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1、凝血机制与抗凝药物作用靶点凝血机制与抗凝药物作用靶点 河河 南南 省省 中中 医医 院院完成凝血机制与抗凝药物作用靶点医医 疗疗 背背 景景骨科大手术术后易发生深静脉血栓形成骨科大手术术后易发生深静脉血栓形成 ( ( deep venous thrombosisdeep venous thrombosis，DVT )DVT )，少数可造，少数可造成肺栓塞导致死亡。成肺栓塞导致死亡。完成凝血机制与抗凝药物作用靶点医医 疗疗 背背 景景概念概念: :深静脉血栓深静脉血栓: : （deep vein thrombosis,DVTdeep vein thrombosis,DVT）: :指血液在指血液在
2、深静脉内不正常地凝结，属静脉回流障碍深静脉内不正常地凝结，属静脉回流障碍性疾病。好发部位为下肢静脉，常见于骨性疾病。好发部位为下肢静脉，常见于骨科大手术后，是人工全髋关节置换术后的科大手术后，是人工全髋关节置换术后的主要并发症之一。主要并发症之一。 完成凝血机制与抗凝药物作用靶点医医 疗疗 背背 景景概念概念: :肺血栓栓塞症肺血栓栓塞症: :（pulmonary thromboembolism,PTEpulmonary thromboembolism,PTE）：指）：指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致肺循环和呼吸功能障碍疾病，其分支所致肺循环
3、和呼吸功能障碍疾病，是骨科围手术期的重要死亡原因。是骨科围手术期的重要死亡原因。完成凝血机制与抗凝药物作用靶点医医 疗疗 背背 景景卫生部关于印发卫生部关于印发20082008年年“以病人为中心，以提高医疗服务以病人为中心，以提高医疗服务 质量为主题质量为主题”的医院管理年活动方案的通知的医院管理年活动方案的通知卫医发卫医发200828号号六项单病种质量控制指标：六项单病种质量控制指标：髋膝关节置换术髋膝关节置换术（一）实施手术前功能评估（属二次、或翻修、或高难复杂全髋）。（一）实施手术前功能评估（属二次、或翻修、或高难复杂全髋）。（二）预防抗菌药应用时机。（二）预防抗菌药应用时机。（三）预防
4、术后深静脉血栓形成。（三）预防术后深静脉血栓形成。（四）手术输血量大于（四）手术输血量大于400ml400ml。（五）术后康复治疗。（五）术后康复治疗。（六）内科原有疾病治疗。（六）内科原有疾病治疗。完成凝血机制与抗凝药物作用靶点医医 疗疗 背背 景景据美国胸科医师协会报道，骨科大手术后据美国胸科医师协会报道，骨科大手术后深静脉血栓总发生率深静脉血栓总发生率 ：人工髋关节置换术为人工髋关节置换术为42425757、人工膝关、人工膝关节置换术为节置换术为41418585、髋部骨折手术为、髋部骨折手术为46466060； 完成凝血机制与抗凝药物作用靶点医医 疗疗 背背 景景肺栓塞总发生率：肺栓塞总
5、发生率：人工髋关节置换术为人工髋关节置换术为0.90.928.028.0、人工膝、人工膝关节置换术为关节置换术为1.51.510.010.0、髋部骨折手术、髋部骨折手术为为3.03.011.011.0。 完成凝血机制与抗凝药物作用靶点THATHA术后近端血栓术后近端血栓完成凝血机制与抗凝药物作用靶点TKATKA术后远端血栓术后远端血栓完成凝血机制与抗凝药物作用靶点病病 因因静脉血栓形成的三大因素：静脉血栓形成的三大因素：VirchowVirchow维柯氏维柯氏三角理论三角理论单一因素往往都不足以致病，必须是各种因素的组合，尤其是单一因素往往都不足以致病，必须是各种因素的组合，尤其是单一因素往往
6、都不足以致病，必须是各种因素的组合，尤其是单一因素往往都不足以致病，必须是各种因素的组合，尤其是血流缓慢和高凝状态，破坏血液中凝血和抗凝因子间的平衡，血流缓慢和高凝状态，破坏血液中凝血和抗凝因子间的平衡，血流缓慢和高凝状态，破坏血液中凝血和抗凝因子间的平衡，血流缓慢和高凝状态，破坏血液中凝血和抗凝因子间的平衡，触发瀑布式凝血连锁反应活性增高，才可能引起血栓形成触发瀑布式凝血连锁反应活性增高，才可能引起血栓形成触发瀑布式凝血连锁反应活性增高，才可能引起血栓形成触发瀑布式凝血连锁反应活性增高，才可能引起血栓形成血管内血管内血管内血管内膜损伤膜损伤膜损伤膜损伤血液高血液高血液高血液高凝状态凝状态凝状
7、态凝状态静脉血静脉血静脉血静脉血流滞缓流滞缓流滞缓流滞缓完成凝血机制与抗凝药物作用靶点术后血栓患者术后血栓患者完成凝血机制与抗凝药物作用靶点发病机制发病机制目前公认的凝血因子共目前公认的凝血因子共1414个，按罗马字命个，按罗马字命名的有名的有1212个，尚有高分子量激肽原个，尚有高分子量激肽原(HMWK)(HMWK)，激肽释放酶原，激肽释放酶原(PK)(PK)大多数由肝脏产生，其中大多数由肝脏产生，其中IIII、VIIVII、IXIX、X X合成依赖于合成依赖于VitkVitk，称，称VitkVitk依赖因子依赖因子正常情况下，所有因子都处于无活性状态正常情况下，所有因子都处于无活性状态完成
8、凝血机制与抗凝药物作用靶点发病机制发病机制与此同时，人体内的止血和凝血系统与抗凝与此同时，人体内的止血和凝血系统与抗凝血和纤维蛋白溶解（纤溶）系统，相互制约，血和纤维蛋白溶解（纤溶）系统，相互制约，用来维持血管内的血液不断循环流动，因此，用来维持血管内的血液不断循环流动，因此，血管局部有轻微损伤，既不会出血不止，也血管局部有轻微损伤，既不会出血不止，也不会因局部止血而发生广泛血栓或栓塞。不会因局部止血而发生广泛血栓或栓塞。完成凝血机制与抗凝药物作用靶点发病机制发病机制而当凝血因子被激活后，就产生了至今仍而当凝血因子被激活后，就产生了至今仍公认的公认的“瀑布学说瀑布学说”的一系列酶促反应。的一系
9、列酶促反应。完成凝血机制与抗凝药物作用靶点发病机制发病机制凝血过程分为：凝血过程分为：1.1.内源性凝血途径内源性凝血途径2.2.外源性凝血途径外源性凝血途径3.3.共同凝血途径共同凝血途径1 1与与2 2的相互联系进一步说明凝血的复杂性。的相互联系进一步说明凝血的复杂性。完成凝血机制与抗凝药物作用靶点防治现状防治现状发病机制发病机制: :生理状态生理状态: :体内凝血系统及纤溶系统互相依赖、互相体内凝血系统及纤溶系统互相依赖、互相拮抗而维持正常的血流状态。拮抗而维持正常的血流状态。 病理情况病理情况: :各种因素引起血管内膜损伤，胶原暴露，各种因素引起血管内膜损伤，胶原暴露，从而激活血小板，
10、启动内源性和外源性凝从而激活血小板，启动内源性和外源性凝血系统血系统 完成凝血机制与抗凝药物作用靶点防治现状防治现状凝血受内源性和外源性刺激凝血受内源性和外源性刺激1 1活化的凝血因子如活化的凝血因子如XaXa因子在放大或抑制凝因子在放大或抑制凝血方面起重要作用血方面起重要作用2 2XaXa因子产生于内源性和外源性凝血系统共因子产生于内源性和外源性凝血系统共同通路的起始点同通路的起始点3 31DavieEW,etal.Biochemistry.1991;30:10363-103702PerzbornE,etal.Hmostaseologie.2007;27:282-289.3Spyropoul
11、osAC.ExpertOpinInvestigDrugs.2007;16:431-440完成凝血机制与抗凝药物作用靶点活化一个分子的活化一个分子的aa因子能产生因子能产生10001000个分子的个分子的aa，理论上在凝血瀑布的上游抑制凝血因子，理论上在凝血瀑布的上游抑制凝血因子将产生更强的抗凝作用。将产生更强的抗凝作用。Xa因子的主要作用因子的主要作用完成凝血机制与抗凝药物作用靶点IIa因子的主要作用因子的主要作用aa为凝血瀑布的最后环节，为凝血瀑布的最后环节，aa将纤维蛋白原变将纤维蛋白原变为纤维蛋白促进血块形成为纤维蛋白促进血块形成通过活化因子通过活化因子使纤维蛋白交联，以及与使纤维蛋白交
12、联，以及与-抗抗纤溶酶交联而抑制纤溶酶，使血栓更加稳固。纤溶酶交联而抑制纤溶酶，使血栓更加稳固。完成凝血机制与抗凝药物作用靶点 创伤接触活化(内源性)途径表皮损伤 血栓调节蛋白 蛋白C+ 蛋白S激活蛋白C共同途径抗凝血酶组织因子 创伤纤维蛋白酶原纤维蛋白 凝血酶原 凝血酶 组织因子交联纤维蛋白凝块(组织因子途径抑制物) 外源性途径完成凝血机制与抗凝药物作用靶点XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统（血管壁损伤）（血管壁损伤） （接触性血栓途径）（接触性血栓途径） 外源性凝血系统；外源性凝血系统；组织损伤，释放因
13、子组织损伤，释放因子 （自身血栓途径）（自身血栓途径）XIIa血小板血小板激活激活完成凝血机制与抗凝药物作用靶点防治现状防治现状ACTACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力可以反映药物抑制接触性血栓的能力资料显示：资料显示：只具有抗只具有抗IIaIIa活性的水蛭素可明显延长活性的水蛭素可明显延长ACTACT只具有抗只具有抗XaXa活性的戊糖不延长活性的戊糖不延长ACTACT低分子肝素仅轻度延长低分子肝素仅轻度延长ACTACT 同时具有抗同时具有抗XaXa与与IIaIIa活性的肝素可明显延活性的肝素可明显延长长ACTACT完成凝血机制与抗凝药物作用靶点常用抗凝药物抗凝作用靶点特性常用抗凝药物抗凝
14、作用靶点特性普通肝素：普通肝素： 有相似的有相似的抗抗XaXa与与IIaIIa活性活性低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 速碧林速碧林 ：抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性水蛭素类：比伐卢丁水蛭素类：比伐卢丁 ： 只有抗只有抗IIaIIa活性活性华法林：华法林： 抗抗XaXa与与IIaIIa活性活性 利伐沙班：利伐沙班： 抗抗XaXa活活性性完成凝血机制与抗凝药物作用靶点防治现状防治现状v普通肝素：普通肝素：有较强的抗有较强的抗IIaIIa活性活性 抑制接触性血栓的能力很强抑制接触性血栓的能力很强v低分子肝素：低分子肝素：有较弱的抗有较弱的抗IIaIIa活性活性 抑制接触性血栓的能力较
15、弱抑制接触性血栓的能力较弱v戊糖：无抗戊糖：无抗IIaIIa活性活性 抑制接触性血栓的能力极弱抑制接触性血栓的能力极弱v水蛭素类：有较强抗水蛭素类：有较强抗IIaIIa活性活性 抑制接触性血栓的能力很强抑制接触性血栓的能力很强完成凝血机制与抗凝药物作用靶点防治现状防治现状1 1 在凝血瀑布兴奋的早期就阻断在凝血瀑布兴奋的早期就阻断1 12 2 阻止凝血酶的增殖放大但不影响已生成的的阻止凝血酶的增殖放大但不影响已生成的的凝血酶的作用凝血酶的作用因此：因此： XaXa因子直接抑制剂因子直接抑制剂在临床上表现出了有在临床上表现出了有效抗凝而不出血的安全功能。效抗凝而不出血的安全功能。1 Spyrop
16、oulos AC. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16:431-440完成凝血机制与抗凝药物作用靶点防治现状防治现状利伐沙班是一种特异性选择性利伐沙班是一种特异性选择性XaXa因子直接因子直接抑制剂抑制剂XaXa因子可催化凝血酶原转化为凝血酶，利因子可催化凝血酶原转化为凝血酶，利伐沙班对凝血酶无作用，但可以通过抑制伐沙班对凝血酶无作用，但可以通过抑制XaXa因子，调节凝血酶的产生水平。因子，调节凝血酶的产生水平。与间接与间接XaXa因子抑制剂相比，利伐沙班可直因子抑制剂相比，利伐沙班可直接抑制游离的接抑制游离的XaXa因子，也可抑制纤维蛋白因子，也可抑制纤维
17、蛋白结合的结合的XaXa因子以及凝血酶原酶复合物因子以及凝血酶原酶复合物完成凝血机制与抗凝药物作用靶点使用低分子肝素出血反应的术后患者使用低分子肝素出血反应的术后患者完成凝血机制与抗凝药物作用靶点我院骨科抗凝防治方法我院骨科抗凝防治方法基本预防措施和物理或机械预防措施参照基本预防措施和物理或机械预防措施参照常规术后预防血栓方法。常规术后预防血栓方法。 完成凝血机制与抗凝药物作用靶点我院骨科抗凝防治方法我院骨科抗凝防治方法药物预防：药物预防：手术前手术前1212小时内不用西药抗凝剂，术后小时内不用西药抗凝剂，术后12-12-2424小时（小时（硬膜外腔导管拔除后硬膜外腔导管拔除后2-42-4小时
18、小时）皮）皮下给予低分子肝素钙下给予低分子肝素钙4000U4000U，日一次，膝关，日一次，膝关节置换使用节置换使用10-1410-14天，髋关节置换使用天，髋关节置换使用3-43-4周，每周抽血检测凝血四项、周，每周抽血检测凝血四项、D-2D-2聚体及凝聚体及凝血活酶血活酶是否在正常值范围，如有出血倾是否在正常值范围，如有出血倾向停止使用低分子肝素钙。向停止使用低分子肝素钙。 完成凝血机制与抗凝药物作用靶点我院骨科抗凝防治方法我院骨科抗凝防治方法药物预防药物预防: :利伐沙班利伐沙班10mg10mg，口服，日一次，术后，口服，日一次，术后6-106-10小时（小时（硬膜外腔导管拔除后硬膜外腔
19、导管拔除后6-106-10小时小时）开）开始使用，时间为始使用，时间为2-42-4周，全髋关节置换时间周，全髋关节置换时间长于膝关节置换。如有出血倾向停止使用长于膝关节置换。如有出血倾向停止使用（检测同低分子肝素钙（检测同低分子肝素钙, ,目前几乎没有发现目前几乎没有发现出血患者出血患者）。）。 完成凝血机制与抗凝药物作用靶点我院骨科抗凝防治方法我院骨科抗凝防治方法药物预防药物预防: :口服中药汤剂：术后口服中药汤剂：术后6-106-10小时使用，日一小时使用，日一剂分两次，水煎服；服用剂分两次，水煎服；服用2-42-4周。中药方为：周。中药方为：补阳还五汤加减，药用黄芪补阳还五汤加减，药用黄
20、芪40g40g、益母草、益母草20g20g、当归、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红、当归、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花、白术、茯苓、川牛膝各花、白术、茯苓、川牛膝各15g15g。 完成凝血机制与抗凝药物作用靶点病例分享病例分享杨秀珍杨秀珍 女女 57 57岁岁89188891882009.10.11-10.262009.10.11-10.26双膝关节骨性关节炎双膝关节骨性关节炎双膝关节表面置换术双膝关节表面置换术低分子肝素用低分子肝素用4 4天，天，4000U4000U，皮下注射，日，皮下注射，日一次一次完成凝血机制与抗凝药物作用靶点病例分享病例分享术后术后1212小时：小时：低分子肝素用低分子肝素
21、用4 4天，天，4000U4000U，皮下注射，日，皮下注射，日一次一次黄芪黄芪40g40g、益母草、益母草20g20g、当归、赤芍、地龙、当归、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花、白术、茯苓、川牛膝川芎、桃仁、红花、白术、茯苓、川牛膝各各15g 15g 日一剂分两次，水煎服日一剂分两次，水煎服完成凝血机制与抗凝药物作用靶点病例分享病例分享4 4天后，天后，出现明出现明显出血显出血状况状况完成凝血机制与抗凝药物作用靶点病例分享病例分享处理方法：处理方法：1 1，立即停止使用低分子肝素使用。，立即停止使用低分子肝素使用。2 2，中药汤剂口服剂量及方法不变。，中药汤剂口服剂量及方法不变。3 3，2424小时后改用利伐沙班小时后改用利伐沙班10mg10mg，口服，日，口服，日一次，服用两周。一次，服用两周。1515天后，患者出血淤斑基本消失，出院天后，患者出血淤斑基本消失，出院完成凝血机制与抗凝药物作用靶点理想的抗凝剂应具备的特点理想的抗凝剂应具备的特点抗凝疗效确切抗凝疗效确切药理作用可预知药理作用可预知治疗窗宽治疗窗宽固定剂量固定剂量无需监测无需监测口服给药口服给药食品和药物相互作用的风险低食品和药物相互作用的风险低价格适中价格适中基本医保药物基本医保药物完成凝血机制与抗凝药物作用靶点谢 谢谢谢完成凝血机制与抗凝药物作用靶点完成凝血机制与抗凝药物作用靶点
