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1、药品包装材料及相容性国内外对药包材相容性研究的国内外对药包材相容性研究的要求要求n欧盟：欧盟：Guideline on plastic immediate packaging materials（2005）n美国：美国：Guidance for Industry：Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics （1995）n我国：我国：药品包装材料与药物相容性试药品包装材料与药物相容性试验指导原则验指导原则（2002）欧盟相关规定欧盟相关规定直接接触的塑料直接接触的塑料包装包装的指南的指南药品包装相容性药品包装
2、相容性-欧盟欧盟n欧盟：欧盟：INTERACTION STUDIESn评价包装的适用性，研究包装与药品间评价包装的适用性，研究包装与药品间的相容性的相容性n进行迁移和吸附研究进行迁移和吸附研究 提取物研究提取物研究n模拟剂浸泡实验模拟剂浸泡实验n加严条件以提高提取效率加严条件以提高提取效率n选择合适的溶剂，与药物性质相似选择合适的溶剂，与药物性质相似n提取物的种类和数量应在标准中列出提取物的种类和数量应在标准中列出相互作用研究相互作用研究n强度和相互作用试验设计取决于药强度和相互作用试验设计取决于药品各自不同的理化状态。品各自不同的理化状态。n对非固体药品：相互作用的风险需对非固体药品：相互作
3、用的风险需要根据每个药品进行广泛和适宜的要根据每个药品进行广泛和适宜的研究。研究。n相互研究可包括：迁移研究，监测相互研究可包括：迁移研究，监测塑料中的物质迁移入药品；吸附研塑料中的物质迁移入药品；吸附研究以评价由于吸附而导致的药品量究以评价由于吸附而导致的药品量的减少。的减少。迁移研究迁移研究n如果提取研究显示存在一项或几项提取物如果提取研究显示存在一项或几项提取物质时，迁移研究必须进行。质时，迁移研究必须进行。n只有在提取物研究中发现最大剂量的单体只有在提取物研究中发现最大剂量的单体溶出物在溶出物在毒理学方面的是安全的毒理学方面的是安全的，迁移研，迁移研究可以不进行。究可以不进行。n塑料材
4、料由不同的材料分层组成，需要评塑料材料由不同的材料分层组成，需要评估最内层的成分迁移进药用产品的可能性，估最内层的成分迁移进药用产品的可能性，而且，必须证明在外层的油墨或粘合剂不而且，必须证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移进入药用产品。会迁移进入药用产品。n至少必须在常规的稳定性研究（在正常和至少必须在常规的稳定性研究（在正常和加速条件下）检查是否有物质迁移。加速条件下）检查是否有物质迁移。吸附研究吸附研究n对于吸附研究而言，前期研究必须调对于吸附研究而言，前期研究必须调查包装材料和内容物的相互作用。查包装材料和内容物的相互作用。n包装材料对产品中的某个成分有吸附包装材料对产品中的某个成分有吸附
5、作用。作用。n稳定性试验中观察到药用产品的稳定稳定性试验中观察到药用产品的稳定性改变应进行吸附研究。性改变应进行吸附研究。美国相关规定美国相关规定药用容器及药用容器及 瓶盖系统指瓶盖系统指南南药品包装相容性药品包装相容性-美国美国nCompatibility：药品与包装间的相：药品与包装间的相互作用不足以产生不可接受的改变互作用不足以产生不可接受的改变药品或包装质量的影响。药品或包装质量的影响。n有些相互作用只有在稳定性研究时有些相互作用只有在稳定性研究时才能被发现才能被发现n应采用合适的方法进行稳定性研究，应采用合适的方法进行稳定性研究，任何发现的变化都可能是相互作用任何发现的变化都可能是相
6、互作用引起的引起的药物按制剂分类药物按制剂分类n最常见药物被分为最常见药物被分为5 5个主要的类别：个主要的类别：n吸入剂吸入剂n注射剂和眼部用药注射剂和眼部用药n口服液体制剂、局部给药的制剂和局部释口服液体制剂、局部给药的制剂和局部释药体系药体系n口服固体制剂和冻干粉末口服固体制剂和冻干粉末n其他剂型其他剂型给药途径的关注程度包装与制剂间相互作用的可能性高中低最高吸入气雾剂、液体注射剂和注射悬浊液无菌或注射用粉末吸入性粉末 高眼用溶液和混悬液皮肤用软膏鼻用气雾剂和喷雾剂 低局部给药的液体制剂和混悬液局部舌下给药气雾剂口服制剂和混悬液 局部给药的粉末口服粉末口服片剂口服胶囊（软、硬） n美国指
7、南认为注射用药的风险较大，需美国指南认为注射用药的风险较大，需要进行的研究和提供的资料最为详细。要进行的研究和提供的资料最为详细。n风险相对较小的固体口服制剂等剂型中，风险相对较小的固体口服制剂等剂型中，大部分塑料容器的数据可以参考食品添大部分塑料容器的数据可以参考食品添加剂的（加剂的（21 CFR 174-186）要求。）要求。n研究的总体思路是药物与包装材料发生研究的总体思路是药物与包装材料发生相互作用的可能性和药物的给药途径对相互作用的可能性和药物的给药途径对人体安全的风险。人体安全的风险。我国的相容性要求我国的相容性要求n相容性：相容性：Compatibilityn考察药品包装材料与药
8、物之间是否考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验药物质量而进行的一种试验 。n可控环境可控环境n实验模型实验模型n相互的或单方面的迁移、变质相互的或单方面的迁移、变质相容性试验指导原则相容性试验指导原则nYBB00142002n加速试验加速试验n长期试验长期试验n特别要求特别要求n过程的相容性过程的相容性玻璃容器相容性试验重点考察项玻璃容器相容性试验重点考察项目目n玻璃中碱性离子的释放对药液玻璃中碱性离子的释放对药液pH的影响的影响n有害金属元素的释放有害金属元素的释放n不同温度（尤其冷冻干燥时）、不不同温度（尤其冷冻
9、干燥时）、不同酸碱度条件下玻璃的脱片同酸碱度条件下玻璃的脱片n含有着色剂的避光玻璃被某些波长含有着色剂的避光玻璃被某些波长的光线透过，使药物分解的光线透过，使药物分解n容器密封性容器密封性 塑料容器相容性试验塑料容器相容性试验重点考察项目重点考察项目n水蒸气、氧气的渗入水蒸气、氧气的渗入n水分、挥发性药物的透出水分、挥发性药物的透出n酯溶性药物、抑菌剂向塑料的转移酯溶性药物、抑菌剂向塑料的转移n塑料对药物的吸附塑料对药物的吸附n溶剂与塑料的作用溶剂与塑料的作用n塑料中添加剂、加工时分解产物对药物塑料中添加剂、加工时分解产物对药物的影响的影响n微粒微粒n密封性密封性胶塞相容性试验重点考察项目胶塞
10、相容性试验重点考察项目n通常作为容器的塞、垫圈通常作为容器的塞、垫圈n鉴于橡胶配方的复杂性，应重点考鉴于橡胶配方的复杂性，应重点考察其中各种添加物的溶出对药物的察其中各种添加物的溶出对药物的作用作用n橡胶对药物的吸附以及填充材料在橡胶对药物的吸附以及填充材料在溶液中的脱落溶液中的脱落n在进行注射剂、粉针、口服溶液剂在进行注射剂、粉针、口服溶液剂等试验时，瓶子应倒置或侧放，使等试验时，瓶子应倒置或侧放，使药液能充分与橡胶塞接触药液能充分与橡胶塞接触 先进分析手段进行研究先进分析手段进行研究n通过气质联用技术，对未知残留溶剂通过气质联用技术，对未知残留溶剂进行控制进行控制 我所配备的气相色谱串联质
11、谱联用仪，我所配备的气相色谱串联质谱联用仪，采用最先进的采用最先进的180180度弯曲碰撞池技术，度弯曲碰撞池技术，使仪器灵敏度达到一个新的层次。可使仪器灵敏度达到一个新的层次。可对药品包装材料中有害溶剂残留进行对药品包装材料中有害溶剂残留进行准确定性和定量检测。准确定性和定量检测。 热裂解气质联用仪热裂解气质联用仪先进分析手段进行研究先进分析手段进行研究n采用电感耦合等离子发射光谱仪进行采用电感耦合等离子发射光谱仪进行重金属元素控制重金属元素控制 用于测定药品包装材料中的有害金属用于测定药品包装材料中的有害金属元素。采用元素。采用112112万像素的固体检测器，万像素的固体检测器，可在可在1
12、 1分钟内同时测定分钟内同时测定7373个元素。个元素。 另外许多国际标准或国外药典中测定另外许多国际标准或国外药典中测定一些特定金属元素采用的均为原子发一些特定金属元素采用的均为原子发射光谱法。射光谱法。 电感耦合等离子发射光谱仪先进分析手段进行研究先进分析手段进行研究n采用符合采用符合ISOISO和和ASTMASTM标准的透氧透湿仪，标准的透氧透湿仪，对药品包装用薄膜的阻隔性进行检测。对药品包装用薄膜的阻隔性进行检测。检测方法与国际接轨。检测方法与国际接轨。n对一些阻隔要求高的材料，还需测定其对一些阻隔要求高的材料，还需测定其成型后的阻隔能力。有效控制被包装食成型后的阻隔能力。有效控制被包
13、装食品药品的质量。品药品的质量。 透氧透湿仪透氧透湿仪先进分析手段进行研究先进分析手段进行研究n显微红外测定技术显微红外测定技术 利用显微技术与红外光谱技术结合，利用显微技术与红外光谱技术结合，可以对可以对1010微米大小的微区结构和微区微米大小的微区结构和微区成分进行检测，对药品包装的复合薄成分进行检测，对药品包装的复合薄膜进行分析和研究，以控制材料的主膜进行分析和研究，以控制材料的主配方，识别掺假替换。配方，识别掺假替换。显微红外光谱仪先进分析手段进行研究先进分析手段进行研究n热分析技术差示扫描量热法热分析技术差示扫描量热法(DSC(DSC）n利用共混物的熔融峰面积，可以求得共混聚合利用共
14、混物的熔融峰面积，可以求得共混聚合物的组成。关于组分的剖析，利用事先测定的物的组成。关于组分的剖析，利用事先测定的谱图线进行对比分析，也能初步确定组分。谱图线进行对比分析，也能初步确定组分。n热分析技术热重法热分析技术热重法(TG) (TG) n应用应用TGTG法分析聚合物中的各种添加剂法分析聚合物中的各种添加剂( (包括有机包括有机的和无机的添加剂的和无机的添加剂) )比一般的方法简单，由于增比一般的方法简单，由于增塑剂的挥发造成的失重，由此可算出增塑剂的塑剂的挥发造成的失重，由此可算出增塑剂的含量，若升温速率很小或在等温条件下试验，含量，若升温速率很小或在等温条件下试验，则可得到更精确的结果，方便并有其独特之处。则可得到更精确的结果，方便并有其独特之处。热分析测试设备
