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1、1胆碱受体激动药和作胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药用于胆碱酯酶药2目的要求：目的要求：1 1、掌握毛果芸香碱对眼睛的作用、掌握毛果芸香碱对眼睛的作用2 2、掌握有机磷酸酯类中毒机理及解救、掌握有机磷酸酯类中毒机理及解救3 3、熟悉新斯的明的作用特点、熟悉新斯的明的作用特点4 4、了解其他胆碱受体激动药毒豆碱、了解其他胆碱受体激动药毒豆碱、吡定斯的明等吡定斯的明等3第一节第一节 胆碱受体激动药胆碱受体激动药可可与与胆胆碱碱受受体体结结合合，激激动动受受体体，产生与递质产生与递质乙酰胆碱相似乙酰胆碱相似的作用。的作用。按其对受体亚型的选择性分三种按其对受体亚型的选择性分三种1、M、N胆碱受体激动
2、药；胆碱受体激动药；2、M胆碱受体激动药；胆碱受体激动药；3、N胆碱受体激动药；胆碱受体激动药；4一、一、一、一、MM、NN胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药既可兴奋既可兴奋M受体受体 产生产生M样作用样作用也可兴奋也可兴奋N受体受体 产生产生N样作用样作用5（一）乙酰胆碱（一）乙酰胆碱（一）乙酰胆碱（一）乙酰胆碱（acetycholine,Achacetycholine,Ach) )1 1、性质、性质、性质、性质（1）季季胺胺类类化化合合物物，脂脂溶溶性性低低,化学性质不稳定，遇水易分解；化学性质不稳定，遇水易分解；（2）作作用用专专一一性性差差，副副作作用用多多，体体
3、内内易易被被ACHE分分解解工工具具药药无临床应用价值。无临床应用价值。62、药理作用药理作用（1）M样作用样作用小剂量小剂量iv表现表现： 1、内脏平滑肌兴奋、内脏平滑肌兴奋 2、腺体分泌、腺体分泌 3、眼瞳孔缩小、眼瞳孔缩小 4、心脏抑制，血管扩张、心脏抑制，血管扩张7（2）N样作用样作用：剂量较大时，：剂量较大时， N2骨骼肌兴奋；骨骼肌兴奋； N1交感神经节和副交感神经节交感神经节和副交感神经节兴奋，表现为兴奋，表现为优势效应优势效应： 胃肠道、膀胱平滑肌和腺体胃肠道、膀胱平滑肌和腺体胆胆碱能优势碱能优势平滑肌兴奋，腺体分泌平滑肌兴奋，腺体分泌； 心肌和血管心肌和血管NA神经优势神经优
4、势心心肌收缩、血管收缩、血压升高肌收缩、血管收缩、血压升高； 肾上腺髓质：肾上腺髓质：NA分泌分泌8（3）中枢作用中枢作用： 与与学习记忆学习记忆关系密切关系密切 增加胆碱能功能，增进学习记忆；增加胆碱能功能，增进学习记忆； 阻断胆碱能通路，导致学习记忆阻断胆碱能通路，导致学习记忆功能减退；功能减退；9二、二、M胆碱受体激动药胆碱受体激动药10毛果芸香碱毛果芸香碱（匹罗卡品（匹罗卡品,pilocarpine）（一）（一）来源来源：毛果芸香属植物中提取的生物碱：毛果芸香属植物中提取的生物碱（二）（二）性质性质：叔胺类化合物，水溶液稳定；：叔胺类化合物，水溶液稳定；（三）（三）药理作用特点药理作用
5、特点： 1、全身用药毒性大；、全身用药毒性大； 2、对眼和腺体作用明显、对眼和腺体作用明显眼科眼科 用药，滴眼剂；用药，滴眼剂；11 毛果芸香碱的药理作用：毛果芸香碱的药理作用： 心血管作用弱心血管作用弱 缩瞳缩瞳对眼作用对眼作用 降低眼压降低眼压 调节痉挛调节痉挛对腺体的作用：汗腺、唾液腺分泌增加。对腺体的作用：汗腺、唾液腺分泌增加。121、眼眼：（1）缩瞳缩瞳：虹膜虹膜瞳孔括约肌瞳孔括约肌胆碱能神经支配胆碱能神经支配瞳孔括约肌收缩瞳孔括约肌收缩缩瞳缩瞳瞳孔开大肌瞳孔开大肌NA能神经支配能神经支配向外收缩向外收缩扩瞳扩瞳毛果芸香碱毛果芸香碱13胆碱能神经胆碱能神经支配括约肌支配括约肌肾上腺素
6、能神经肾上腺素能神经支配开大肌支配开大肌14（2）降低眼内压降低眼内压：房水房水 睫状体脉络丛产生睫状体脉络丛产生经瞳孔经瞳孔前房间隙前房间隙经小梁网（滤帘）经小梁网（滤帘）巩膜静脉窦巩膜静脉窦血循血循15房水产生及回流房水产生及回流 16前房角间隙前房角间隙 房水回流受阻房水回流受阻眼内压升高眼内压升高小梁网或巩小梁网或巩膜静脉窦硬化膜静脉窦硬化17 毛果芸香碱的降眼压机理毛果芸香碱的降眼压机理瞳孔括约肌上瞳孔括约肌上M受体受体括约肌收括约肌收缩缩虹膜变薄虹膜变薄前房角间隙扩前房角间隙扩大大有利于房水通过小梁网和巩膜有利于房水通过小梁网和巩膜静脉窦进入血循静脉窦进入血循眼内压眼内压18（3）
7、调节痉挛调节痉挛：毛果芸香碱能调：毛果芸香碱能调节晶状体厚度，视近物清楚，视远节晶状体厚度，视近物清楚，视远物模糊物模糊19 睫状肌睫状肌M M受体受体兴奋, ,睫状肌收睫状肌收缩, ,睫状肌向睫状肌向眼中心部眼中心部方向拉紧方向拉紧, ,悬韧带松弛悬韧带松弛, ,晶状体变凸晶状体变凸, ,屈光度增大屈光度增大, ,近物清楚近物清楚, ,远物模糊称远物模糊称调节痉挛调节痉挛。 睫状肌睫状肌悬韧带悬韧带202、腺体腺体：汗腺和唾液分泌增加：汗腺和唾液分泌增加213.对平滑肌的作用对平滑肌的作用 兴奋肠道平滑肌，使其收缩张兴奋肠道平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率增加力和蠕动频率增加. 支气管、子宫、
8、膀胱、胆囊和支气管、子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑肌兴奋性都增加。胆道平滑肌兴奋性都增加。22（四）临床用途（四）临床用途 1、青光眼、青光眼 2、拮抗扩瞳作用、拮抗扩瞳作用 3、虹膜炎、虹膜炎231、青光眼青光眼：闭角型闭角型前房角狭窄，眼内压升高；前房角狭窄，眼内压升高；开角型开角型巩膜静脉窦或小梁网硬化巩膜静脉窦或小梁网硬化 房水回流受阻房水回流受阻242、虹膜炎虹膜炎：拮抗扩瞳作用：拮抗扩瞳作用,与扩瞳药与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。25三、三、N胆碱受体激动药胆碱受体激动药烟碱烟碱(nicotine)烟碱是烟叶烟碱是烟叶(tobacco)中中
9、的主要成分。的主要成分。 国产晒烟中含烟碱国产晒烟中含烟碱38%， 烤烟后含烟碱烤烟后含烟碱12%。 26生物碱，作用复杂生物碱，作用复杂N1受体受体N2受体受体CNS(抗焦虑抗焦虑,抗老年痴呆抗老年痴呆,有有很大开发价值很大开发价值)毒性大毒性大 27剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似似,成人致死量约为成人致死量约为50mg .烟碱在粘烟碱在粘膜极易吸收，吸收后膜极易吸收，吸收后8090%在体内在体内破坏，少部分以原形从肾排出。破坏，少部分以原形从肾排出。 长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾血压、冠
10、心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。病等。28第二节第二节 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂一、胆碱酯酶：一、胆碱酯酶：（一一）性性质质：糖糖蛋蛋白白，是是一一种种水水解解胆胆碱碱的特殊酶，具有多种同功酶。的特殊酶，具有多种同功酶。29真真性性胆胆碱碱酯酯酶酶：乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶ACHE胆胆碱碱能能神神经经元元突突触触间间隙隙特异性水解特异性水解Ach；假假 性性 胆胆 碱碱 酯酯 酶酶 ： 丁丁 酰酰 胆胆 碱碱 酯酯 酶酶（BuCHE）存存在在于于各各类类胶胶质质细细胞胞、肝肝脏脏和和血血浆浆水水解解苯苯甲甲酰酰胆胆碱碱和和丁丁酰酰胆碱胆碱。30（二）酶结构特点：（二）酶结构特点：活性中心活性
11、中心有两个能与有两个能与Ach结合部位结合部位1、负电荷的阴离子部位、负电荷的阴离子部位和和Ach的季胺阳离子的季胺阳离子结合；结合；2、酶的酯解部位、酶的酯解部位丝氨酸的羟基构成的丝氨酸的羟基构成的酸酸性作用点和性作用点和组氨酸的咪唑林构成组氨酸的咪唑林构成通过共价键和通过共价键和Ach的酯基结合的酯基结合321、Ach+ACHE Ach-ACHE；2、Ach-ACHE复合物复合物 胆碱胆碱+乙酰化乙酰化ACHE；3、乙酰化、乙酰化ACHE 水解水解 乙酸乙酸+ACHE，酶的活性恢复。，酶的活性恢复。33二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药易逆性的抗胆碱酯酶药易逆
12、性的抗胆碱酯酶药难逆性的抗胆碱酯酶药难逆性的抗胆碱酯酶药 34（一）易逆性抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（新斯的明（neostigmine）1、结构特点：、结构特点：（1）人人工工合合成成,季季胺胺类类化化合合物物，极极性性大大，脂脂溶溶性性小小口服吸收不规则口服吸收不规则sc、im；（2）不易通过）不易通过BBB中枢作用不明显；中枢作用不明显；（3）不易透过角膜）不易透过角膜对眼的作用小。对眼的作用小。35药物结构与药动学药物结构与药动学因其结构为季胺，故口服难吸收因其结构为季胺，故口服难吸收, ,为注射为注射量的量的1010倍倍, ,对眼及中枢作用弱。对眼及中枢作用弱。CON
13、(CH3)23(3HC)N+O362、作用机理作用机理： (1)和胆碱酯酶结合和胆碱酯酶结合 使使Ach水水解减少解减少 神经末梢神经末梢Ach堆积堆积 M样作用样作用 N样作用样作用 37（2）直接与骨骼肌运动终板上的）直接与骨骼肌运动终板上的N2受受 体结合体结合骨骼肌兴奋；骨骼肌兴奋；（3）促进运动神经末梢释放乙酰胆碱）促进运动神经末梢释放乙酰胆碱38药理作用药理作用M样作用样作用1）胃肠道、膀胱、支）胃肠道、膀胱、支 气管平滑肌兴奋气管平滑肌兴奋 2）腺体分泌）腺体分泌 3）心血管抑制）心血管抑制N样作用样作用骨骼肌兴奋骨骼肌兴奋 392 2、作用机理、作用机理示意图示意图与与AchE
14、AchE结合，竞结合，竞争性抑制乙酰胆争性抑制乙酰胆碱的水解，又因碱的水解，又因该药物水解慢，该药物水解慢，致使乙酰胆碱致使乙酰胆碱（AchAch）堆积。）堆积。403、作用特点作用特点：骨骼肌骨骼肌胃肠道平滑肌、膀胱胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌平滑肌心血管、腺体、眼、心血管、腺体、眼、支气管支气管414、临床应用、临床应用（1）重症肌无力重症肌无力：处理处理：紧急：紧急im、sc，15min 后症状减轻后症状减轻, 剂剂量量太太大大抑抑制制太太过过Ach过过多多胆碱能危象胆碱能危象症状加重症状加重 42（2）腹气胀和尿潴留）腹气胀和尿潴留兴奋胃肠兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌；道平滑肌和膀胱平滑肌
15、；（3）阵发性室上性心动过速：）阵发性室上性心动过速：（4）非去极化型肌松药中毒的解救）非去极化型肌松药中毒的解救（筒箭毒碱）（筒箭毒碱）兴奋兴奋N2受体受体。435、禁忌症禁忌症：（1）支气管哮喘；）支气管哮喘；（2）机械性肠梗阻：肠套迭、）机械性肠梗阻：肠套迭、肠扭转；肠扭转；（3）尿路梗塞（结石）。）尿路梗塞（结石）。44毒扁豆碱（毒扁豆碱（physostigmine) 1、水溶液剌激性大，不稳定，易、水溶液剌激性大，不稳定，易分解分解棕色瓶内；棕色瓶内； 2、为叔胺类化合物，口服和注、为叔胺类化合物，口服和注射都易吸收，易通过射都易吸收，易通过BBB； 3、可逆性抑制胆碱酯酶，发挥、可
16、逆性抑制胆碱酯酶，发挥中枢和外周拟胆碱作用；中枢和外周拟胆碱作用； 4、毒性大，临床上主要用其、毒性大，临床上主要用其0.05%的溶液滴眼治疗青光眼。的溶液滴眼治疗青光眼。49（二）难逆性抗胆碱酯酶药（二）难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类有有机机磷磷酸酸酯酯类类(organophosphates)：与与胆胆碱碱酯酯酶酶长长时时间间结结合合，AchE 活活性性不不易易恢复，毒性大，很少药用恢复，毒性大，很少药用 农业杀虫剂农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌：乐果、敌百虫、敌敌 畏、马拉硫磷等畏、马拉硫磷等 战争毒气战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；：沙林、塔棚、梭曼；501、中毒途径中毒途径：胃
17、肠道胃肠道误服、被农药污染误服、被农药污染 了的食物、他杀、自杀；了的食物、他杀、自杀；呼吸道、皮肤粘膜呼吸道、皮肤粘膜易挥发，脂溶性高易挥发，脂溶性高 农药厂农药厂 和使用农药的农民和使用农药的农民； 512、急性中毒机理急性中毒机理： 有机磷酸酯类有机磷酸酯类+ AchE磷酰磷酰化胆碱酯酶化胆碱酯酶Ach水解减少水解减少突触间隙突触间隙Ach堆积堆积 M样症状样症状 N样症状样症状52长时间与胆碱酯酶长时间与胆碱酯酶结合结合胆碱酯酶胆碱酯酶变性、老化变性、老化失去功能失去功能及时用及时用胆碱胆碱酯酶复活药酯酶复活药。533、急性中毒症状及解救措施、急性中毒症状及解救措施（1）中毒表现中毒表
18、现：复杂，症状多样化复杂，症状多样化轻度中毒轻度中毒M样症状样症状中度中毒中度中毒M、N样症状样症状重度中毒重度中毒M、N和中枢和中枢NS症状；症状；54 M样症状：样症状： 眼眼：缩瞳、视力模糊、眼痛；：缩瞳、视力模糊、眼痛； 呼吸系统呼吸系统：支气管平滑肌收缩、腺体：支气管平滑肌收缩、腺体分泌分泌呼吸困难、肺水肿；呼吸困难、肺水肿； 心血管系统心血管系统：心率：心率、BP； 胃肠道胃肠道平滑肌兴奋平滑肌兴奋、恶心、呕吐、恶心、呕吐、腹胀、腹泻；腹胀、腹泻； 泌尿系统泌尿系统：膀胱平滑肌收缩：膀胱平滑肌收缩小便小便失禁；失禁； 腺体腺体：分泌：分泌流涎、口吐白流涎、口吐白 沫、汗出；沫、汗出
19、；55 N样症状样症状： N1：交感神经节：交感神经节肾上腺肾上腺素能神经占优势素能神经占优势心肌收缩、血压、心肌收缩、血压、心率心率；副交感神经节副交感神经节胆碱能神经占优势胆碱能神经占优势与与M 样症状相同；样症状相同； N2：骨骼肌兴奋：骨骼肌兴奋肌肉震肌肉震颤、抽搐；颤、抽搐；56中枢症状中枢症状：先兴奋先兴奋烦躁不安、谵语；烦躁不安、谵语；后抑制后抑制呼吸中枢和血管运呼吸中枢和血管运 动中枢抑制动中枢抑制呼吸呼吸 和循环衰竭。和循环衰竭。57（2）解救措施解救措施： 预防措施预防措施： 使用农药时要有劳动保护使用农药时要有劳动保护措施，戴口罩，穿上防护衣；措施，戴口罩，穿上防护衣；
20、农药生产者易发生慢性中农药生产者易发生慢性中毒毒经常查血清经常查血清ACHE活性活性；58急性中毒的解救原则：急性中毒的解救原则： 及早、反复、联合及早、反复、联合用药用药59A、迅速清除毒物以免继续吸收：、迅速清除毒物以免继续吸收：将患者移出中毒场所；将患者移出中毒场所；经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗皮肤；皮肤；经口中毒者用经口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3温液洗胃，直到闻不到药温液洗胃，直到闻不到药味味+硫酸镁导泻，但敌百虫中毒不能用硫酸镁导泻，但敌百虫中毒不能用NaCHO3洗胃洗胃敌敌畏毒性更大；敌敌畏毒性更大；眼部中毒用温水洗。眼部中毒用温水洗
21、。60B、对症、对因处理：、对症、对因处理： 对症：人工呼吸、给氧、补液；对症：人工呼吸、给氧、补液；及早、反复、足量注射阿托品及早、反复、足量注射阿托品对因：对因：+胆碱酯酶复活药（碘解磷定胆碱酯酶复活药（碘解磷定或氯磷定）或氯磷定）61第三节第三节 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 胆胆碱碱酯酯酶酶复复活活药药(cholinesterase reactivators)：能能使使被被有有机机磷磷酸酸酯酯类类抑抑制制的的ACHE复复活活的的药药物物解解救有机磷中毒救有机磷中毒62碘解磷定碘解磷定(pralidoxime,PAM-I)一、作用机理：一、作用机理：1、属属于于肟肟类类化化合合物物，和和
22、磷磷酰酰化化胆胆碱碱酯酶结合酯酶结合ACHE游离出来；游离出来；2、直直接接和和体体内内的的有有机机磷磷酸酸酯酯类类结结合合生成无毒的磷酰化物排出体外；生成无毒的磷酰化物排出体外；63二、二、作用特点：作用特点： 1、溶液不稳定，临用时配制，、溶液不稳定，临用时配制，刺激性大刺激性大iv； 2、疗效因有机磷酸酯类的不同、疗效因有机磷酸酯类的不同而异而异:内吸磷、马拉硫磷、对硫磷内吸磷、马拉硫磷、对硫磷敌百敌百虫、敌敌畏虫、敌敌畏乐果乐果 3、骨骼肌骨骼肌中枢中枢NS植物植物NS 4、与阿托品、与阿托品合用疗效好，合用疗效好，两者两者合用是单用的合用是单用的128倍。倍。64氯磷定氯磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl)：1、溶解度大，无刺激性，溶液稳定；、溶解度大，无刺激性，溶液稳定；2、可以肌注；、可以肌注；3、不良反应少，基本上已取代碘解磷、不良反应少，基本上已取代碘解磷定。定。
