药物化学第二章抗肿瘤药物ppt课件

《药物化学第二章抗肿瘤药物ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物化学第二章抗肿瘤药物ppt课件（75页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、第二章第二章抗抗 肿肿 瘤瘤 药药Antineoplastic agents 1本章学习重点本章学习重点抗肿瘤药物按照作用靶点和作用原理的分类；抗肿瘤药物按照作用靶点和作用原理的分类； 烷化剂的分类，干扰烷化剂的分类，干扰DNA和核酸合成的药物的分类，抗代和核酸合成的药物的分类，抗代谢药物分类谢药物分类;烷化剂中氮芥类的主要药物的结构、作用机理、理化性质、烷化剂中氮芥类的主要药物的结构、作用机理、理化性质、相关的合成方法。相关的合成方法。 重点药物重点药物氮甲氮甲、环磷酰胺环磷酰胺、卡莫斯汀、卡莫斯汀、顺铂顺铂、氟尿嘧啶氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷、磺巯嘌呤钠、甲氨喋呤、磺巯嘌呤钠、甲氨

2、喋呤2恶性肿瘤恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，转移性，潜在危险性大。良性肿瘤良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不转移肿瘤分类肿瘤分类什么是肿瘤？什么是肿瘤？ 肿瘤是指人体器官组织的正常细胞在各种因素影响下突变为异常细胞，且过度增殖失控生长，而形成的新生物。肿瘤的治疗方法？肿瘤的治疗方法？手术治疗放射治疗药物治疗(化学治疗)生物治疗/基因治疗3抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类作作用用机机制制和和靶靶标标不不同同1直接作用于直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物，破坏其结构和功能的药物2干扰干扰DNA和核酸合成的药物和核酸合成的药物（抗代谢）（抗代谢）3抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响

3、蛋白质合成的药物4作用于肿瘤信号转导机制的药物作用于肿瘤信号转导机制的药物41 直接作用于直接作用于DNA的的药物药物作用原理：作用原理：主要通过直接和主要通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏相作用，从而影响或破坏DNA的结构和功能、使的结构和功能、使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作在细胞增殖过程中不能发挥作用。用。分类：分类：烷化剂类烷化剂类 金属铂络合物金属铂络合物 作用于作用于DNA的天然物质的天然物质 DNA拓扑异构酶抑制剂等拓扑异构酶抑制剂等5一、烷化剂一、烷化剂作用原理：作用原理：在体内能形在体内能形成缺电子活泼中间体成缺电子活泼中间体或其它具有活泼或其它具有活泼的亲电性基团的化

4、合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。分子发生断裂。 毒副作用：毒副作用：具有细胞毒作用，对其它增生较快的正常细胞也具有细胞毒作用，对其它增生较快的正常细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应。同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应。化学结构：化学结构：分为分为氮芥类、氮丙啶类、甲磺酸酯类、亚硝基脲氮芥类、氮丙啶类、甲磺酸酯类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类、三氮烯咪唑类和肼类类等。等。P-116（一）氮芥类（一）氮芥类 烷基化部分烷基化

5、部分是抗肿瘤活性的功能基；是抗肿瘤活性的功能基； 载体部分载体部分可以用以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力可以用以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。 脂肪氮芥脂肪氮芥 芳香氮芥芳香氮芥 氨基酸氮芥氨基酸氮芥 杂环氮芥杂环氮芥 甾类氮芥甾类氮芥载体部分载体部分烷基化部分烷基化部分P-117氮芥类抗肿瘤药物的起源氮芥类抗肿瘤药物的起源第一次世界大战期间作为毒气。第一次世界大战期间作为毒气。发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。由于对人的毒性太大，不可能作由于对人的毒性

6、太大，不可能作为药用。为药用。芥子气芥子气P-1181氮芥类药物的作用机制氮芥类药物的作用机制X、Y分别代表细胞成分的亲核中心分别代表细胞成分的亲核中心脂肪氮芥脂肪氮芥的氮原子和的氮原子和位的氯原子作用生成乙撑亚胺离子，极位的氯原子作用生成乙撑亚胺离子，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。R为脂肪烃为脂肪烃推电子作用推电子作用SN2反应反应强烷化剂强烷化剂选择性差选择性差P-129R为芳香烃为芳香烃 吸电子作用吸电子作用 SN1反应反应 降低毒性降低毒性 P-12芳香氮芥芳香氮芥由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱氮由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作

7、用，减弱氮原子的碱性，作用机制也发生改变。原子的碱性，作用机制也发生改变。102氮芥类药物及其发展氮芥类药物及其发展苯丁酸氮芥（瘤可宁）苯丁酸氮芥（瘤可宁）美法伦（溶肉瘤素）美法伦（溶肉瘤素）乌拉莫司汀乌拉莫司汀P-13芳基烷酸氮芥芳基烷酸氮芥羧基与苯环之间碳原子数目为羧基与苯环之间碳原子数目为3 3效果最好效果最好苯乙酸氮芥苯乙酸氮芥11磷酸雌莫司汀磷酸雌莫司汀（前列腺癌、胰腺癌）（前列腺癌、胰腺癌）泼尼莫司汀泼尼莫司汀（恶性淋巴瘤）（恶性淋巴瘤）P-13雌二醇雌二醇氢化泼尼松氢化泼尼松肿瘤细胞中存在肿瘤细胞中存在甾体激素受体甾体激素受体123. 代表药物代表药物* *氮甲（氮甲（formy

8、lmerphalan） 化学名：化学名：（）N-甲酰对双（甲酰对双（氯乙基氨基氯乙基氨基)苯苯丙氨酸丙氨酸 临床应用：临床应用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著、对多发性骨本品对精原细胞瘤的疗效较为显著、对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。 手性：手性：存在二个旋光异构体，左旋体效用强，右旋体比较弱，存在二个旋光异构体，左旋体效用强，右旋体比较弱，临床使用消旋体。临床使用消旋体。P-1313异芳芥（抗瘤氨酸）异芳芥（抗瘤氨酸）对慢性粒细胞型白血病、睾丸精原细胞瘤疗效较好。邻脂苯芥邻脂苯芥对鼻咽癌、肺癌、乳腺癌有效，但毒性较大。P-1314* * 环磷酰胺（环磷酰胺（Cycl

9、ophosphamide） 化学名：化学名：N,N双（双（2氯乙基）四氢氯乙基）四氢2H1,3,2氧氮氧氮磷杂环己烷磷杂环己烷2胺胺2氧化物一水合物，又名癌得星。氧化物一水合物，又名癌得星。 结构特点：结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰氨基氨基。P-1415合成合成P-1416 临床应用：临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。17 异异环环磷磷酰酰胺胺比比环环磷磷酰酰胺胺治治疗疗指

10、指数数高高、毒毒性性小小，与与其其它它烷烷化化剂剂无无交交叉叉耐耐药药性性。临临床床用用于于乳乳腺腺癌癌、肺肺癌癌、恶恶性性淋淋巴巴瘤瘤、卵卵巢癌有效。巢癌有效。曲曲磷磷胺胺对对何何杰杰金金氏氏病病和和慢性白血病疗效较好。慢性白血病疗效较好。P-1618（二）亚乙基亚胺类（二）亚乙基亚胺类( (氮丙啶类氮丙啶类) )最早用于临床，其治疗作最早用于临床，其治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似。用和毒性与盐酸氮芥相似。P-16曲他胺（曲他胺（TEM） 氮芥类药物通过转变为氮丙啶鎓活性中间体发挥烷化作用。氮芥类药物通过转变为氮丙啶鎓活性中间体发挥烷化作用。因此而合成了一系列的氮丙啶的衍生物。因此而合成了一系

11、列的氮丙啶的衍生物。19X = O 替派替派X = S 塞替派塞替派用于临床的：用于临床的：替哌替哌主要用于治疗白血病。主要用于治疗白血病。塞替哌塞替哌主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗。主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗。P-16氮丙啶的氮原子上的吸电子基团可以提氮丙啶的氮原子上的吸电子基团可以提高氮丙啶类化合物的稳定性。高氮丙啶类化合物的稳定性。20亚胺醌亚胺醌三亚胺醌三亚胺醌卡波醌卡波醌苯醌类化合物苯醌类化合物：可干扰酶的氧化可干扰酶的氧化-还原过程，能抑制有丝分裂。还原过程，能抑制有丝分裂。降低了氮原子的电子云密度，也降低其毒性。降低了氮原子的电子云密度，也降低其毒性。

12、P-1621 苯醌类药物作用机制：苯醌类药物作用机制：P-17生物还原过程生物还原过程22丝裂霉素丝裂霉素 C（Mitomycin C）化学名：化学名：laS（1a,8,8a,8b）6氨基氨基8（氯甲酰氧基）甲基（氯甲酰氧基）甲基1,la,2,8 ,8a,8b六氢六氢8a甲氧基甲氧基5甲基氮杂环丙烷并甲基氮杂环丙烷并2,3：3,4吡咯并吡咯并1,2a吲哚吲哚4，7二酮。二酮。P-1723作用机制：作用机制： 临床应用：临床应用：丝裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌丝裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌药合用，治疗胃的腺癌。药合用，治疗胃的腺癌。P-1824（三）甲磺酸酯类（三）甲磺酸酯类 作

13、用机制作用机制：甲磺酸酯是较好的离去基团，生成的正碳离子可与：甲磺酸酯是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNADNA中鸟中鸟嘌呤结合产生单分子或双分子交联，毒害肿瘤细胞。嘌呤结合产生单分子或双分子交联，毒害肿瘤细胞。临床应用临床应用：临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，也可用于原发性：临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，也可用于原发性血小板增多症及红细胞增多症。血小板增多症及红细胞增多症。白消安白消安P-19非氮芥类非氮芥类烷化剂；烷化剂；1-8个次甲基个次甲基的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，为双功能烷化剂。的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，为双功能烷化剂。25（四）亚硝基脲类（四）亚硝基脲类 卡莫司汀（

14、卡莫司汀（carmustine）P-19化学名：化学名：N,N-双双(2-氯乙基氯乙基)-N-亚硝基脲，别名卡氮芥，亚硝基脲，别名卡氮芥，BCNU。26特点特点：易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统：易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤；肿瘤；化学性质化学性质：酸性条件下稳定，碱性条件下分解放出氮和二氧：酸性条件下稳定，碱性条件下分解放出氮和二氧化碳；化碳；作用机理作用机理：亚硝基使氮原子与相邻羰基之间的键不稳定，分：亚硝基使氮原子与相邻羰基之间的键不稳定，分解生成亲电性基团，使解生成亲电性基团，使DNADNA产生烷基化，造成链间交联和单链产生烷基化，造成链间交联和单链

15、的破坏；的破坏；临床应用临床应用：用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤、多发性骨：用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，与其它抗肿瘤药合用可增强髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，与其它抗肿瘤药合用可增强疗效。疗效。P-1927其它亚硝基脲类药物：其它亚硝基脲类药物：P-20281 直接作用于直接作用于DNA的的药物药物作用原理：作用原理：主要通过直接和主要通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏相作用，从而影响或破坏DNA的结合和功能、使的结合和功能、使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作在细胞增殖过程中不能发挥作用。用。分类：分类：烷化剂类烷化剂类 金属铂络合物金属铂络合

16、物 DNA拓扑异构酶抑制剂等拓扑异构酶抑制剂等29二、金属铂配合物二、金属铂配合物物理学家物理学家B.Rosenberg（ 1961年）年），细胞有丝分裂形状非常象电场细胞有丝分裂形状非常象电场或磁偶极场方向图。猜想在细胞分裂中或许有类似偶极子的物质或磁偶极场方向图。猜想在细胞分裂中或许有类似偶极子的物质参加。用大肠杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长参加。用大肠杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长300倍的丝状物。倍的丝状物。化学家分离可能是化学家分离可能是(NH4)2PtCl6，但把其加入到培养基没有出现但把其加入到培养基没有出现丝状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再试有丝状

17、化。活性丝状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再试有丝状化。活性物为物为Pt(NH3)2Cl4。通过小鼠试验，通过小鼠试验，1969年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈抑制活性。年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈抑制活性。从化学、生物学、医学进行研究，花费从化学、生物学、医学进行研究，花费10多年，合成大约多年，合成大约1000种种配合物。配合物。发现发现P-2130* * 顺铂（顺铂（cisplatin）化学名化学名：顺式：顺式- -二氨二氯铂，反式异构体无效二氨二氯铂，反式异构体无效临床应用临床应用：用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺：用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶

18、性淋巴瘤和白血病等。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，癌、恶性淋巴瘤和白血病等。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，而无交叉耐药性，并有免疫抑制作用而无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。P-2131作用机理作用机理：与肿瘤细胞的：与肿瘤细胞的DNADNA结合，使肿瘤结合，使肿瘤细胞细胞DNA复制复制停停止，阻碍细胞分裂。止，阻碍细胞分裂。 活泼离子与活泼离子与DNADNA的两个鸟嘌呤碱基结合成一个封闭的五元螯合环，的两个鸟嘌呤碱基结合成一个封闭的五元螯合环，破坏两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱破坏两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱DNADNA的正常的正常双螺旋结构。双螺旋结

19、构。 P-2132结构改造结构改造：用不同的胺类和酸根与铂（：用不同的胺类和酸根与铂（）络合，合成了）络合，合成了一系列铂的配合物。一系列铂的配合物。P-22该药物水溶性差，水溶液不稳定，水解和转化为反式，生成该药物水溶性差，水溶液不稳定，水解和转化为反式，生成水合物和有毒低聚物。水合物和有毒低聚物。33 *中性络合物一般比离子络合物具有更高的抗肿瘤活性。中性络合物一般比离子络合物具有更高的抗肿瘤活性。 *烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数。烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数。 *双齿配位体替两个单齿配位体，一般可以增加其抗肿瘤活性。双齿配位体替两个

20、单齿配位体，一般可以增加其抗肿瘤活性。 *取代的配位体要有合适的水解速率，以让配合物有足够的稳定性达到作用取代的配位体要有合适的水解速率，以让配合物有足够的稳定性达到作用部位。它们的水解速率和药物活性有如下的关系：部位。它们的水解速率和药物活性有如下的关系： NO3H2OCl BrIN3SCNNH3CN 高毒性高毒性 活性活性 非活性非活性 低毒性低毒性 *平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高于其它构型的铂配合物。平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高于其它构型的铂配合物。铂类化合物基本构效关系铂类化合物基本构效关系P-2234三、作用于三、作用于DNA的天然产物的天然产物直接作

21、用于肿瘤细胞的直接作用于肿瘤细胞的DNA，使，使DNA链断裂和裂解。链断裂和裂解。博来霉素（博来霉素（bleomycin，BLM）P-2335Topo催催 化化DNA单单 链链 的的断断裂裂再再连连接接反反应应。先先切切 开开 双双 链链DNA的的 一一 条条链链，再再将将切切口接合口接合Tope 则则同同时时 切切 断断 DNA双双链链，使使一一段段 DNA通通 过过切切口口，然然后后断断端端按按原原位位连连接接而而改改变变DNA的的 超超 螺螺旋状态旋状态根据作用机制不同根据作用机制不同拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶IIII四、四、作用于作用于DNA拓扑拓扑异构酶的药物异构酶的药

22、物P-25DNA拓拓扑扑异异构构酶酶(Topo)：细细胞胞的的一一种种基基本本核核酶酶，在在与与DNA有有关关的的遗遗传传功功能能，如如细细胞胞复复制制、转转录录及及有丝分裂中显示重要作用。有丝分裂中显示重要作用。36（一）作用于（一）作用于Topo的抗肿瘤药物的抗肿瘤药物P-2637（二）作用于（二）作用于Topo的抗肿瘤药物的抗肿瘤药物1. 嵌入型抗肿瘤药物嵌入型抗肿瘤药物 作用机制作用机制：结构中的蒽醌嵌合到结构中的蒽醌嵌合到DNA的的CG碱基对层之碱基对层之间，使间，使DNA与与Topo 形成的复合物僵化，形成的复合物僵化，DNA断裂。每断裂。每6个碱基对嵌入个碱基对嵌入2个蒽醌环。个

23、蒽醌环。P-2838米托蒽醌米托蒽醌比生群比生群P-29392. 非非嵌入型抗肿瘤药物嵌入型抗肿瘤药物 鬼臼毒的糖苷衍生物鬼臼毒的糖苷衍生物P-3040结构改造：结构改造：增加药物的水溶性增加药物的水溶性在依托泊苷的在依托泊苷的4 位酚羟位酚羟基上引入磷酸酯结构，得到依托泊苷的前药：基上引入磷酸酯结构，得到依托泊苷的前药： 依托泊苷磷酸酯依托泊苷磷酸酯P-3041抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类1直接作用于直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物，破坏其结构和功能的药物2干扰干扰DNA和核酸合成的药物（抗代谢）和核酸合成的药物（抗代谢）3抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合

24、成的药物4作用于肿瘤信号转导机制的药物作用于肿瘤信号转导机制的药物作作用用机机制制和和靶靶标标不不同同422 抗代谢的抗肿瘤药物抗代谢的抗肿瘤药物药物作用机理：药物作用机理：抑制抑制DNADNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷的生物合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必核苷的生物合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。作用特点：作用特点：抗代谢药物的抗瘤谱比较窄，临床上多数用于治疗抗代谢药物的抗瘤谱比较窄，临床上多数用于治疗白血病。由于抗代谢药物的作用点各异，一般无交叉耐药性。白血病。

25、由于抗代谢药物的作用点各异，一般无交叉耐药性。结构特点：结构特点：与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得。结构作细微的改变而得。常用的抗代谢药物有常用的抗代谢药物有嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物，嘌呤拮抗物嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物叶酸拮抗物等。等。P-3143一、嘧啶拮抗物一、嘧啶拮抗物（一）尿嘧啶衍生物（一）尿嘧啶衍生物* * 氟尿嘧啶氟尿嘧啶(fluorouracil)化学名化学名：5氟氟2,4（1H,3H）嘧啶二酮，又名嘧啶二酮，又名5氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5Fu）。）。临床应用：临床应用：本品抗癌谱比较广，是本品抗癌谱比较广，是治

26、疗实体肿瘤的首选药物治疗实体肿瘤的首选药物。P-31理理化化性性质质：白白色色或或类类白白色色结结晶晶，略略溶溶于于水水，微微溶溶于于乙乙醇醇，几几乎乎不不溶溶于于氯氯仿。稀盐酸或氢氧化钠中溶解仿。稀盐酸或氢氧化钠中溶解44药物设计思路药物设计思路 本品为尿嘧啶的衍生物。尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度本品为尿嘧啶的衍生物。尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快。较其他嘧啶快。 由电子等排原理，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿由电子等排原理，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以嘧啶衍生物中，以5-F5-Fu u抗肿瘤作用最好。抗肿瘤作用最好。尿嘧啶尿嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 氟的原子半径和氢的原

27、子半径相近，氟化物的体积与原化氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等；合物几乎相等；C-FC-F键稳定，在代谢过程中不易分解。键稳定，在代谢过程中不易分解。45 用用氟氟取取代代尿尿嘧嘧啶啶中中的的氢氢原原子子后后，由由于于氟氟的的原原子子半半径径和和氢氢的的原原子子半半径径相相近近，氟氟化化物物的的体体积积与与原原化化合合物物几几乎乎相相等等，加加之之C-FC-F键键稳稳定定，在在代代谢谢过过程程中中不不易易分分解解，可可在在分分子子水水平平代代替替正正常常代代谢谢物物，抑抑制制胸胸苷苷酸酸合合成成酶酶（TSTS）。 5-F5-Fu u及及其其衍衍生生物物在在体体内内

28、首首先先转转变变为为氟氟尿尿嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷酸酸(FUDRP)(FUDRP)，与与TSTS结结合合，再再与与5 5，10-10-次次甲甲基基四四氢氢叶叶酸酸作作用用，由由于于C-FC-F键键稳稳定定，导导致致不不能能有有效效地地合合成成胸胸腺腺嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷酸酸（TDRPTDRP），使使酶酶（TSTS）失失活活。从从而而抑抑制制DNADNA的的合合成成，导导致肿瘤细胞死亡。致肿瘤细胞死亡。 作用机制作用机制46作用机制作用机制胸甘酸合成酶胸甘酸合成酶47结构改造：结构改造：前药原理前药原理- -氟尿嘧啶衍生物氟尿嘧啶衍生物前药前药卡培他滨卡培他滨P-33卡培他滨卡培他滨48（

29、二）胞嘧啶衍生物（二）胞嘧啶衍生物* * 盐酸阿糖胞苷（盐酸阿糖胞苷（cytarabine hydrochloride）化学名：化学名：4-氨基氨基-1-D-阿拉伯阿拉伯呋喃糖基喃糖基2-(1H)-嘧啶酮，又称，又称ARA-C。理化性理化性质：白色白色细小小针状状结晶，极易溶晶，极易溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。P-33将将尿尿嘧嘧啶啶4 4位位的的氧氧用用氨氨基基取取代代得得到到胞胞嘧嘧啶啶的的衍衍生生物物，以以阿阿拉拉伯伯糖糖代代替替正正常常核核苷苷中的核糖或去氧核糖。中的核糖或去氧核糖。49 通通过过在在在在体体内内转转化化为为活活性性的的三三磷磷酸酸

30、阿阿糖糖胞胞苷苷（Ara-Ara-CTPCTP）发发挥挥抗抗癌癌作作用用。Ara-CTPAra-CTP通通过过抑抑制制DNADNA多多聚聚酶酶及及少少量量掺入掺入DNADNA，阻止，阻止DNADNA的合成，抑制细胞的生长。的合成，抑制细胞的生长。作用机制作用机制 主主要要用用于于治治疗疗急急性性粒粒细细胞胞白白血血病病。与与其其它它抗抗肿肿瘤瘤药药合用可提高疗效。合用可提高疗效。临床应用临床应用50合成合成51结构改造：结构改造：阿糖胞苷阿糖胞苷在体内容易在体内容易脱氨脱氨基失活，将其氨基用脂肪酸基失活，将其氨基用脂肪酸酰化，得到酰化，得到前药前药，在体内代谢为阿糖胞苷而起作用，抗肿瘤效果比，

31、在体内代谢为阿糖胞苷而起作用，抗肿瘤效果比阿糖胞苷强而持久阿糖胞苷强而持久P-3352二、嘌呤拮抗物二、嘌呤拮抗物 腺嘌呤和鸟嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和和RNA的主要组分，次黄嘌呤的主要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要是腺嘌呤和鸟嘌呤合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要是是次黄嘌呤次黄嘌呤和和鸟嘌呤鸟嘌呤的衍生物。的衍生物。53H2O.巯嘌呤巯嘌呤 (mercaptopurine)化学名：化学名： 6-嘌呤硫醇一水合物，别名嘌呤硫醇一水合物，别名 6-巯基嘌呤，巯基嘌呤，6-MP 理化性质：黄色结晶性粉末，无臭，水中和乙醇中极微溶解，理化性质：黄色结晶性粉

32、末，无臭，水中和乙醇中极微溶解，乙醚中几乎不溶。乙醚中几乎不溶。54 巯嘌呤巯嘌呤 磺巯嘌呤钠磺巯嘌呤钠（mercaptopurine） （sulfomercaprine sodim）P-35水溶性差水溶性差在巯基上以二硫键引入水溶性的磺酸基在巯基上以二硫键引入水溶性的磺酸基55巯嘌呤和磺巯嘌呤钠的合成巯嘌呤和磺巯嘌呤钠的合成 56其它衍生物：其它衍生物：P-3657 三、叶酸拮抗物三、叶酸拮抗物 叶酸（叶酸（Folic Acid）是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时，）是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急

33、性白血病。P-3658甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学名：化学名：N4（2,4-二氨基二氨基6蝶啶基）甲基甲氨蝶啶基）甲基甲氨基苯甲酰基基苯甲酰基L谷氨酸。谷氨酸。理化性质：理化性质：橙黄色结晶粉末，几乎不溶于水和乙醇，可溶于橙黄色结晶粉末，几乎不溶于水和乙醇，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱溶液。稀盐酸，易溶于稀碱溶液。P-3759作用机制作用机制 甲氨蝶呤为叶酸的拮抗剂，和二氢叶酸还原酶的亲和甲氨蝶呤为叶酸的拮抗剂，和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强力比二氢叶酸强1000倍，倍，二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶的结合几乎是不可的结合几乎是不可逆的，使二氢叶酸不能转化为四氢叶

34、酸，从而影响辅酶逆的，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对对DNA和和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。临床应用：临床应用：主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。萄胎。中毒解救：中毒解救：甲氨蝶呤大剂量引起中毒，可用甲氨蝶呤大剂量引起中毒，可用亚叶酸钙亚叶酸钙解救。亚解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸，与甲氨蝶呤合用可降低毒性。叶酸钙可提供四氢叶酸，与甲氨蝶呤合用可降低毒性。60抗肿瘤

35、药物的分类抗肿瘤药物的分类1直接作用于直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物，破坏其结构和功能的药物2干扰干扰DNA和核酸合成的药物（抗代谢）和核酸合成的药物（抗代谢）3抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物4作用于肿瘤信号转导机制的药物作用于肿瘤信号转导机制的药物作作用用机机制制和和靶靶标标不不同同61G1期期S期期G2期期M期期细胞周期细胞周期3 抗有丝分裂的药物抗有丝分裂的药物P-3962 药物干扰细胞周期的药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段（有丝分裂阶段（M期）期），可抑制细胞，可抑制细胞分裂和增殖。抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管，阻止了染分裂和增殖。抗有丝分

36、裂药物作用于细胞中的微管，阻止了染色体向两极中心体的移动，抑制细胞分裂和增殖。色体向两极中心体的移动，抑制细胞分裂和增殖。 P-39631 1、在微管蛋白上有一个结合位点的药物、在微管蛋白上有一个结合位点的药物秋水仙碱（秋水仙碱（colchicine）P-39一、微管组装抑制剂一、微管组装抑制剂百合科植物秋水仙百合科植物秋水仙典型抗有丝分裂药物典型抗有丝分裂药物毒性较大毒性较大64长春碱类长春碱类 P-392 2、在微管蛋白上有两个结合位点的药物、在微管蛋白上有两个结合位点的药物一、微管组装抑制剂一、微管组装抑制剂65长春瑞滨（长春瑞滨（Vinorelbine, NRB）P-40长长春春碱碱类

37、类抗抗肿肿瘤瘤药药物物通通过过与与为为受受损损的的微微管管蛋蛋白白在在“生生长长末末端端”(the (the growing growing ends)ends)有有较较高高亲亲和和力力，而而阻阻止止微微管管蛋蛋白白双双聚聚体体聚聚合合成成微微管管。又又可可诱诱导导微微管管的的解解聚，使仿锤体不能形成，使有丝分裂停止于中期，从而阻止癌细胞分裂增值。聚，使仿锤体不能形成，使有丝分裂停止于中期，从而阻止癌细胞分裂增值。66作用在聚合状态微管的药物作用在聚合状态微管的药物二、微管稳定剂及微管组装促进剂二、微管稳定剂及微管组装促进剂紫杉烷类药物紫杉烷类药物紫紫杉杉醇醇(paclitaxel,(pacl

38、itaxel,商商品品名名taxol),taxol),最最先先从从美美国国西西海海岸岸的的短短叶叶红红豆豆杉杉的的树树皮皮中中提提取取得到的具有紫杉烯环的二萜类化合物。得到的具有紫杉烯环的二萜类化合物。67紫杉烷类药物紫杉烷类药物P-41作用机制：作用机制：通过诱导和促使微管蛋白聚合通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束。使维管束的正常动态再生稳定的微管束。使维管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖。的有丝分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖

39、。临床作用：临床作用：紫杉醇紫杉醇主要用治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。主要用治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。 多西紫杉醇多西紫杉醇较紫杉醇抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结肠癌、直肠较紫杉醇抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结肠癌、直肠癌以外的其他实体瘤都有效。癌以外的其他实体瘤都有效。68抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类作作用用原原理理不不同同1直接作用于直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物，破坏其结构和功能的药物2干扰干扰DNA和核酸合成的药物（抗代谢）和核酸合成的药物（抗代谢）3抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物4作用于肿瘤信号转导机制的药物作用于肿瘤信号转导机制的

40、药物69蛋白激酶抑制剂蛋白激酶抑制剂蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂四、作用于肿瘤信号转导机制的药物四、作用于肿瘤信号转导机制的药物1、Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂蛋白激酶抑制剂2、表皮生长因子受体酪氨酸激、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂酶抑制剂3、多激酶靶点的抑制剂、多激酶靶点的抑制剂701.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（ ）A. 氮芥类 B. 乙撑亚胺类 C. 亚硝基脲类 D. 磺酸酯类E. 硝基咪唑类2.抗肿瘤药物卡莫司汀属于（抗肿瘤药物卡莫司汀属于（ ）A. 亚硝基脲类烷化剂 B. 氮芥类烷化剂 C. 嘧啶类抗代谢物 D. 嘌呤类抗代谢物 E.

41、叶酸类抗代谢物3.下列哪个药物不是抗代谢药物（下列哪个药物不是抗代谢药物（ ）A. 盐酸阿糖胞苷 B. 甲氨喋呤 C. 氟尿嘧啶 D. 卡莫司汀E. 巯嘌呤71比较选择题比较选择题A. 盐酸阿糖胞苷 B. 甲氨喋呤 C. 两者均是 D. 两者均不是1. 通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA而发挥抗肿瘤作用 （ ）2. 为二氢叶酸还原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，可用亚叶酸钙解救 （ ）3. 主要用于治疗急性白血病 （ ）4. 抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药 （ ）5. 体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药 （ ）72多选题多选题1. 直接作用于直接作用于DNA的抗肿瘤药为（的抗肿瘤药为

42、（ ） A 环磷酰胺 B 氮甲 C 顺铂 D 噻替哌 E 疏嘌呤2.下列药物中，哪些药物为前体药物：（下列药物中，哪些药物为前体药物：（ ）A. 紫杉醇 B. 卡莫氟 C. 环磷酰胺 D. 异环磷酰胺 E. 甲氨喋呤3. 甲氨喋呤具有哪些性质（甲氨喋呤具有哪些性质（ ）A. 为橙黄色结晶性粉末 B. 为二氢叶酸还原酶抑制剂C. 大剂量时引起中毒，可用亚叶酸钙解救 D. 为烷化剂类抗肿瘤药物E. 体外没有活性，进入体内后经代谢而活734. 下列哪些说法是正确的（下列哪些说法是正确的（ ）A. 抗代谢药物是最早用于临床的抗肿瘤药物B. 芳香氮芥比脂肪氮芥的毒性小C. 氮甲属于烷化剂类抗肿瘤药物D. 顺铂的水溶液不稳定，会发生水解和聚合E. 喜树碱类药物是唯一一类作用于DNA拓扑异构酶的抗肿瘤药物5. 下列哪些抗肿瘤药是烷化剂（下列哪些抗肿瘤药是烷化剂（ ）A. 氟尿嘧啶 B. 环磷酰胺 C. 氮甲 D. 白消安 E. 巯嘌呤74作业题：作业题：填空填空 1、烷化剂主要可分为以下类别 、 、 、 、 、和 。2、甲氨蝶呤大剂量中毒时用 解毒，它可提供 ，与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不影响抗肿瘤活性。简答简答1、抗肿瘤药物按照作用机制主要分为哪几类？每类各举一例。2、为什么芳香氮芥类药物的毒副作用小于脂肪氮芥？3、以二乙醇胺为原料合成环磷酰胺，写出反应式并注明反应条件？75