上一（新诺明）1.主要药物2.基本结构4.2.2主要药物和基本结构3.磺胺增效剂Trimethoprim,TMP 甲氧苄啶 P79上三TMP与SMZ合用时，后者对链球菌和伤寒杆菌的抑制作用增强32倍临床使用SMZ+TMP的复方制剂，称为复方新诺明国家基本药物4.2.2磺胺药物的作用机制Wood-Fields学说磺胺结构与对氨基苯甲酸(PABA)接近PABA参与叶酸合成代谢磺胺阻断了叶酸的合成二氢蝶啶焦磷酸酯二氢叶酸四氢叶酸二氢蝶酸合成酶二氢叶酸还原酶PABA
4、参与SMZ作用位点TMP作用位点致死合成（代谢拮抗原理）P80代谢拮抗原理设计与生物体内基本代谢物结构相似的化合物，干扰基本代谢物的吸收、合成、利用常用于化学治疗药的设计基本代谢物：叶酸、核酸、碱基、脂质4.2.3 磺胺甲噁唑理化性质碱性被氧化被水解酸性乙酰化1.水中不溶解，但表现酸碱两性，在盐酸氢氧化钠等中可溶解2.可水解、氧化，保存需避免潮湿3.体内可乙酰化，影响溶解度形成尿路结石4.3 喹诺酮类抗菌药Quinolones4.3.1结构类型BAX萘啶酸类萘啶酸类噌啉羧酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶类吡啶并嘧啶类喹啉羧酸类喹啉羧酸类BX-CH-N-CH-CH-结构生物电子等排体P567等电子体A环
5、：吡酮酸母核生物电子等排体bioisosterism一组化合物的价电子数和排布相似，或者具有相似的原子、基团；可产生相似、相近或相关的生物活性的。用于结构母核或取代基的替换，以优化先导化合物。生物电子等排体bioisosterism卤素：-F,-Cl,-Br,-I,-H,-CN,-CF3,-CH3羟基：-OH,-NH2,-CH2OH,-NHR脂肪族碳：-S-,-O-,-CH2-CH2-羧基：-CONH,-SO2NH芳香环：各种芳香杂环4.3.2 喹诺酮类药物的发展萘啶酸是第一个喹诺酮类抗菌药1962年合成，第一代喹诺酮抗菌谱较窄，对G-中等活性，对G+和绿脓杆菌无作用Nalidixic aci
6、d 萘啶酸 P70 上二先导化合物先导化合物Lead compoud P551从现有药物的合成副产物中发现先导化合物先导化合物Lead Compound先导化合物对给定的靶标要呈现一定的活性、选择性；同时符合类药性，具有可开发性先导化合物因为活性、安全性、药代动力学性质等因素不能成为药物先导化合物的发现和优化是药物化学的重要任务先导化合物的发现磺胺类基于筛选发现先导化合物（磺胺米柯定）磺胺类从代谢产物发现先导化合物（对氨基苯磺酰胺）喹诺酮从药物合成副产物发现先导化合物其它方法陆续介绍4.3.2 喹诺酮类药物的发展吡哌酸，第二代喹诺酮对G-较强活性，对G+和绿脓杆菌弱作用Pipemidic ac
7、id 吡哌酸 P70 中二4.3.2 喹诺酮类药物的发展诺氟沙星，第三代喹诺酮6位F取代是第三代和第四代的结构特征，氟喹诺酮(-floxacin)对G-和都有G+都有较好活性，对支原体衣原体分支杆菌等有活性Norfloxacin 诺氟沙星 P70 中二4.3.3 喹诺酮类药物的作用机制细菌DNA回旋酶（Gyrase）是喹诺酮类药物的靶标喹诺酮作用位点4.3.4 喹诺酮类药物的构效关系以喹啉羧酸为母核1位以乙基或与其体积类似的环丙基活性最好3位和4位的羧基与羰基是活性必须基团5位小体积给电子基可增强活性氨基活性最好6位F取代过膜性质好5位小体积给电子基有利于增大4位电子密度7位引入杂环可以扩大抗
8、菌谱，哌嗪环活性最好8位取代基可选范围大与1位拼环减少毒性活性增强4.3.4 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的毒性酮基和羧基与金属粒子络合环丙基抑制CYP450吡咯烷基取代抑制CYP450少数药物哌嗪基取代增加中枢渗透，产生中枢毒性，有胃肠道反应和心脏毒性F取代有光毒性青少年和孕妇、老人慎用4.3.4 喹诺酮类药物的构效关系总结：一乙基环丙基；三羧四酮；五氨基；六氟七哌嗪八环氧1位环氧取代活性好5位氨基提高活性7位哌嗪提高活性，扩大抗菌谱8位F取代活性提高，但是有光毒性司帕沙星Sparfloxacin, 司帕沙星， P72 三行左环丙沙星Ciproflioxacin通过对诺氟沙星结构改造而
9、得到，活性优于诺氟沙星环丙基比乙基更垂直于母环平面吸收受到茶碱影响，1位环丙基取代受影响最大，乙基次之酸碱两性，金属络合性P76 中左氧氟沙星Levofloxacin第一个手性喹诺酮类药物MIC是右旋体的1/8倍，消旋体的1/2水溶性是右旋体的8倍毒性最小的喹诺酮类药物存在抗生素后效应(Postantibiotic Effect, PAE)氟喹诺酮的特征Levofloxacin 左氧氟沙星 P77 上MICMIC：最小抑菌浓度，经过一夜：最小抑菌浓度，经过一夜培养后，可观察到阻滞细菌生长培养后，可观察到阻滞细菌生长现象的最小浓度现象的最小浓度4.3.5 喹诺酮类药物的进展2位取代的研究与抗生素
10、拼合6位不含F的喹诺酮喹诺酮的环境效应Prulifloxacin 普利沙星， 2位取代与1位成环，广谱抗菌Garenoxacin，广谱，高活性，耐目前进入三期临床4.4其它抗菌药噁唑烷类针对耐药菌开发的抗菌药，对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VREF)有效“最后防线”Linezolid 利奈唑胺， P83 上4.4其它抗菌药异喹啉类分子结构可发生互变化异构。季铵碱形式最稳定，水溶性最好在肠道分布浓度高，治疗细菌性痢疾，肠炎Berberine 小檗碱(黄连素) P83 下醇式醇式季铵盐式季铵盐式醛式醛式4.4其它抗菌药硝基咪唑类抗厌氧菌感染Metronidazole 甲硝唑(牙
11、周康) P85 中4.5 抗结核药Tuberculostatics结核杆菌：属分支杆菌属，通常感染肺部死亡率第一的感染性疾病近年来发病率反弹多重耐药AIDS4.5 抗结核药抗结合药的分类第一代：链霉素，对氨基水杨酸，异烟肼第二代：利福霉素类，乙胺丁醇按照来源分类抗生素类合成类4.5.1 抗生素类抗结核药主要包括氨基糖苷类的链霉素和利福霉素类药物抗生素类抗结核药属于抗生素，不属于抗菌药硫酸链霉素Streptomycin sulfateN-甲基葡萄糖链霉糖链霉胍链霉双糖胺19431943年从链霉菌中提分离来的年从链霉菌中提分离来的抗菌活性物质抗菌活性物质第二个抗生素第二个抗生素1.三元碱，临床使用
12、其硫酸盐；碱性中心是活性必须的2.链霉糖部分羰基容易发生氧化还原反应，还原耳毒性上升，氧化失活3.链霉糖部分羰基酸性条件下可发生聚合反应，引起过敏4.可水解为链霉双糖胺和链霉胍，弱碱性条件下链霉糖可重排为麦芽酚硫酸链霉素Streptomycin sulfate氧化还原碱性水解水解碱性碱性硫酸链霉素Streptomycin sulfate作用机制：与原核生物核糖体小亚基结合，影响细菌蛋白质合成毒副作用：所有氨基糖苷类药物的共有缺陷显著损害第八对脑神经，耳毒性；肾毒性易产生耐药性大环内酰胺类（利福霉素类）R1R2Rifamycins B-OCH2COOH-HRifamycins SV-OH-HRi
13、fampin-OHRifamide-OCH2CON(C2H5)2-HRifamidin-OHRifampentin-OH1243567891011 12131415212325结构特征：27元大环内酰胺环内存在爽键马蹬结构萘酚结构性质：1,4萘酚易氧化内酰胺水解开环25位酯水解活性下降21，23位羟基乙酰化活性下降3位取代改善活性利福平Rifampin活性降低至 110有抗菌活性，酶诱导剂都是红色的4.5.2 合成类抗结核药物Thioacetazone, 氨硫脲, P90 下一磺胺的衍生结构，肝毒性大Thiosemicarbazone, 异烟醛缩氨硫脲, P90 下二把氨基“缩进”芳环，试图降
14、低毒性Isoniazid，异烟肼（雷米封） P90 中二合成Thiosemicarbazone的中间体，发现活性很好从合成中间体发现先导化合物4.5.2.1 异烟肼4.5.2.1 异烟肼酰化分支杆菌酶系统N-乙酰异烟肼，失活中枢毒性作用机制代谢N-乙酰基转移酶水平会影响其活性民族、个体差异肝毒性乙酰化是典型乙酰化是典型的的II II相转化反应相转化反应药物在体内的代谢药物在体内的代谢可以分为I相代谢和II相代谢I相转化引入官能团，包括氧化、还原、水解、羟基化II相转化结合反应，将药物与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙酰基结合，消除活性，排出体外代谢过程是发现和优化先导化合物的重要线索4.5.2.
15、1 异烟肼杂环N碱性酰肼基团与金属络合影响稳定性水解释放游离肼中枢毒性避免接触金属，避光食物影响其吸收Isoniazid，异烟胫 P90 中二4.5.2.1 乙胺丁醇手性药物，两个手性中心，三种旋光异构体右旋体的活性是左旋体的100倍作用机制是干扰分支杆菌细胞壁合成Ethambutol 乙胺丁醇 P94 下4.6 抗真菌药真菌感染（真菌病）：真菌对人类感染导致的疾病真菌感染分为浅表感染：外用药、酸深部感染：抗真菌药抗真菌感染的机制影响麦角甾醇进而影响细胞膜通透性，造成胞内物质外流抗真菌药的分类直接作用与真菌膜上的麦角甾醇的多烯类药物通过抑制CYP450而抑制麦角甾醇合成的唑类通过抑制鲨烯环氧化
16、酶而抑制麦角甾醇合成的烯丙胺类其它羊毛甾醇14-去甲基羊毛甾醇麦角甾醇唑类抗真菌药Clotrimazole 克霉唑 P98 上一1970年代，第一个唑类抗真菌药Ketoconazole 酮康唑 P98 中二保留Clotrimazole的卤代苯结构，添加二氧戊环，肝毒性显著，外用副作用包括抑制睾酮的合成，目前是前列腺癌的二线用药（老药新用）唑类抗真菌药X=N时，即三氮唑的活性较好Ar为2，4卤代苯的时候，活性较好R1，R2为二氧戊环的时候，活性提高毒性也提高氟康唑副作用小，生物利用度高容易透过血脑屏障口服首选药物Fluconazole Fluconazole 氟康唑氟康唑 P99 P99 下下本章重点磺胺及其增效剂的作用机制，代谢拮抗原理喹诺酮的分类，代表药物，构效关系抗结核药、抗真菌药的分类，机制和代表药物重点药物：磺胺甲噁唑(SMZ)，环丙沙星，左氧氟沙星，异烟肼，乙胺丁醇熟悉药物：甲氧苄啶(TMP)，链霉素，利福平，氟康唑，乙胺丁醇
