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1、第八章主要组织相容性复合体 (MHC)概述MHC结构及其遗传特性人类MHC产物HLA分子HLA与临床医学小鼠（甲）小鼠（乙）皮片皮片坏死、脱落1014天实验性排斥反应概概 述述SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejec
2、tionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain组织相容性：组织相容性：指不同个体间进行组织或器指不同个体间进行组织或器官移植时，受者与供者双方相互接受的程官移植时，受者与供者双方相互接受的程度度。引起排斥反应的引起排斥反应的Ag称为称为移植移植Ag，或者称或者称组织相容性组织相容性Ag（移植抗原）组织相容性抗原（引起的排斥反应快、强）（引起的排斥反应慢、弱）主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原主要概念主要概念组织相容性抗原组织相容性抗原(histocompatibilityantigen)主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(
3、MajorHistocompatibilityComplex,MHC)人类白细胞抗原人类白细胞抗原（HumanLeukocyteAntigen,HLA）组织相容性抗原 指供受者组织细胞表面的特异性抗原，是决定组织相容性的物质基础，也称移植抗原（transplantation antigen）。主要组织相容性抗原: 引起强而迅速排斥反应，在移植排斥反应中起决定性作用。编码该抗原的基因称 主要组织相容性复合体。主要组织相容性复合体 指某一染色体上的一群紧密连锁的基因群， 他们所编码的抗原决定了机体的组织相容性， 并与免疫应答和免疫调节有关。 不同的物种，不同种属动物都有自身的不同的物种，不同种属动
4、物都有自身的MHCMHC： 小鼠：小鼠：H-2(H-2(histocompatibility-2histocompatibility-2) )复合体复合体 人类：人类：HLAHLA复合体复合体 猩猩：猩猩：ChLAChLA复合体复合体 狗：狗： DLADLA复合体复合体H-2H-2复合体复合体小鼠的主要组织相容性复合体（小鼠的主要组织相容性复合体（MHCMHC）存在于存在于1717号染色体的一组紧密连锁的基因群号染色体的一组紧密连锁的基因群编码小鼠主要组织相容性抗原（编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2H-2抗原）抗原）H-2H-2抗原抗原小鼠的主要组织相容性抗原（小鼠的主要组织相容性抗原（MH
5、CMHC分子）分子）HLAHLA复合体复合体人类的主要组织相容性复合体（人类的主要组织相容性复合体（MHCMHC）位于第位于第6 6号染色体的一组紧密连锁的基因群号染色体的一组紧密连锁的基因群编码人类的主要组织相容性抗原（编码人类的主要组织相容性抗原（HLAHLA）HLAHLA（human leukocyte antigenhuman leukocyte antigen，人类白细胞抗原），人类白细胞抗原）人类的主要组织相容性抗原人类的主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面分布在人体所有有核细胞表面首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研究
6、的最适宜材料来源研究的最适宜材料来源第一节 MHC结构及其遗传特性一、多基因性二、经典的MHC 基因三、I 类和II类基因的表达产物四、免疫功能相关基因是指个体个体MHC由一组位置相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。一、多基因性MHC经典经典MHC-I类基因类基因经典经典MHC-II类基因类基因免疫功能相关基因：免疫功能相关基因：MHC-基基因因二、经典的二、经典的HLA I类和类和II类基因类基因 （一）小鼠的（一）小鼠的MHCH-2复合体位于第复合体位于第17号染色体上号染色体上(二)人的MHCHLA基因复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31，3600kb。MHC： 12
7、8个功能性基因 224个基因座位 96个假基因 Class III Class I Class II第六对第六对 染色体染色体 经典的经典的HLA I类和类和II类基因类基因 HLA I类基因：类基因：A B C HLA II类基因：类基因：DP DQ DR二、免疫功能相关基因 血清补体成分编码基因 抗原加工提呈相关基因 非经典的I类基因 炎症相关基因血清补体成分编码基因（HLA-III类基因）包括: 补体成分编码基因：C2、C4A、C4B、BF抗原加工提呈相关基因 抗原加工相关肽转运体（TAP）基因： TAP1、TAP2 两个座位 位于II类基因区 产物参与内源性抗原肽向内质网腔的转运蛋白酶
8、体亚单位（PSMB）基因 旧称低分子量多肽(LMP) PSMB8 PSMB9两个座位 位于II类基因区 其产物参与对内源性抗原的酶解HLA-DM基因: DMA、DMB两个座位 位于II类基因区 其产物参与对外源性抗原的加工处理，参与溶酶体中的 抗原肽进入MHC-II类分子抗原结合槽的过程。HLA-DO基因: DOA、DOB两个座位 位于II类基因区 负调DM的功能 TAP相关蛋白基因 产物： TAP相关蛋白(tapasin) 参与MHC-I类分子在内质网装配非经典的I类基因非经典I类基因：HLA-E、F、G等基因位点HLA-E分子：重链、2-m 组成分布：各种细胞表面、羊膜、滋养层细胞功能：与
9、NK细胞处于抑制状态有关（病毒逃避免疫监视、母胎耐受）HLA-G分子：重链、2-m 组成分布：绒毛滋养层细胞（母胎面）功能：与母胎耐受有关炎症相关基因肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF）基因家族：）基因家族：TNF、LT、LT三个座位三个座位位于位于III类基因区类基因区产物功能：参与炎症反应、抗病毒感染、产物功能：参与炎症反应、抗病毒感染、抗肿瘤免疫抗肿瘤免疫热休克蛋白热休克蛋白（heatshockprotein,HSP）基因家族）基因家族HSP70基因基因位于位于III类基因区类基因区产物功能：参与炎症和应激反应产物功能：参与炎症和应激反应并与参与内源性抗原的加工提呈并与参与内源性抗原的加
10、工提呈炎症相关基因转录调节基因或类转录因子基因家族： IB、B144及锌指基因ZNF 位于III类基因区 功能：转录调控 MHC I类链相关分子（MIC）基因家族 MICA和MICB 位于III类基因区 产物功能：启动NK细胞杀伤活性三、人类MHC的遗传特点HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征高度多态性单元型遗传连锁不平衡1.高度多态性多态性 多态性：对群体而言，一个基因座位上存在多个等位 基因（复等位基因） 。 如：A座位为2132个 B座位为2798个 C座位为1672个B16B1C10C10A8A8C5A2A2 8712个 对某一个体而言，某一基因座位只拥有2个等位基因 共显性：共显性
11、：两条染色体上同一座位上的等位基因均为显性表达HLA复合体等位基因总数已达8712个，每个基因编码一种特异性抗原，且均为显性遗传，个体的表现型远远多于世界总人口数，故很难在无亲缘关系的人中找到一个单元型完全相同的人进行器官移植。2.连锁不平衡指分属两个或两个以上的等位基因，同时指分属两个或两个以上的等位基因，同时 出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。 HLA-DRB1*0901: HLA-DRB1*0901: 北方汉族人出现频率：北方汉族人出现频率： 15.6%15.6% HLA-DQB1*0701: HLA-DQB1*0701: 北方汉族人
12、出现频率：北方汉族人出现频率： 21.9% 21.9% 随机分配规律，几率：随机分配规律，几率： 15.6% x 21.9% =3.415.6% x 21.9% =3.4 实际检测出现的频率实际检测出现的频率: 11.3: 11.33. 单体型遗传：单体型遗传： HLAHLA复合体是一组紧密边锁的复合体是一组紧密边锁的 基因群，作为一个完整的遗传基因群，作为一个完整的遗传 单位，由亲代向子代遗传。单位，由亲代向子代遗传。 A2B40父A1B8A2B35母A2B40A10B16A1B8A1B8A2B40A10B16A2B35A2B35A10B16HLA单倍型遗传示意图由此得出：亲代与子代之间：有
13、1/2HLA相同。子代之间：25%机率HLA完全相同； 50%机率1/2HLA相同； 25%机率HLA完全不同1、产生：MHC基因突变和自然选择的结果适者生存：具较强抗病能力和较低死亡率的个体的等位基因会有更多的机会将等位基因传递给后代。2、意义：（1）生物多样性。（2）个体差异性：对各种病原体反应性不同（3）赋予群体（人类）生存的能力。HLA多态性的产生及意义第二节 人类MHC产物 -HLA分子1. HLA的分子结构2. HLA的分布1.HLA抗原的分子结构：抗原的分子结构：（1）HLA类抗原：两条多肽链（、）链：类基因编码，其胞外部分分为三个功能区（ 1、2、3）， 1和2为可变区， 3为
14、恒定区。 链：第15对染色体编码产物，2m。与链的表达、和天然构型的稳定有关。HLA-类分子结构示意图1232 m肽结合区Ig样区跨膜区胞浆区肽结合区： 1和2组成，抗原肽结合部位。 Ig样区：3和2m（ 2微 球蛋白）组成 3为T细胞CD8识别部 位。跨膜区：胞浆区：可能参与信号传递（2）HLA类抗原：两条多肽链（、）均为HLA 类基因编码产物。 在胞外区分为两个功能区，链（ 1、2）， 链（ 1、 2）。 1、1为可变区， 2、2 为恒定区。1122肽结合区Ig样区跨膜区胞浆区肽结合区： 1和1组成，抗原肽结合部位。 Ig样区： 2和2组成， 为CD4识别部位。跨膜区：胞浆区：可能参与信号
15、传递2.HLA抗原的分布：（1）HLA类抗原：所有有核细胞（2） HLA 类抗原：APC（B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等）、激活的T细胞。内皮细胞和精子细 胞少量存在。HLA-I、II类分子结构、组织分布和功能特点：类分子结构、组织分布和功能特点：HLAIII基因座位基因座位B、C、ADR、DQ、DP分子结构分子结构链，链，2-m 2-m 链链、链链抗原肽结构域抗原肽结构域 11、2 12 1、11表达特点表达特点共显性共显性 共显性共显性 分布分布所有有核细胞所有有核细胞 APCAPC、活化、活化T T细胞细胞 血清、尿、初乳血清、尿、初乳受体：受体： CD8 CD4CD8 CD4功能功
16、能识别、提呈内源性抗原识别、提呈内源性抗原 识别、提呈外源性抗原识别、提呈外源性抗原结合结合CD8，结合结合CD4， 对对CTLCTL的识别起限制作用的识别起限制作用 对对Th Th 的识别起限制作用的识别起限制作用三、HLA分子和抗原肽的相互作用MHC分子主要的功能：结合并提呈抗原。MHC分子作为抗原肽受体MHC分子结合的抗原肽的长度：MHC-I类分子：810个氨基酸残基MHC-II类分子：1317个氨基酸残基抗原肽的特点： 带有两个或以上和MHC分子抗原结合凹槽相结合的特定部位锚定位，该位置上的aa称为锚定残基。一、一、HLAHLA分子与抗原肽相互作用的分子与抗原肽相互作用的 分子基础分子
17、基础锚定位（锚定位（anchor siteanchor site）抗原肽上能和抗原肽上能和HLAHLA分子抗原肽结合槽相互作用的特定位点分子抗原肽结合槽相互作用的特定位点锚定残基锚定残基(anchor residues)(anchor residues)位于锚定位上的氨基酸残基位于锚定位上的氨基酸残基PeptidescanbeelutedfromMHCmoleculesPurifystableMHC-peptidecomplexesFractionateandmicrosequencepeptidesAcidelutepeptidesElutedpeptidesfromMHCmolecules
18、havedifferentsequencesbutcontainmotifsP EIYSFHIA VTYKQTLP S AYSIKIR T RYTQLVNCSIIFNE KLA P GYNP ALR G YYVQ QLDifferenttypesofMHCmoleculebindpeptideswithdifferentpatternsofconservedaminoacidsSameorsimilarAnchorResiduesconsensus motif锚定位锚定位锚定残基锚定残基P2、P9亮氨酸（L）、甲硫氨酸（M） HLA-A2共同基序（共同基序（consensus motifsco
19、nsensus motifs）一种一种HLAHLA分子所能结合的不同抗原肽，往往带分子所能结合的不同抗原肽，往往带有相同或相似的锚定位和锚定残基，后者即为有相同或相似的锚定位和锚定残基，后者即为不同抗原肽的共同基序不同抗原肽的共同基序HLAHLA分子与抗原肽相互作用特点分子与抗原肽相互作用特点相对特异性相对特异性(relative specificity)(relative specificity)选择性选择性包容性包容性有限的有限的HLAHLA分子结合递呈多样性的抗原肽分子结合递呈多样性的抗原肽三、MHC的生物学功能1、参与适应性免疫应答的抗原提呈o提呈抗原,启动适应性免疫应答o构成MHC限
20、制性o参与T细胞在胸腺内的选择和分化o是疾病易感性个体差异的主要决定者o调控机体免疫应答1)参与抗原的提呈 内源性抗原-APC-抗原肽+MHC-I -由CD8+T细胞识别外源性抗原-APC-抗原肽+MHC-II -由CD4+T细胞识别2） MHC限制性在免疫应答的T-B、T-T、T-APC细胞的相互作用中，T细胞除识别抗原物质外，还必须同时识别与之作用细胞表面的自身MHC分子，这一现象称为MHC限制性。MHC限制性TCR双识别：TCR-Ag肽TCR-MHC只有在同一个体中，TCR 才能与MHC吻合2、作为调节分子参与固有免疫应答o经典的III类基因补体o非经典I类基因及MICo炎症相关基因第三
21、节HLA与临床医学HLA与器官移植HLA分子的异常表达和临床疾病HLA与疾病的关联： 相对风险（RR）：RR1，无关联；4，有关联强直性脊柱炎HLA-B27，RR约55376HLA与亲子鉴定和法医学a.供受者在HLA-A和HLA-B相配的位点数越 多，移植物存活率越高。b.HLA-DR的匹配尤其重要，受者的HLA-DR类 型对移植物存活影响较大。一、HLA与器官移植二、二、HLAHLA分子的异常表达和临床疾病分子的异常表达和临床疾病肿瘤细胞肿瘤细胞 MHC IMHC I分子表达障碍；分子表达障碍；MHC IIMHC II类分子异常表达，诱发自身免疫类分子异常表达，诱发自身免疫如如I I型糖尿病
22、，慢性甲状腺炎等型糖尿病，慢性甲状腺炎等阳性关联：阳性关联：带有某些特定带有某些特定HLA型别的个体型别的个体易患易患某一疾病某一疾病阴性关联：阴性关联：带有某些特定带有某些特定HLA型别的个体型别的个体对某疾病有对某疾病有较强的较强的抵抗力抵抗力三、三、HLA与疾病的关联与疾病的关联晚期强直性脊椎炎患者强直性脊柱炎（竹节样改变）强直性脊柱炎（竹节样改变）A5B12父A1B8A2B35母A2B40A10B16A3B36？四、四、HLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学 两个无亲缘关系个体间，在所有两个无亲缘关系个体间，在所有HLAHLA基因基因上拥有上拥有完全相同等位基因的机会完全相同等位基因的机会几乎几乎等于零等于零，且每个人所拥有的且每个人所拥有的HLAHLA等位基因型别一般等位基因型别一般终身终身不变不变，故，故HLAHLA分型在法医学上被广泛用于亲子分型在法医学上被广泛用于亲子鉴定和确定死亡者的身份。鉴定和确定死亡者的身份。回答几个相关问题：何为MHC,HLA？人类MHC的遗传有何特征？为何说无关的人群中找不到HLA完全一致的人？试述HLA-I,HLA-II类分子的结构、分布以及功能。
