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1、染色体畸变染色体畸变及染色体病及染色体病 人类染色体人类染色体 人类染色体畸变人类染色体畸变 染色体畸变综合症染色体畸变综合症人类染色体一、人类染色体的数目、结构和形态二、核型及分组三、染色体显带染色体的数目、结构和形态染色体的分子结构染色体的分子结构人类染色体的数目人类染色体的数目染色体的形态结构染色体的形态结构人类染色体的数目生殖细胞23条体细胞46条 染色体组：二倍体生物的每一正常配子中的全部染色体，称为一个染色体组常染色体（常染色体（2222对对,44,44条）条）性染色体（性染色体（1 1对对,2,2条）条） 女：女：XXXX； 男：男：XYXY卵细胞（卵细胞（22+X22+X）精细
2、胞精细胞(22+X)(22+X)或或(22+Y)(22+Y)染色体的分子结构每条染色(单)体都是由一条DNA双螺旋分子长链盘绕折叠而成的DNA双螺旋链核小体筒状螺旋体超螺旋体染色单体染色质（体） 纺锤丝纺锤丝 主缢痕主缢痕 次缢痕次缢痕染色质染色质 染色单体染色单体 核粒核粒 DNA双螺旋双螺旋 微管染色质纤丝微管染色质纤丝折叠蛋白折叠蛋白DNA蛋白质蛋白质 (组蛋白组蛋白)螺旋体螺旋体超螺旋体超螺旋体着丝粒和纺锤体着丝粒和纺锤体微管的连接部位微管的连接部位DNA: 1.74米米细胞核细胞核:5微米微米CondenseCondense 7-10 7-10Double helixDouble h
3、elixNucleosomesNucleosomesNucleosomesNucleosomes Scaffold Scaffold Scaffold Scaffold( ( ( (Soleniod) ) ) )6 6Loops of Loops of Loops of Loops of chromatin chromatin chromatin chromatin 4040ChromatidsChromatidsChromatidsChromatids5 5染色体的形态结构典型的染色体形态是指分裂中期的染色体形态根据着丝粒的位置分类近中着丝粒染色体亚中着丝粒染色体（近）端着丝粒染色体短臂短臂
4、 随体随体 着丝粒着丝粒 长臂长臂中央着丝粒中央着丝粒 染色体染色体亚中着丝粒亚中着丝粒 染色体染色体近端着丝粒近端着丝粒 染色体染色体Chromosome can be distinguished by the relative sizes and the position of the centromere. Metacentric(1, 3, 16, 19, 20)Submetacentric(2, 4-12, 17, 18, X)Acrocentric(13, 14, 15, 21, 22, Y)染色体显带与识别核型及染色体分组核型及染色体分组染色体显带染色体显带 FISHFISH技术
5、技术核型及分组核型（Karyotype）：指将一个细胞内的全部染色体按照一定的顺序排列起来所构成的图像。核型分析（Karyotypeanalysis）：对核型进行数目、形态特征分析，以确定是正常还是异常核型。常规染色核型分析人类染色体依次编为122号，并分为7个组（A，B，C，D，E，F和G组）人类核型分组与各组形态特征组别染色体大小着丝粒位置副缢痕随体鉴别编号程度A13最大中央着丝粒1常见可鉴别B45大亚中着丝粒不易鉴别C612，X中等亚中着丝粒9常见难鉴别D1315中等近端着丝粒有难鉴别E1618较小中央或亚中16常见可鉴别着丝粒F1920小中央着丝粒不易鉴别G2122,Y最小近端着丝粒可
6、有可鉴别非显带染色体模式图显带染色体核型分析染色体显带Q带：1968Caspersson氮芥喹吖因优点：方法稳定，显带效果好缺点：荧光衰退快G带：1971Seabright用胰酶等预处理染色体，再用Giemsa染色优点：方法简单，带纹清晰，保存期长，省钱，省事G带模式图其它带型：R带：反G带C带：特异性染色异染色质N带：染核仁组织者区T带：染色体末端高分辨显带染色体：得到更长和带纹更丰富的染色体，称高分辨染色体最新进展：FISH：间期细胞染色体病诊断染色体涂染：染色体微细易位人类染色体畸变染色体畸变是指染色体数目的增减或结构的改变，故分为数目异常和结构畸变两类染色体数目异常染色体结构异常染色体
7、数目异常多倍体（polyploid）异倍体或非整倍体（aneuploidy）多倍体体细胞的染色体数目以n（单倍体）为基数，成倍的增加，称多倍体三倍体（triploid）其细胞中有三个染色体组（3n=69）是流产的重要原因之一产生原因：双雌受精或双雄受精三倍体三级纺锤体双雌受精双雄受精四倍体(tetraploid)：含四个染色体组（4n=92）产生原因：核内复制:分裂前复制两次核内有丝分裂:因纺锤体的缺陷，细胞不能分裂所致异倍体或非整倍体体细胞中的染色体数不是染色体组的整倍数，而是比二倍体少或多一条或几条染色体，如亚二倍体，超二倍体。是临床上最常见的染色体异常 三体型（trisomy）某号染色体
8、比正常增多一条。除部分三体型外，三体型多导致流产，但它是最常见的染色体数目异常类型单体型（monosomy）某号染色体比正常减少一条常染色体单体型是致死性的异倍体形成原因染色体不分离（nondisjunction）指某一对同源染色体或两条染色单体在分裂的后期不能正常分开而同时进入某一子细胞，导致形成的子细胞中，一为超二倍体，另一为亚二倍体，这一过程称染色体不分离减数分裂不分离有丝分裂不分离染色体丢失（chromosomeloss）分裂后期染色单体的滞留导致染色体减少减数分裂不分离减数分裂包括两次分裂，两次分裂均可发生染色体不分离，但发生染色体不分离的时期不同，产生异常配子的数目不同减数分裂减数
9、分裂I不分离不分离正常减数正常减数I分离分离减数分裂减数分裂II不分离不分离正常减数正常减数II分离分离减数分裂不分离N N1 1N N1 1N N2N2N1 12N2N1 12N2N1 12N2N1 1N N1 1N N1 1N N1 1N N1 12N2N2N2N2N2N1 12N2N1 1N NN NN NN NN N1 1N N1 12N2N2N2N减数分裂减数分裂I不分离不分离减数分裂减数分裂不分离不分离有丝分裂不分离有丝分裂不分离在受精卵发育的早期的细胞分裂中，如果发生染色体不分离，将导致嵌合体（即同时存在两种或两种以上细胞系的个体）的产生。其各细胞系的类型和数目之比，取决于发生染
10、色体不分离的时期。2N2N2N2N2N2N2N2N2N2N2N2N1 12N2N1 12N2N2N2N1 12N2N1 1有丝分裂不分离第一次卵裂第一次卵裂 不分离不分离第二次卵裂第二次卵裂 不分离不分离2N2N2N2N2N2N2N2N2N2N2N2N1 12N2N染色体丢失2N2N2N2N1 12N2N第一次卵裂丢失第一次卵裂丢失第二次卵裂丢失第二次卵裂丢失染色体结构异常：染色体结构畸变的基础是染色体断裂及断裂后的重接染色体断裂的后果：原位重接修复异位重接多种染色体结构异常不重接丢失（缺失）常见的染色体型结构异常缺失（deletion，del）环状染色体（ringchromosome,r）等
11、臂染色体（isochromosome,i）倒位（inversion,inv）易位（translocation,t）双着丝粒染色体（dicentricchromosome,dic）插入（insertion,ins）重复（duplication,dup） 缺失(deletion)：染色体部分丢失称为缺失末端缺失:染色体末端断裂后无着丝粒片段丢失中间缺失:两次断裂后的两个断裂点之间片段丢失末端缺失中间缺失倒位倒位（inversion）：染色体发生两次断裂后形成三个断片，其中间断片倒转180度，然后重接臂内倒位:两次断裂发生在染色体同一臂的倒位 臂间倒位:两次断裂发生在染色体不同臂的倒位臂内倒位臂间倒
12、位易位（translocation）：相互易位两条染色体发生断裂后，形成的两个断片相互交换，形成两条新的衍生染色体罗式易位:又称着丝粒融合，为相互易位的一种特殊形式，指两条近端着丝粒染色体在着丝粒处及其附近断裂后形成两条衍生染色体 相 互 易 位罗式易位染色体异常携带者携携有有染染色色体体易易位位、倒倒位位的的个个体体，在在没没有有遗遗传传物物质质缺缺少少或或增增加加 时时，其其表表型型往往往往正正常常，但但他他（她她）们们在在减减数数分分裂裂形形成成配配子子过过程程中中会会出出现现问问题题，产产生生不不正正常常的的配配子子，导导致致不不孕孕、流流产、死胎或生育染色体异常后代产、死胎或生育染色
13、体异常后代等臂染色体isochromosome）由于着丝粒处横裂所形成的两臂在形态和遗传物质组成完全一样的染色体等臂染色体等臂染色体等臂染色体环状染色体（ringchromosome）染色体两臂各发生一次断裂，两断点中间部分的两断端彼此连接形成的衍生染色体环状染色体双着丝粒染色体（dicentricchromosome）两个染色体发生断裂后，具有着丝粒的两个片段相连接所形成的染色体双着丝粒染色体双着丝粒染双着丝粒染色体的分离色体的分离插入（insertion）一条染色体的某一片段插入到另一染色体中正位插入:所插入片段的区、带排列方向与原方向一致倒位插入:所插入片段的区、带排列方向与原方向相反
14、正 位 插 入重复（duplication）染色体上某一区段多出一份易位及插入是其主要原因染色体畸变综合症（染色体病）指由于染色体异常而引起的疾病流产中一半为染色体异常所致常染色体异常综合症 性染色体异常综合症染色体畸变综合症常染色体异常综合症先天愚型18三体综合症13三体综合症猫叫综合症一般特征:多发畸形,智力和生长发育迟缓先天愚型(Down Syndrome)发病率：12/1000临床表现实验室检查遗传学再发风险 Down Syndrome (trisomy 21 syndrome)临床表现智力障碍特殊面容发育迟缓皮纹异常正常掌纹正常掌纹通贯掌通贯掌核型分析三体型核型：47,XX(XY)+
15、21，约占95%嵌合型核型：46,XX（XY）/47，XX（XY）+21，占12%易位型核型： 有多种,46,XX（XY）-D，+t（Dq；21q） 或 46,XX（ XY） -G,+t(21q；Gq),占34%21三体核型易位型21三体核型生化检查/其它生化检查：过氧化物歧化酶（SOD1），可增高约50%其它：X线，皮纹，B超等发生机理三体型：绝大多数为新发生的，95%为母亲生殖细胞减数分裂时发生不分离的结果嵌合型：是合子后有丝分裂不分离的结果易位型：Dq21q易位：55%是新发生的，45%为父母之一为罗式易位。罗式易位携带者可形成6种配子，其检出具有重要意义t(14;21)2114A AB
16、 BC CD D14 14 21 2114 21; t(14;21) 正常正常易位型21三体形成机理t(14p;21p)14 t(14q;21q) 2114 ; t(14;21) 2121; t(14;21) 14 （表型正常）（表型正常） （致死）（致死） (患者患者) （致死）（致死） （致死）（致死）易位携带者易位携带者21单体单体21三体三体14三体三体14单体单体再发风险三体型：与母亲生育年龄相关嵌合型：双亲之一是嵌合体者再发风险大易位型：1/2新发生，1/2是双亲之一为罗式易位。再发风险根据经验估计，与易位类型及双亲哪一方为携带者有关母亲年龄与母亲年龄与21三体综合症发生率的关系三
17、体综合症发生率的关系母亲年龄（岁）母亲年龄（岁） 21三体发生率三体发生率20-251/140025-291/110030-341/900-50035-391/350-14040-441/100-40451/25 易位型易位型21三体综合征再发风险三体综合征再发风险 核型核型 再发风险再发风险患者患者 父亲父亲 母亲母亲 (%)D/21 正常正常 携带者携带者 10l521/22 正常正常 携带者携带者 10l5D/21 携带者携带者 正常正常 521/22 携带者携带者 正常正常 521/21 正常正常 携带者携带者 100 携带者携带者 正常正常 100易位型易位型 正常正常 正常正常 等
18、于发病率等于发病率18三体综合症出生体重低肌张力增高多发畸型特殊握拳方式摇椅足智力低下18三体核型13三体综合症小头畸型眼部异常多指（趾）通贯掌严重智力低下13三体核型猫叫综合症（5p综合症）发育迟缓智力低下满月脸肌张力增高多发畸型猫叫综合症核型1212345染色体插入致染色体插入致5p5p部份缺失家系部份缺失家系产前诊断5 del(5) 11 dir ins(11)母母 亲亲5 del(5) 11 dir ins(11)5 11父父 亲亲5 del(5)11 患儿患儿表型正常表型正常正常正常部分重复患儿部分重复患儿5 5 11 dir ins(11)性染色体异常综合症一般特征：性腺发育不全和
19、性征发育异常klinefelter综合症综合症XYY综合症综合症Turner综合症综合症脆性X染色体综合症klinefelter综合症发病率： 约占男性新生儿的1.2, 男性不育症的1/10临床表现核型发生机制临床表现男性第二性征发育差，有女性化表现身材高，四肢长睾丸小质硬，男性不育可有智力低下，精神异常等klinefelter综合症核型发病机制：由于亲代减数分裂时X染色体不分离的结果60%源于母亲1 / 750 1/1500 男性男性1 / 30男性男性犯人犯人 身材高大身材高大 180 cm: 1/200 190 cm: 1/30 200 cm: 1/10 脾气暴躁，易有攻击行为脾气暴躁，
20、易有攻击行为 生育力下降或性畸形生育力下降或性畸形XYY syndrome (47, XYY)Turners综合症发病率：多自发流产，新生女婴中约0.20.4临床表现核型：有多种发生机制临床表现：体矮，蹼颈，肘外翻，乳间距宽，青春期乳腺不发育，性腺及外生殖器发育不良，闭经Turners综合症核型发生机制双亲配子形成中的不分离双亲配子形成中的不分离75%为父方染色体丢失为父方染色体丢失10%的丢失发生在早期卵裂时的丢失发生在早期卵裂时部分为部分为X染色体结构异常染色体结构异常脆性X染色体综合症脆性X染色体Xq27.3处有脆性部位的X染色体发病率：男性中为1/10001/1500，男性智力低下的1020%临床表现实验室检查发生机制临床表现：a、中中到到重重度度的的智智力力低下。低下。b、语语言言，行行为为障障碍碍；学学话话迟迟，表表达达能能力力差差，多多动动或或孤孤僻僻，注注意意力力不集中等。不集中等。c、容容貌貌特特征征：前前额额突突，面面中中部部发发育育差差，下下颌颌前前突突，大大耳耳，高高腭弓等。腭弓等。d、大睾丸。、大睾丸。实验室检查：脆性X染色体分析：基因检测：RFLP连锁分析PCR及DNA杂交分析脆性X综合症核型发生机制致病基因：FMR1动态突变:(FMR1)的5端含有CGG）三核苷酸重复序列,此序列的过度扩增导致CpG岛的异常甲基化而关闭该基因表达
