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1、GIST病理诊断标准化及其对外科治疗的意义1、基因检测对临床治疗的意义Case1 男性，67岁，腹腔包块并肝脏多发占位2012年年3月月CT2013年年3月手术月手术术中见：横结肠系膜根术中见：横结肠系膜根部直径部直径7X5cm包块，与包块，与横结肠、小肠紧密粘连；横结肠、小肠紧密粘连；肝右后叶直径肝右后叶直径7X6cm巨巨大包块大包块手术方式：横结肠系膜手术方式：横结肠系膜肿瘤切除肿瘤切除+小肠切除肠小肠切除肠吻合术吻合术病检证实为病检证实为GIST基因检测：基因检测：kit-9kit-9突变，给予格列卫突变，给予格列卫600mg600mg/ /天天服药治疗服药治疗2月后复查月后复查CT肝脏
2、转移灶基本消失，效肝脏转移灶基本消失，效果良好，继续服药治疗果良好，继续服药治疗Case2：男性，：男性，67岁岁2010年3月行小肠GIST切除术后病检：小肠GIST，大小8X6X6cm,核分裂数5个/50HPF ，（高风险度） ；CD117（+），CD34（-），Des（-）,S-100(-)。术后患者口服伊马替尼治疗1年后未继续治疗及定期复查。2014年2月因下腹胀痛就诊，腹部CT示：下腹部及盆腔巨大混杂密度软组织肿块，大小约16X12X11cm，分叶状，与邻近脏器及组织界限不清，血供丰富，肿块内部及周围见增多迂曲血管影。2014-2腹部腹部CT: 发现肿瘤复发发现肿瘤复发给予予IM40
3、0mg/天，天，3周后因突周后因突发腹痛急腹痛急诊入院，入院，CT：肿瘤坏死液化伴腹腔出血瘤坏死液化伴腹腔出血; 给予予输血、止血等保守治血、止血等保守治疗，后康复出院，后康复出院.下一步下一步药物及物及剂量？量？IM 600mg/d ，2 月后复月后复查 CT6个月后个月后继续继续600mg，服药，服药6个月个月后复查后复查CT；建议患者手术探查，其在建议患者手术探查，其在考虑中。考虑中。2、GIST常用危险度分级标准的介绍GISTGIST危危险度分度分级：20082008改良的改良的NIHNIH分分级，分，分为极低极低危、低危、中危、高危。危、低危、中危、高危。根据根据这一一标准：中危患者
4、准：中危患者辅助治助治疗的的时间至少至少1 1年；年；高危患者，至少高危患者，至少3 3年。年。Case1，男，男，39岁岁2009年，于华西医院行小肠肿瘤切除术，术中见：肿瘤位于空肠起始端约5厘米，直径约5cm，手术顺利。术后病检：术后病检：小肠胃肠间质肿瘤（中等危险度中等危险度）。免疫组化染色：肿瘤细胞呈CD117（+）、CD34（灶性细胞+）、SMA（-）、Desmin（-）、S-100（-）。给予格列卫给予格列卫400mg/400mg/天口服，持续天口服，持续2 2年，年，20112011年年1212月停药，定期复查月停药，定期复查停药停药1年：年：CT示肝脏小囊肿示肝脏小囊肿停药停药
5、1年年6月月CTPET-CT检查结检查结果果放射科考虑小肠放射科考虑小肠GISTGIST并肝脏多发转移，与肝脏外科讨论后，肝脏外科并肝脏多发转移，与肝脏外科讨论后，肝脏外科决定手术探查，于决定手术探查，于20132013年年8 8月在我院行肝脏转移结节切除月在我院行肝脏转移结节切除+ +射频消融术。射频消融术。术后病检示转移性术后病检示转移性GISTGIST，继续给予，继续给予IMIM治疗。治疗。为什么会出现这一现象？为什么会出现这一现象？常用的常用的GIST危险度分级标准危险度分级标准（1）2008, Joensuu等改良的NIH分级系统：肿瘤大小、核分裂数/50HPF (计数核分裂数较丰富
6、的50 个高倍视野)、原发肿瘤部位 和肿瘤破裂。（2）AFIP分级标准（Miettinen分级标准）：这项新的GIST危险程度分级方案整合了肿瘤大小、核分裂像以及肿瘤部位。（3）2010年，AJCC出版了GIST的TNM分期，根据GIST肿瘤大小、核分裂象指数、肿瘤部位、淋巴结转移及其他部位转移，进行分期分为T1、T2、T3、T4期，将存在淋巴结转移和（或）远处转移的患者归为期。 缺点：淋巴结转移意义还不清楚，对预后的作用不明确。（4）2012年：Joensuu发表的高热线图。（Lancet Oncol.2012,13:265-274）(1)Joensuu等改良的等改良的NIH分级系统分级系统
7、危险度分级肿瘤大小（CM）核分裂数/ 50HPF原发肿瘤部位极低极低 5胃胃2.05非胃非胃5.1-10.05胃胃高高任意任意任意任意肿瘤破裂肿瘤破裂10任意任意任意部位任意部位任意任意10任意部位任意部位*55任意部位任意部位2.1-5.05非胃非胃*5.1-10.05非胃非胃2008改良改良 NIH方案比方案比较简明，易于明，易于记忆和操作，和操作，GIST风险分分级与与预后有一定的相关性，可以用于指后有一定的相关性，可以用于指导治治疗，临床床实用性用性强。缺点：缺点：1）未能反映出各）未能反映出各组患者患者预后的差异；后的差异； 2）即使同）即使同为高危，各高危，各组间的的预后也不同；后
8、也不同； 3）用用这一一标准确定准确定辅助治助治疗时间是否合适？是否合适？ (2) AFIP分级标准（分级标准（Miettinen分级标准）分级标准） 肿瘤大小瘤大小 (cm) 核分裂像核分裂像 (/50HPF) 胃胃% 空回空回肠% 1 2 5 0 0 2 2 and 5 5 1.9 4.3 3a 5 and 10 5 3.6 243b 10 5 12 524 2 5 0 505 2 and 5 5 16 736a 5 and 10 5 55 856b 10 5 86 90来源于来源于1784 患者长期随访资料，疾病进展的百分数患者长期随访资料，疾病进展的百分数（Miettinen分级标准）
9、分级标准）优点：在肿瘤部位和分裂数的两个参数上，增加了病变部位这个参数，把GIST分成8组进行评估，又对复发率进行了统计，对评估患者复发机率提供了依据，在韩国和台湾等地被推荐使用，也为WHO采纳。缺点：分级复杂，指导临床治疗时间有一定困难。2010 年版年版WHO 消化道肿瘤分类消化道肿瘤分类和和2013 年版年版WHO 软组织肿瘤分类软组织肿瘤分类均采用了均采用了Miettinen 等提出的等提出的6 类类8 级标准，根据预后分组将级标准，根据预后分组将GIST 分为三类分为三类。 GIST 的良的良恶 性及其相性及其相应 ICD-O 编码(表表3) 分分类 预后分后分组 ICD-O 编码
10、良性良性GIST 1、2、3a 8936 /0 恶性潜能未定的性潜能未定的GIST 4 8936 /1 恶性性GIST 3b、5、6a、6b 8936 /3问题：该分分类方法与改良的方法与改良的NIH分分级和和AFIP分分级中的部分参中的部分参数并不一致，如数并不一致，如3a 组被定被定义为良性，但仍有复良性，但仍有复发3.6-24%,根据我国根据我国实际情况，情况，专家委家委员会建会建议:对于原于原发完全切除完全切除GIST 的危的危险度度评估估应以改良以改良NIH分分级，AFIP和良和良恶性分性分组仅供参考。供参考。胃部G IST ：恶性潜能评估指南肿瘤大小核分裂象（50高倍视野） 预期的
11、生物行为学25良性，转移率或肿瘤相关死亡率：02105极低恶性潜能转移率或肿瘤相关死亡率：5低至中度恶性潜能转移率或肿瘤相关死亡率：1215%10555高度恶性潜能转移率或肿瘤相关死亡率：4986%NCCN临床实践指南GIST2014版小肠G IST ：恶性潜能评估指南肿瘤大小核分裂象（50高倍视野） 预期的生物行为学25良性，转移率或肿瘤相关死亡率：0255105中度恶性潜能转移率或肿瘤相关死亡率：25%105高度恶性潜能转移率或肿瘤相关死亡率：50%90%NCCN临床实践指南GIST2014版结直肠GIST：结直肠结直肠GIST最常见于最常见于直肠；其具有侵袭性的生物学行为，直肠；其具有侵
12、袭性的生物学行为，即使肿瘤即使肿瘤 2cm2cm 但但5cm5cm； T3： 肿瘤瘤 5cm5cm 但但10cm10cm； T4：肿瘤最大径瘤最大径10cmcm；N：区域淋巴：区域淋巴结 N0：无区域淋巴：无区域淋巴结转移移 N1：有区域淋巴：有区域淋巴结转移移 M：远处转移移 M0：无：无远处转移移 M1：有：有远处转移移G：组织分分级 G1：低：低级，核分裂数，核分裂数5/50HPF5/50HPF G2：高：高级，核分裂数，核分裂数5/50HPF5/50HPF(4) 2012年，年，Joensuu发表的高热线图发表的高热线图 2012年，Joensuu通过10项研究，对2560例局限性GI
13、ST完全切除后未接受IM辅助治疗的患者分析，发现肿瘤大小、核分裂像与术后复发风险存在非线性关系，开发出一种一种新的预测GIST患者预后的高热线图。 Vol 13 March 20123、高热线图在临床中的应用Case2：男性，：男性，70岁岁2013年年4月因胃部肿瘤入院，行月因胃部肿瘤入院，行近端胃切除近端胃切除+脾切除术脾切除术术后病检：胃GIST（高风险度），梭形细胞、上皮细胞成分混合，直径8X7X7cm，核分裂数160/50HPF，局灶区域肿瘤内可见出血、坏死。免疫组化：CD117（+），DOG-1（+），CD34（+），S-100（-），SMA（-），Ki-67阳性率20%。基因分析
14、：kit-11突变复发风险评估： AFIP分级：6a，5 and 10，5，55% 患者未服药治疗，定期复查。术后术后5月，月，2013-9复查复查CT发现肝脏广泛转移发现肝脏广泛转移现有的危险度分级标准忽视了高核分裂像患者的预后现有的危险度分级标准忽视了高核分裂像患者的预后核分裂数和预后核分裂数和预后 Miettinen et al.Am J Surg Pathol, 2005,29(1).现有的现有的NIH危险度分级，不能对患者复发及预后提供个体化依据。危险度分级，不能对患者复发及预后提供个体化依据。Joensuu H.Lancet Oncol.2012,13:265-274GIST复发的
15、复发的5个独立因素个独立因素 目前尚无有效的目前尚无有效的预测GIST术后复后复发的因素，但以的因素，但以下下5个因素是与复个因素是与复发有关的独立因素。有关的独立因素。高核分裂数高核分裂数非胃非胃肿瘤直径瘤直径肿瘤破裂瘤破裂辅助治助治疗1年年 Joensuu H,etal. Cancer. August 1,2014统计我院我院53例有核分裂像的高危患者例有核分裂像的高危患者其中其中26例核分裂数例核分裂数10/50HPF复复发风险评估：估： 复复发率率50% 9例例 17.0% 60% 2例例 3.78% 70% 1例例 1.89% 80% 7例例 13.2% 100% 7例例 13.2%
16、Case5，女性，王女性，王XX，43岁岁2013年年5月行腹膜后包月行腹膜后包块切除切除术病病检：GIST（高（高风险度），度），18X13X11cm,，肿瘤腹膜后，瘤腹膜后，胰尾与脾胰尾与脾门之之间，诊断断为梭形梭形细胞型，核分裂胞型，核分裂计数数113/50HPF，肿瘤内瘤内见大片坏死及出血。大片坏死及出血。免疫免疫组化：化：肿瘤瘤细胞呈胞呈DOG-1（弥漫（弥漫+）、）、CD117（部分（部分+）、）、CD34（弥漫（弥漫+）、）、CDK4（部分核（部分核+）、）、desmin（-）、）、SMA（-）、）、S-100（-）、）、ALK-1（-）、）、EMA（-）、）、Ki-67阳性率阳
17、性率15-25%。KIT-11突突变,口服口服IM400mg/天。天。Case6，女性，何女性，何XX，55岁岁2013年年12月行根治性胃月行根治性胃肿瘤切除瘤切除术，病病检：GIST，上皮，上皮细胞型，高危胞型，高危险度度, 20X15X12cm，核，核分裂数量：分裂数量：57个个/50HPF，局部局部肿瘤瘤组织可可见坏死。坏死。KIT-11突突变。口服口服IM400mg/天。天。Case7，男性，李男性，李XX，50岁岁2014年年2月行根治性小月行根治性小肠肿瘤切除瘤切除术。病病检：小：小肠GIST，15X12X10cm，梭形，梭形细胞型，高胞型，高风险度，核分裂度，核分裂计数数31个
18、个/50HPF（即（即5平方毫米平方毫米HPF）。）。 免疫免疫组化：化：肿瘤瘤细胞呈胞呈DOG1（+）、）、CD117（+）、）、CD34（+）、）、SMA（-）、）、desmin（-）、）、S-100（-）、）、Ki-67阳性率阳性率15%。KIT-9突突变治治疗方案？方案？这类患者的辅助治疗时间，需不需要终身服药？这类患者的辅助治疗时间，需不需要终身服药？GIST极高危组极高危组复发率复发率80%肿瘤大小（肿瘤大小（cm）核分裂数核分裂数（/50HPF）胃胃G IST510 1540 2014非胃非胃G IST510 1516 86胃肠道外胃肠道外G IST510 15544小小 结结A
19、lthough the modified NIH classification is the best criteria to identify a single high-risk group for consideration of adjuvant therapy, the prognostic contour maps resulting from non-linear model lingare appropriate for estimation of individualised outcomes.尽管改良的尽管改良的NIH分分级是确定是确定辅助治助治疗的最佳的最佳标准，但是准，但是这个非个非线性的性的预后高后高热线图对实施个体化治施个体化治疗更合适。更合适。 Joensuu H.Lancet Oncol.2012, 13:265-274辅助治疗时限的探讨辅助治疗时限的探讨治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年；高危患者，辅助治疗时间至少3年；发生肿瘤破裂患者，可以考虑延长辅助治疗时间。因此我们需要标准化的病理诊断及危险度评估方法，因此我们需要标准化的病理诊断及危险度评估方法， 掌握掌握GIST术后复发的危险因素，选择易复发术后复发的危险因素，选择易复发GIST患患者，实行个体化长期治疗。者，实行个体化长期治疗。
