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1、1低血糖及其对低血糖及其对2型糖尿病患者的影响型糖尿病患者的影响北京同仁医院内分泌科杨毅2内容内容低血糖的定义及其症状低血糖的定义及其症状2型糖尿病患者中低血糖的发病率型糖尿病患者中低血糖的发病率低血糖是低血糖是2型糖尿病患者型糖尿病患者通过充分的血糖控制后达通过充分的血糖控制后达到到阳性结果的障碍阳性结果的障碍基于肠促胰岛基于肠促胰岛激激素的治疗素的治疗方法方法为为充分控制充分控制血糖血糖并并降低低血糖风险提供新选择降低低血糖风险提供新选择3美国糖尿病学会对低血糖的定义美国糖尿病学会对低血糖的定义低血糖有如下症状特征 血糖水平低 神经低血糖症状和/或神经症状 摄入碳水化合物后症状缓解 所有具
2、有潜在危害的异常低血糖都称之为低血糖症对于使用促胰岛素分泌剂或胰岛素治疗的患者，血糖水平3.9 mmol/L(70mg/dL)为低血糖American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(5):12451249.4低血糖的症状低血糖的症状神经症状神经症状1,2神经低血糖症状神经低血糖症状1,2肾上腺素能症状心悸震颤焦虑/觉醒类胆碱样症状出汗饥饿感感觉异常认知障碍行为改变精神运动异常抽搐昏迷1型和型和2型糖尿病控制不佳，型糖尿病控制不佳，1型糖尿病血糖的严格控制以及老龄是影型糖尿病血糖的严格控制以及老龄是影响血糖阈值的因素响血糖阈值的因素2,
3、31. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.2. Cryer PE. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912.3. Meneilly GS et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(6):13411348.5 5低血糖的发病率低血糖的发病率1993-2005年间因低血糖急诊年间因低血糖急诊a的总人数达的总人数达5百万百万1 25%的患者入院的患者入院72%的患者第一诊断为低血糖的患者第一诊断为低血糖其中大约其中大约44%的病例发生于的病例发生于65岁以上的老人岁以上的老人老年
4、患者不容易出现症状性低血糖老年患者不容易出现症状性低血糖2a患者为1、2型糖尿病. ICD-9 诊断编码: 251.0 (低血糖昏迷), 251.1 (其他指定的低血糖), 251.2 (低血糖, 非特定), 270.3 (亮氨酸诱导的低血糖), 775.0 (糖尿病母亲出生婴儿低血糖), and 775.6 (新生儿低血糖). ICD-9 编码 250.8 还包括(有其他特定表现的糖尿病) , 但除以下联合诊断编码以外: 259.8, 272.7, 681.xx, 682.xx, 686.9x, 707.xx, 709.3, 730.0730.2, 和 731.8.1. Ginde AA e
5、t al. Diabetes Care. 2008;31:511513.2. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.62型糖尿病患者低血糖症状的发病率型糖尿病患者低血糖症状的发病率1. Reproduced with permission of Springer Verlag. Lundkvist J et al. Eur J Health Econom. 2005;6(3):197202. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.2. Asia RECA
6、P-DM Study Group. 7th IDF Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand. Poster No. P45.3. lvarez Guisasola F et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(suppl 1):2532.自发报告发生自发报告发生低血糖事件的患者低血糖事件的患者, %亚洲和欧洲其他研究中应用口服制剂治疗2型糖尿病的患者自发报告低血糖的发生率结果相似2,3任何胰岛素任何胰岛素(n=133)仅用口服制剂仅用口服制剂(n=176)所有患者所有患者(N=309)010
7、2030405060最近最近1月内低血糖症状的发生率月内低血糖症状的发生率1 71型和型和2型糖尿病的低血糖发病率与病程相关型糖尿病的低血糖发病率与病程相关1. Reproduced with permission of Springer Verlag. UK Hypoglycemia Study Group. Diabetologia. 2007;50(6):11401147. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.2. NIDDK 2007. Available at http:/diabetes.niddk
8、.nih.gov/dm/pubs/statistics/. Accessed December 12, 2008.(n=46)(n=54)(n=103)(n=85)(n=75)由于2型糖尿病患者占所有诊断为成人糖尿病的90%95%2，故低血糖事件在2型糖尿病患者中发生的绝对数比1型糖尿病患者更多。至少发生1次严重低血糖的比例10.00.20.40.60.81.0磺脲类治疗5 年胰岛素治疗15 年胰岛素治疗2型糖尿病1型糖尿病82型糖尿病低血糖的危害型糖尿病低血糖的危害2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有关1严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能是无症状的并且可能会被漏
9、报2,3 即使是无症状的低血糖也对患者有危害4老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高51. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;158. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62S64. 4. Calif
10、ornia Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265S280.5. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.9无症状性低血糖可能被漏报无症状性低血糖可能被漏报在连续血糖监控的糖尿病人中，超过50%出现过无症状性低血糖(未识别出)1其他研究者也有类似发现2,31. Copyright 2003 American Diabetes Association. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. Rep
11、rinted with permission from the American Diabetes Association. 2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491494. 3. Zick R et al. Diab Technol Ther. 2007;9(6):483492.0 0252550507575100100所有糖尿病患者1型糖尿病患者患者比例, %2型糖尿病患者55.755.762.562.546.646.6发生1次未识别的低血糖事件的患者, %n=70n=70n=40n=40n=30n=3
12、010严重低血糖的影响和并发症严重低血糖的影响和并发症血糖水平血糖水平102030405060708090100110123456mg/dLmmol/L1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299307.2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.增加心律失常风险1进行性神经低血糖症2延长心脏复极化 QTc 和 QTd 猝死认知受损行为异常抽搐昏迷脑死亡11严重并持续的低血糖增加死亡率严重并持续的低血糖增加死亡率 葡萄糖为大脑的代谢功能所必需1由于大脑自己不能合成葡萄糖，脑组织需
13、要依靠糖循环提供能量1当动脉中葡萄糖水平下降, 血液到大脑的葡萄糖传输将变慢，从而使脑组织的代谢受限，甚至脑死亡1低血糖导致6%-10%的1型糖尿病患者死亡2,3致命性的低血糖并不仅限于1型糖尿病4致命的磺酰脲类相关性低血糖也有报道.51. Cryer PE et al. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912.2. DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2007;356:18421852.3. Skrivarhaug T et al. Diabetologia. 2006;49:298305.4. Cryer
14、 PE. J Clin Invest. 2006;116(6):14701473.5. Shorr RI et al. Arch Intern Med. 1997;157:16811686.12严重的低血糖可能导致严重的低血糖可能导致2型糖尿病患者型糖尿病患者QT间期延长间期延长P=NSP=0.0003NS=无显著差异.13名联用胰岛素和格列本脲的2型糖尿病患者参与低血糖钳夹试验; 有8名参加了正常血糖试验. 目的是为了在至少60分钟的试验中得到稳定的低血糖2.5 and 3.0 mmol/L (45 and 54 mg/dL).Landstedt-Hallin L et al. J Inte
15、rn Med. 1999;246:299307.正常血糖钳夹(n=8)低血糖钳夹(n=13)低血糖钳夹后QT间期显著延长增加心律失常风险0360370380390400410420430440450平均QT间期, ms基线 (t=0)钳夹后 (t=150 min)13CGMS 以及 Holter 监测异常总发生胸痛/绞痛的发作ECG发生异常低血糖5410a6a有症状2610a4a无症状282血糖正常无快速变化N/A00高血糖5910血糖快速变化(100 mg/dL/h)509a2aP0.01 与血糖量正常和高血糖相比.胸痛和胸痛和ECG异常的发生率增加可能与低异常的发生率增加可能与低血糖有关血
16、糖有关a 参与试验的2型糖尿病患者(n=19; 平均年龄, 5816岁), 经常性低血糖史, 平均HbA1c为7.1%, 并伴有冠心病(曾心肌梗死, 冠状动脉搭桥术或血管成形术).ECG=心电图; CGMS=连续血糖监控系统.Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489. Permission requested.14临床中的低血糖临床中的低血糖 15152型糖尿病低血糖的危险因素和后果型糖尿病低血糖的危险因素和后果危险因素1使用促胰岛素分泌剂和胰岛素治疗节食或不规律饮食高龄糖尿病患病时间对低血糖的感知受损后果2,3血糖控制不理想其他
17、健康问题1. Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254.2. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246(3):299307.3. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.1616患者对低血糖风险的担心患者对低血糖风险的担心:2003年亚洲糖尿病控制现状调查研究年亚洲糖尿病控制现状调查研究15,549名糖尿病患者接受调查96%为2型糖尿病，4%为1型糖尿病结果显示，54%的受访者全部或大部分时间都在担心发生低血糖Mohamed M. Curr
18、Med Res Opin. 2008;24(2):507514.1717治疗依从性下降与低血糖症状有关治疗依从性下降与低血糖症状有关 lvarez Guisasola FA et al. Diab Obes Metab. 2008;10 (suppl 1):2532.(n=652)(n=1045)P=0.0075P 2天天（4030）（）（256）（）（56） （ 24）有低血糖的天数 0天天 1天天 2天天 2天天（2402） （137） （31） （ 12）第一年死亡分数第一年死亡分数相对于期望住院时间的改变相对于期望住院时间的改变(天天)23低血糖可能抵消低血糖可能抵消2型糖尿病患者控制
19、血糖型糖尿病患者控制血糖获得的受益获得的受益10251例2型糖尿病患者中的随机、多中心临床试验该临床试验研究强化血糖控制、对升高的HDL-胆固醇和降低的甘油三酯进行治疗以及强化血压控制对主要心血管事件的影响研究第1年，强化治疗组和标准治疗组糖化血红蛋白稳定的中位水平分别为6.4%和7.5%。但是发现强化治疗组的死亡率更高，导致平均随访3.5年后中止强化治疗Accord Study Group NEJM 2008 358 24 2545 研究：控制糖尿病中心血管风险行动 (ACCORD)24ACCORD:低血糖低血糖研究第1年，强化治疗组和标准治疗组糖化血红蛋白稳定的中位水平分别为6.4%和7.
20、5%。但是发现强化治疗组的死亡率更高，导致平均随访3.5年后中止强化治疗（强化治疗组和标准治疗组的死亡率分别为5.0%和4.0%，P=0.04）。ACCORD：治疗对血糖控制的影响：治疗对血糖控制的影响ACCORD：治疗对：治疗对全因死亡率全因死亡率的影响的影响HbA1c(%)时间(年)时间(年)强化治疗强化治疗标准治疗标准治疗发生事件的患者(%)25ACCORD: 低血糖低血糖强化治疗和标准治疗的年发生率分别为 3.3% 和1.1%低血糖的确认方法：每日测定血糖，每次随访专门问卷，但没有系统记录或分析血糖水平26ACCORD: 低血糖低血糖Bloomgarden Z Glucose Cont
21、rol in Diabetes-A Tale of Three Studies Diab Care 2008 31 9 1913低血糖和治疗相互作用显著低血糖和治疗相互作用显著死亡率（ %/年）无严重低血糖患者（N=9546）严重低血糖发生1次的患者（N=705）27指南：指南：HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下达标即在无低血糖发生的情况下尽可能使血糖接近正常尽可能使血糖接近正常美国糖尿病协会(2008) 流行病学研究显示，HbA1c从7%降到正常范围将使患者受益更多(尽管从绝对值上看有些小)。因此对于患者而言，达标就是尽可能的使HbA1c接近正常值(6%)而无明显的低血糖发生aa有严重低
22、血糖、预期寿命有限、微血管或大血管并发症晚期、多种并发疾病或长期糖尿病病史的患者，基本目标很难实现，建议较少考虑严格的HbA1c目标。这些状况的患者应由个体化健康护理小组制定特定的目标。2,31. ADA. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12S54. 2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2009;32(1):187192.3. Joint statement from ACC, ADA and AHA revises recommendations for glycemic targets for some patients
23、 press release. December 17, 2008. 28指南：指南：HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下达标即在无低血糖发生的情况下尽可能使血糖接近正常尽可能使血糖接近正常国际糖尿病联盟国际糖尿病联盟(2005)生活方式和教育咨询方面的支持，以及逐步调整剂量治疗可以使糖尿病患者的HbA1c达到DCCT验证的低于6.5% (可行并期望的), 或更低水平有时提高胰岛素或磺酰脲磺酰脲类的治疗目标可能会增加低血糖的发生风险，特别是对于那些有其他身体或精神疾病的患者选择低成本的药物，但应注意低血糖问题，包括肾损害IDF 2005 Clinical Guidelines Task Fo
24、rce. http:/www.idf.org/home/index.cfm?node=1457. Accessed December 12, 2008.29OAD=口服降糖药.Adapted from Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):13451355. Copyright 2005. Adapted with permission of Blackwell Publishing Ltd.已公布的方案已公布的方案更早更积极的干预将更早更积极的干预将增加患者血糖达标的机会增加患者血糖达标的机会HbA1c 目标目标 患者平均患者平均H
25、bA1c 糖尿病病程发展糖尿病病程发展OAD 单独治疗单独治疗饮食和锻炼饮食和锻炼OAD联用联用OAD 增加剂量增加剂量OAD + 每日多次每日多次胰岛素胰岛素注射注射OAD + 基础胰岛素基础胰岛素传统治疗步骤的达标情况传统治疗步骤的达标情况尽早积极治疗的达标情况尽早积极治疗的达标情况67891030葡萄糖吸收葡萄糖吸收葡萄糖吸收葡萄糖吸收口服降糖药的主要作用部位分类口服降糖药的主要作用部位分类141. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology.,10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003
26、:14271483.2. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131(4):281303. 3. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372.4. Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100.胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖生成过多生成过多生成过多生成过多胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损血糖水平血糖水平TZD二甲双胍SUDPP4抑制剂葡萄糖依赖性-葡萄糖苷酶抑制剂31二甲双胍，磺脲类其他降糖药：二甲
27、双胍，磺脲类其他降糖药：汇总后的低血糖风险汇总后的低血糖风险Bolen et al. Ann Intern Med 2007;147:386加权绝对风险差药物1治疗危害更小药物1治疗危害更大汇总效力(95%)研究(纳入患者数)32二甲双胍、磺脲类药物、其它降糖药物：二甲双胍、磺脲类药物、其它降糖药物：低血糖风险低血糖风险Bodmer et al. Diabetes Care 2008;31:208633与二甲双胍或噻唑烷二酮类相比与二甲双胍或噻唑烷二酮类相比服用磺酰脲服用磺酰脲(格列本脲格列本脲)的患者低血糖事件发生率更多的患者低血糖事件发生率更多ADOPT=糖尿病终点进展试验; TZD=噻唑
28、烷二酮类.aP0.01 治疗组与罗格列酮组之间比较1. Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355(23):24272443.2. Bolen S et al. Ann Intern Med. 2007;147(6):386-399.ADOPT (新发糖尿病的患者新发糖尿病的患者)1TZD(罗格列酮罗格列酮)二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类 (格列本脲格列本脲)9.838.7a11.6患者自发报告的低血糖事件患者自发报告的低血糖事件, %其他研究也表明，与使用二甲双胍或者其他研究也表明，与使用二甲双胍或者TZD治疗相比，使用磺酰脲类的治疗相比，使用磺酰脲类的2型型糖
29、尿病患者发生的低血糖事件更多糖尿病患者发生的低血糖事件更多2342型糖尿病患者中型糖尿病患者中GLP-1的作用依赖于葡萄糖的作用依赖于葡萄糖Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.*P .05安慰剂GLP-1分钟胰岛素胰高血糖素空腹血糖250150525020010050403020100mU/L20151006012018024015.012.510.07.55.020015010050Infusion*mmol/Lmg/dLpmol/Lpmol/L当血糖达到正常当血糖达到正常值时效效应减弱减弱n = 1035血糖刺激的胰岛素分泌示意图血
30、糖刺激的胰岛素分泌示意图胰胰岛素素Hinke SA et al. J Physiol. 2004;558:369380.Henquin JC. Diabetes. 2000;49:1751-1760.Henquin JC. Diabetes. 2004;53:S48-S58.GLP-1GIPGlut 2血糖血糖ATP丙酮酸TCAK+钾离子通道 Ca2+i触发 cAMPATPAC放大+胰腺细胞GK钙离子通道SUR+GK =葡萄糖激酶 SUR =硫脲受体 DPP-4抑制剂抑制剂的的作用机作用机制制肠促胰岛素GLP-1和GIP由肠道全天释放，进餐可使其水平增加通过抑制通过抑制DPP-4DPP-4增加
31、活性肠促胰岛素的浓度，从而增加并延长该类激素的作用时间增加活性肠促胰岛素的浓度，从而增加并延长该类激素的作用时间活性肠促胰岛活性肠促胰岛激激素素GLP-1GLP-1和和 GIPGIP释放释放 空腹或餐后血糖摄入食物摄入食物 胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1) 肝脏葡萄糖生成肠道肠道DPP-4 酶酶无无活性活性GLP-1X西格列汀西格列汀(DPP-4 (DPP-4 抑制剂抑制剂) ) 胰岛素胰岛素(GLP-1 (GLP-1 和和 GIP)GIP)葡萄糖葡萄糖依赖性依赖性葡萄糖葡萄糖依赖性依赖性胰腺无无活性活性GIP 细胞细胞 细胞细胞外周组织葡萄糖摄取3637单独服用二甲双胍血糖控制单独服用二甲
32、双胍血糖控制不佳不佳的的2型糖尿病患者加型糖尿病患者加服格列吡嗪和西服格列吡嗪和西格格列汀的安全性和有效性比较列汀的安全性和有效性比较随机、双盲、非劣性临床试验1172 例患者随机给予加用西格列汀100mg，qd.（N=588），或格列吡嗪5mg/d（可能最大逐渐增加至20mg/d）（N=584）共52周 根据符合方案人群分析评价西格列汀相比格列吡嗪在治疗第52周HbA1c相对于基线的变化是非劣性的38加用二甲双胍加用二甲双胍时格列吡格列吡嗪vs.西格列汀西格列汀格列吡嗪西格列汀 100 mg第52周低血糖发生率发生率, %n=584n=588P0.001第52周体重相对基线LSM的改变n=4
33、11n=382P0.001Nauck Ma et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194-205.39时间（周）0612182430384652HbA1C自基线LSM的改变, %1.51.20.90.60.30.0格列吡嗪格列吡嗪西格列汀西格列汀 100 mgLSM=最小二乘均值. Nauck Ma et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194-205.DPP-4抑制剂用于控制血糖：抑制剂用于控制血糖：加用二甲双胍时格列吡嗪加用二甲双胍时格列吡嗪vs.西格列汀西格列汀40DPP-4抑制剂用于控制血糖抑制剂用于控制血糖结论:西格列汀
34、治疗组低血糖的发生率通常较低，与安慰剂相似41小结小结低血糖可表现为神经低血糖或神经症状或两者同时存在1低血糖可能与心律失常、胸痛以及心电图异常的增加有关1. ADA. Diabetes Care. 2005;28:12451249.42小结小结 (续续)l低血糖是2型糖尿病患者临床治疗达标的障碍1-3血糖控制中非常重要的限制因素治疗的依从性和达到终身血糖控制目标的显著障碍增加糖尿病患者的死亡风险，延长住院时间可能抵消2型糖尿病患者控制血糖获得的受益1. Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25:245254.2. Turchin A, et al. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7):1153-7. 3. Accord Study Group NEJM 2008 358 24 2545.43小结小结 (续续)以葡萄糖依赖的方式发挥控制血糖治疗作用的DPP-4抑制剂为2型糖尿病患者提供与其它广泛使用的降糖药相似的降糖疗效，但低血糖风险更低44谢谢！
