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1、1 12024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiongCRRT对抗菌药物药代动力学的影响对抗菌药物药代动力学的影响熊旭东熊旭东上海曙光医院上海曙光医院GICU2013.42 22024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiongCRRT对抗菌药物药代动力学变化的对抗菌药物药代动力学变化的决定因素决定因素CRRT对对药药物物的的清清除除药物药物药代动力学药代动力学CRRT模式模式Kuang D，VPrbine A，Roneo C，et alPhamacokinetics and antimicmbial dosing adj
2、ustment in critically ill patients during con“nuous renal replacement therapyJClin Nephrel，2007，67(5)：267-2843 32024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiongSCUFCVVHCVVHDCVVHDFCRRT的主要模式的主要模式ReplacementReplacement(pre or post (pre or post dilution)dilution)AccessAccessReturnReturnEffluentEffluentAccess
3、AccessReturnReturnEffluentEffluentDialysateDialysateReplacementReplacement(pre or(pre orpost dilutionpost dilution) )I AccessAccessReturnReturnEffluentEffluentDialysateDialysateAccessAccessReturnReturnEffluentEffluent缓慢连续性超滤缓慢连续性超滤连续性静脉静脉血液滤过连续性静脉静脉血液滤过连续性静脉静脉血液透析连续性静脉静脉血液透析连续性静脉静脉血液透析滤过连续性静脉静脉血液透析滤
4、过采用采用CVVH占占95%4 42024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiong血液净化工作原理血液净化工作原理血流血流血流血流透析液流透析液流透析液流透析液流5 52024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiong 白蛋白白蛋白 Albumin (55,000 - 60,000) Beta 2 Microglobulin (11,800) Inulin (5,200) Vitamin B12 (1,355) Aluminum/Desferoxamine Complex (700) Glucose (180) Uric
5、 Acid (168) Creatinine (113) Phosphate (80) Urea (60) Phosphorus (31) Sodium (23) Potassium (35)100,00050,00010,0005,0001,000500100501050分子量分子量 molecular weight, daltons 道尔敦道尔敦“小分子小分子”“中分子中分子”“大分子大分子”Molecular Weight6 62024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiong弥弥 散散（diffusion）p半透膜两侧液体各自所含有溶质的半透膜两侧液
6、体各自所含有溶质的浓度梯度差浓度梯度差及其所形成的不同渗及其所形成的不同渗透浓度，可使某溶质从浓度高的一侧通过平衡膜向浓度低的一侧移透浓度，可使某溶质从浓度高的一侧通过平衡膜向浓度低的一侧移动（自由扩散）。动（自由扩散）。p小分子物质小分子物质清除的主要方式清除的主要方式p血液透析血液透析（hemodialysis）通过此方式清除溶质）通过此方式清除溶质半透膜半透膜7 72024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiong对对 流流（convection）p在在跨膜压（跨膜压（TMP）的作用下，液体从压力高的一侧通过半透膜向压力的作用下，液体从压力高的一侧通过
7、半透膜向压力低的一侧移动，液体中的溶质也随之通过半透膜，这种方法即为对流低的一侧移动，液体中的溶质也随之通过半透膜，这种方法即为对流p应用于应用于血液滤过（血液滤过（hemofiltration）p中、大分子物质中、大分子物质清除的主要方式清除的主要方式p对流是对流是CVVH中清除溶质的主要方式，中清除溶质的主要方式，清除率大小取决于超滤液量，清除率大小取决于超滤液量，血流量及膜对溶质的筛选系数血流量及膜对溶质的筛选系数半透膜半透膜8 82024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiongCRRT时影响抗感染药物的因素时影响抗感染药物的因素pCRRT机械因素机
8、械因素p抗感染药物的代谢途径抗感染药物的代谢途径p蛋白结合率（蛋白结合率（PB）p分子质量分子质量p药物溶解性特点和表观分布容积（药物溶解性特点和表观分布容积（Vd）p抗感染药物的分子电荷抗感染药物的分子电荷9 92024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiong抗感染药物的代谢途径抗感染药物的代谢途径肾功能正常并进行肾功能正常并进行CRRT的患者甚至可能需要增加给药剂量，才能达到理想的血药浓度。的患者甚至可能需要增加给药剂量，才能达到理想的血药浓度。药物的清除药物的清除肾脏清除肾脏清除肾外器官清除肾外器官清除体外清除体外清除肾小球滤过肾小球滤过肾小管分泌肾
9、小管分泌肾小管重吸收肾小管重吸收经肝脏代谢、清除经肝脏代谢、清除肾肾 2 L/kg）的抗生素（亲脂性抗生素）被）的抗生素（亲脂性抗生素）被CRRT清除清除的较少，通常并不需要因为的较少，通常并不需要因为CRRT时药物被清除而追加剂量。时药物被清除而追加剂量。pVd比较小（比较小（VdMIC4060。浓度依度依赖性性抗感染抗感染药物（如氨基糖苷物（如氨基糖苷类、氟、氟喹诺酮类、两性霉素、两性霉素B、甲硝、甲硝唑）则应增加增加单次次给药剂量，以使量，以使药物有物有较高的峰高的峰浓度（度（Cmax/MIC或或AUC/MIC）。）。17172024/7/262024/7/26 Doctor Docto
10、r XiongXiongCVVH与与MIC的关系的关系p环丙沙星：环丙沙星：虽然虽然CVVH对环丙沙星清除少，影响不大，但若感染细菌对环丙沙星清除少，影响不大，但若感染细菌的耐药性增加，的耐药性增加，MIC升高至升高至1-4 ng/L，为确保，为确保24 h AUC/MIC125，CRRT时环丙沙星的推荐剂量应从时环丙沙星的推荐剂量应从400mg/d增加至增加至600mg/d。p哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦：他唑巴坦：CVVH时哌拉西林时哌拉西林/他唑巴坦的剂量为他唑巴坦的剂量为4.5g/6-8h，当，当MIC32 mg/L时，无论患者基础肾功能如何，每日时，无论患者基础肾功能如何，每日TMIC
11、均可达均可达100；若；若MIC增加至增加至64 mg/L，CCrMIC仍可达仍可达到到100，但，但CCr50ml/min时，每日时，每日TMIC却只有却只有16.6。所以，。所以，MIC明显升高时哌拉西林明显升高时哌拉西林/他唑巴坦的剂量应增加至他唑巴坦的剂量应增加至4.5g，每，每4 h 1次才次才能确保每日能确保每日TMIC4060。1. wallis SC，Mullany DV，Lipman J，et alPharmacokinetics of ciprofloxacin jn ICU patients on continuous veno-venous haemodiafihrat
12、ionJIntensive care Med，2001，27(4)：665-6722. Arzuaga A，Maynar J，Gascon AR，et alInnuence of renal function on the pharmacokinetics of piperacillin/ tazok地tam in intensiye care unit patients during continuous vevenous hemofiltrationJ J Clin Pharmacol， 2005，45(2)：168-17618182024/7/262024/7/26 Doctor Doc
13、tor XiongXiong维持剂量调整的常用方法维持剂量调整的常用方法p根据肌酐清除率来估算药物剂量根据肌酐清除率来估算药物剂量p根据现有的有关药物根据现有的有关药物CRRT时剂量研究的结果来调整时剂量研究的结果来调整p治疗窗非常狭窄或有明显毒副作用或药代动力学特殊治疗窗非常狭窄或有明显毒副作用或药代动力学特殊的药物（如氨基糖苷类抗生素），应该尽可能进行治的药物（如氨基糖苷类抗生素），应该尽可能进行治疗性药物监测，根据监测的药物浓度和目标血药浓度疗性药物监测，根据监测的药物浓度和目标血药浓度以及药物的以及药物的Vd来计算补充剂量来计算补充剂量19192024/7/262024/7/26 Do
14、ctor Doctor XiongXiong根据肌酐清除率来估算药物剂量根据肌酐清除率来估算药物剂量p对于大部分需要根据肾功能来调整的抗生素，其生产对于大部分需要根据肾功能来调整的抗生素，其生产厂商只是要求厂商只是要求GFR或或CCr某一范围内进行相应调整。某一范围内进行相应调整。pCRRT对于药物的清除也可以使用估计的对于药物的清除也可以使用估计的CCr来表示，来表示，早期早期CRRT的的CCr大多在大多在1025ml/min左右，目前左右，目前CRRT的的CCr可达到可达到2550ml/min。1.Bergner R，Hoffmann M，Riedel KD，et a1Fluconazol
15、e dosing in continuous veno-venous2. hemofihration (CVVHF)：need for a high daily dose of 800 mgNephrol Dial Transplant，2006，21(4)：1019-10232. Yagasaki K，Gando S，Matsuda N，et a1Pharmacokinetics and the most suitable dosing regimen of fluconazole in criti-cally ill patients receiving continuous hemodi
16、afihrationIntensive Care Med，2003，29(10)：1844-184820202024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiong 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 CCr50 ml/min时，哌时，哌拉西林拉西林/他唑巴坦的剂量应增他唑巴坦的剂量应增加至加至4.5 g每每4 h 1次才能确保次才能确保每日每日TMIC4060 。 头孢他啶头孢他啶 CCr为为05ml/min时，要时，要维持头孢他啶每日维持头孢他啶每日TMIC90，给药剂量为，给药剂量为500 mg每每12 h 1次，而当次，而当CCr增加至增加至1020 ml
17、/min时，头孢他啶时，头孢他啶的给药剂量则需增加至的给药剂量则需增加至750 mg每每12 h 1次，方可维持每次，方可维持每日日TMIC4060。1.Arzuaga A，Maynar J，Gascon AR，et alInnuence of renal function on the pharmacokinetics of 2. piperacillin/tazok地tam in intensiye care unit patients during continuous vevenous hemofiltrationJ J Clin Pharmacol，2005，45(2)：168-17
18、62. Matzke GR，Frye RF，Joy Ms，et alDeteminants 0f ceftazidime cleamnce by continuous venovenous hemofiltration and continuous venovenous hemodialysisJ Antimicrob Agents Chemother，2000，44(6)： 1639一164421212024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiong根据现有药物根据现有药物CRRT时剂量研究结果时剂量研究结果来调整来调整p已经有了一些关于危重患者已经有了一
19、些关于危重患者CRRT（CVVH）时抗生素）时抗生素推荐调整剂量的文章，但不可能为各种抗生素在推荐调整剂量的文章，但不可能为各种抗生素在CRRT时的使用制定统一指导剂量。时的使用制定统一指导剂量。1. Sweetman S，Martindale SThe com-plete drug reference35th edLondon：Pharmaceutical Press，20072. Pea F，Viale P，Pavan F，et a1Pharma-cokinetic considerations for antimicrobial therapy in patients receiving
20、 renal replacement therapyClin Pharma-cokinet，2007，46(12)：997-10383. Trotman RL，Williamson JC，Shoemaker DM，et a1Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving eontinuous renal replacement therapyClin Infect Dis，2005，41(8)：1159-116622222024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiongCRRT时抗感染
21、药物的药动学和药效学参数时抗感染药物的药动学和药效学参数 Trotman RL，Williamson JC，Shoemaker DM，et alAntibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement thempy JClin Infect Dis，2005,4l(8)：1159-1166(1)23232024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiongCRRT时抗感染药物的药动学和药效学参数时抗感染药物的药动学和药效学参数Trotman
22、RL，Williamson JC，Shoemaker DM，et alAntibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement thempy JClin Infect Dis，2005,4l(8)：1159-1166(2)24242024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiong给药方案给药方案p通常在通常在CRRT时，推荐的抗感染药物浓度是与时，推荐的抗感染药物浓度是与MIC范围上限相关的，也即范围上限相关的，也即在接近最小毒性的同时保
23、持必要的血药浓度是合理安全用药的目标。在接近最小毒性的同时保持必要的血药浓度是合理安全用药的目标。pCRRT时影响药物清除的因素是多方面的，此时药物剂量的调整应根据药物时影响药物清除的因素是多方面的，此时药物剂量的调整应根据药物的代谢及药效特性，并结合患者的器官功能状态、疾病、的代谢及药效特性，并结合患者的器官功能状态、疾病、CRRT机械的影机械的影响等多方面因素综合判断。响等多方面因素综合判断。p若无法监测药物浓度，也可依据现有临床资料的若无法监测药物浓度，也可依据现有临床资料的推荐剂量推荐剂量来给药。来给药。金标准金标准血浓度血浓度组织浓度组织浓度25252024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiongCRRT时抗感染药物的推荐剂量时抗感染药物的推荐剂量 药名名称 CVVH 药物名称 CVVHTrotman RL，Williamson JC，Shoemaker DM，et alAntibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement thempy JClin Infect Dis，2005,4l(8)：1159-116626262024/7/262024/7/26 Doctor Doctor XiongXiong
