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1、第第1111章章 萘普生的消费工艺原理萘普生的消费工艺原理-非甾体抗炎药非甾体抗炎药内内 容容目录目录1 1、概述、概述2 2、合成道路及其选择、合成道路及其选择3 3、消费工艺原理及其过程、消费工艺原理及其过程4 4、原辅资料的制备、综合利、原辅资料的制备、综合利用与三废治理用与三废治理一、萘普生简介一、萘普生简介为芳基丙酸芳基丙酸类非甾体消炎非甾体消炎镇痛痛药具有明具有明显抑制前列腺素合成的作用。抑制前列腺素合成的作用。具有具有较强的抗炎、抗的抗炎、抗风湿、解湿、解热镇痛作用。痛作用。萘普生由美国普生由美国SyntexSyntex公司开公司开发，19761976年在美国上市，年在美国上市，
2、19941994年被美国年被美国FDAFDA同意同意进入入非非处方方药行列商品名：行列商品名：AleveAleve，与阿司匹林、扑，与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成息痛、布洛芬并列成为世界世界消炎消炎镇痛痛药市市场的主要种的主要种类。第一节第一节 概概 述述本品有抗炎、解本品有抗炎、解热、镇痛作用痛作用为 PG PG合成合成酶抑制抑制剂。口服吸收。口服吸收迅速而完全，迅速而完全，1 1次次给药后后 2 24 4小小时血血浆浓度达峰度达峰值，在血中，在血中9999以上与血以上与血浆蛋白蛋白结合，合，t1/2t1/2为13131414小小时。约9595自尿自尿中以原形及代中以原形及代谢产物排出。
3、物排出。对于于类风湿性关湿性关节炎、骨关炎、骨关节炎、炎、强直性脊椎炎、痛直性脊椎炎、痛风、运、运动系系统( (如关如关节、肌肉及腱、肌肉及腱) )的慢性的慢性变性疾病及性疾病及轻、中度疼痛如痛、中度疼痛如痛经等，均有一定等，均有一定疗效。中等度效。中等度疼痛可于服疼痛可于服药后后1 1小小时缓解，解，镇痛作用可痛作用可继续7 7小小时以上。以上。对于于风湿性关湿性关节炎及骨关炎及骨关节炎的炎的疗效，效，类似阿司匹林。似阿司匹林。对因因贫血、胃血、胃肠系系统疾病或其他疾病或其他缘由不能耐受阿司匹林、由不能耐受阿司匹林、吲哚美辛美辛等消炎等消炎镇痛痛药的病人，用本的病人，用本药常可常可获称心效果
4、。称心效果。 二、芳基酸类非甾体抗炎药的开展二、芳基酸类非甾体抗炎药的开展1 1、芳基乙酸、芳基乙酸类药类药物物作用于作用于COXCOX，抑制前列腺素的合成，抑制前列腺素的合成作用作用强，中枢副作用大，中枢副作用大2 2、芳基丙酸、芳基丙酸类药类药物物内内 容容目录目录1 1、概述、概述2 2、合成道路及其、合成道路及其选择选择3 3、消费工艺原理及其过程、消费工艺原理及其过程4 4、原辅资料的制备、综合利、原辅资料的制备、综合利用与三废治理用与三废治理第二节第二节 合成道路及其选择合成道路及其选择一、一、- -萘普生的合成道路普生的合成道路一以一以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-乙乙酰萘为原料
5、的合成道路原料的合成道路1、Darens反响合成法反响合成法讨论1：反响如何分析？：反响如何分析？反响机理分析反响机理分析反响机理分析反响机理分析讨论讨论2 2：在制备：在制备11-811-8时，能够有哪些副产物？如何时，能够有哪些副产物？如何防止？防止？1 1、运用毒性大的硝基苯、运用毒性大的硝基苯为为溶溶剂剂，运用乙酸，运用乙酸酐酐或乙或乙酰氯进酰氯进展乙展乙酰酰化收率有所提高。化收率有所提高。2 2、在、在萘环萘环的的1 1位先引入位先引入维护维护基基 磺酸基、磺酸基、卤卤素素 后，再乙后，再乙酰酰化，化， 可大幅度提高收率。可大幅度提高收率。讨论3 3：DarzensDarzens缩水
6、甘油酸水甘油酸酯水解脱水解脱羧制制备6-6-甲氧甲氧基基-2-2-萘丙丙醛时，常会有，常会有11-811-8副副产物生成。物生成。工工艺道路道路评价价优点：原料易得，收率点：原料易得，收率较高，本高，本钱较低，各步反响的工低，各步反响的工艺条件条件 要求不高，易于工要求不高，易于工业化。化。缺陷：制缺陷：制备11-811-8反响收率偏低，副反响也反响收率偏低，副反响也较难控制，控制， 所用溶所用溶剂毒性大。毒性大。2 2、氰乙酸乙酯缩合法、氰乙酸乙酯缩合法评价：原料易得，但步价：原料易得，但步骤长，反响操作繁，反响操作繁琐收率收率较低。低。3 3、腈醇法、腈醇法评价：价：11-8的的酮基与基与
7、氰醇之醇之间存在可逆平衡，收率存在可逆平衡，收率较低。同低。同时，氰化化钠剧毒！毒！4 4、二氯卡宾法、二氯卡宾法评价：所用原料价：所用原料较廉价。但是二廉价。但是二氯卡卡宾中中间体活性高，副反响不可防止。体活性高，副反响不可防止。5 5、羰基加成法、羰基加成法评价：本法价：本法试剂耗耗费少，反响步少，反响步骤也少，原子也少，原子经济性好！性好！二以二以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-丙酰萘为原料的合成道路丙酰萘为原料的合成道路1 1、直接重排法、直接重排法讨论：反响机理如何分析？：反响机理如何分析？首先首先发生的是生的是alfa-alfa-乙乙酰氧基化氧基化 , ,然后是芳基然后是芳基1,2-
8、shift. 1,2-shift. 2 2、a-a-卤代丙酰萘重排法卤代丙酰萘重排法在在Lewis酸催化下酸催化下经1,2-芳基重排得到芳基重排得到萘普生甲普生甲酯。评价：本工价：本工艺原料易得，收率高，原料易得，收率高，产质量量好，本量量好，本钱低低国内曾国内曾经胜利运用于消利运用于消费。三以三以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-溴苯为原料的合成道路溴苯为原料的合成道路四以四以2-2-甲氧基萘为原料的合成道路甲氧基萘为原料的合成道路1 1、氯甲基化法、氯甲基化法2 2、直接羧烷基化法、直接羧烷基化法评价：本法道路价：本法道路简捷，但具有捷，但具有萘环傅克反响的通病，位置异构体傅克反响的通病，位置
9、异构体难以防止。以防止。防止异构体防止异构体产生的方法？生的方法？小结：小结：萘普生的合成普生的合成线路路较多，各种方法均各有多，各种方法均各有优缺陷。缺陷。目前，国内多以目前，国内多以Darzens Darzens 法和法和-卤代丙代丙酰萘1,2-1,2-芳基芳基重排法重排法组织消消费。二、二、- -萘普生的拆分普生的拆分1 1、有、有择结择结晶法晶法-萘普生乙普生乙酯饱和溶液和溶液参与参与纯的右旋的右旋单旋体晶种旋体晶种降温析晶收率降温析晶收率63%，光学，光学纯度大于度大于98%评价：本法操作价：本法操作简单，但是，但是经过酯化、析晶、重化、析晶、重结晶、水解四步操作，晶、水解四步操作，
10、总收率收率较低。低。2 2、生物、生物酶酶法法利用生物利用生物酶对光学异构体具有光学异构体具有选择性的性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体解作用，使消旋体中一个光学异构体优先先酶解，另一个因解，另一个因难酶解而被保管，解而被保管，进而到达分而到达分别。评价：本法立体价：本法立体选择性性强，条件温暖，拆分率高，具有广泛的运用前景。，条件温暖，拆分率高，具有广泛的运用前景。但能否用于工但能否用于工业化消化消费，主要取决于，主要取决于酶的本的本钱及其回收利用。及其回收利用。3 3、色、色谱谱分分别别法法1 1柱前衍生化柱前衍生化色色谱分分别2 2手性固定相柱色手性固定相柱色谱分分别直接分直接分别评
11、价：色价：色谱分分别法具有快速、准确、灵敏度高的特点。法具有快速、准确、灵敏度高的特点。但是需求特定但是需求特定设备条件，且常需用手性条件，且常需用手性试剂衍生化或用价衍生化或用价钱昂昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规或者生物或者生物样品的分析和小品的分析和小规模制模制备。4 4、非、非对对映异构体映异构体结结晶拆分法晶拆分法-萘普生普生参与光学拆分参与光学拆分剂手性有机含氮碱手性有机含氮碱两种非两种非对映体映体盐利用溶解度之差利用溶解度之差进展分展分别得到左旋体和右旋体得到左旋体和右旋体评价：本法用于价：本法用于萘普生的拆分操作
12、方便易于控制，工普生的拆分操作方便易于控制，工业上常用葡辛胺上常用葡辛胺为拆分拆分剂。三、三、萘普生的不普生的不对称合成称合成1、分子内的不、分子内的不对对称称诱导诱导合成合成评价：价：L-L-酒石酸酒石酸酯价廉易得价廉易得各步反响条件温暖，各步反响条件温暖，产率高率高而且光学收率也很高。而且光学收率也很高。国外已运用于工国外已运用于工业消消费。2 2、不、不对对称催化合成称催化合成1不不对称称氢化化2 2不不对称的甲称的甲酰化化小小结：目前运用不目前运用不对称催化反响工称催化反响工业消消费萘普生的制普生的制药公司不多，公司不多，但是不但是不对称催化反响具有道路短、本称催化反响具有道路短、本钱
13、低、低、产物光学物光学纯度高、度高、环保保问题易易处理等理等优点。点。因此，无因此，无论从从经济效益，效益，还是从是从环境境维护来看，来看，这种技种技术是消是消费萘普生普生的最正确的最正确选择内内 容容目录目录1 1、概述、概述2 2、合成道路及其、合成道路及其选择选择3 3、消费工艺原理及其过程、消费工艺原理及其过程4 4、原辅资料的制备、综合利、原辅资料的制备、综合利用与三废治理用与三废治理第三节第三节 消费工艺原理及其过程消费工艺原理及其过程一、一、1-1-氯氯-2-2-甲氧基萘的制备甲氧基萘的制备讨论：反响机理如何分析？反响中能：反响机理如何分析？反响中能够的副的副产物有哪些？物有哪些
14、？能能够的副的副产物分析：物分析：由于由于1 1位位电子云密度子云密度较高，反响中极化的高，反响中极化的氯分子首先分子首先进攻攻1 1位碳。位碳。二、二、1-1-5-5-氯氯-6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘基丙萘基丙-1-1-酮的制备酮的制备评价：此法在价：此法在1 1位上引入封位上引入封锁基基团氯原子，丙原子，丙酰基只能引入到基只能引入到6 6位，高收率生成位，高收率生成6 6位丙位丙酰化化产物。物。二反响条件及影响要素二反响条件及影响要素1 1、反响必需在无水条件下、反响必需在无水条件下进进展？展？2 2、本反响、本反响选择选择硝基苯作硝基苯作为为溶溶剂剂，反响效果好，反响效果好，并且有
15、利于并且有利于萘环萘环6 6位位酰酰化化产产物的构成？物的构成？三、三、2-2-溴溴-1-1-5-5-氯氯-6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘基丙萘基丙-1-1-酮的酮的制备制备1 1、工、工艺艺原理原理讨论：反响机理如何分析？：反响机理如何分析？反响机理分析反响机理分析讨论：能：能够的副的副产物有哪些？物有哪些？副产物分析：副产物分析：四、四、11-1311-13的制备的制备1 1、工、工艺艺原理原理讨论：反响机理如何分析？：反响机理如何分析？2 2、反响条件及其影响要素、反响条件及其影响要素本反响本反响为可逆反响，如何提高可逆反响，如何提高缩酮的收率？的收率？五、五、- -萘普生的制普生的制
16、备1 1、工、工艺艺原理原理反响机理分析：反响机理分析：2 2、反响条件及影响要素、反响条件及影响要素1 1重排反响必需在无水条件下重排反响必需在无水条件下进展展2 2催化催化剂对重排反响的影响重排反响的影响3 3离去基离去基团对反响的影响反响的影响在在2-2-卤代代缩酮的重排反响中，不同的的重排反响中，不同的卤素离去基的活性是：素离去基的活性是：I Br ClI Br Cl离去基离去基团活性越高，越有利于芳基迁移。同活性越高，越有利于芳基迁移。同时，催化催化剂能能强化离去基的吸化离去基的吸电子效子效应。4 4缩酮构造构造对反响的影响反响的影响将将酮基中的基中的SP2SP2杂化碳原子化碳原子转
17、化化为易于重排的易于重排的SP3SP3杂化碳原子！化碳原子！讨论：重排反响中有哪些副：重排反响中有哪些副产物存在？物存在？副副产物分析：物分析：讨论：如何防止上述副：如何防止上述副产物的物的产生？生？假假设将将缩酮做成做成环状化合物，然后作状化合物，然后作为重排的底物，重排的底物，重排只得到苯基迁移的重排只得到苯基迁移的产物，反响收率很高？物，反响收率很高？由六元由六元环向七元向七元环的的扩环，这对烷氧基迁移是不利的氧基迁移是不利的过程。程。5 5芳基迁移芳基迁移对反响的影响反响的影响1,2-1,2-芳基重排反响属于芳基重排反响属于亲亲核重排反响，芳基的核重排反响，芳基的亲亲核才干越大，核才干
18、越大，越易迁移，重排收率越易迁移，重排收率较较高。高。六、六、萘普生的制普生的制备(dl)-A + (l)-B (d)-A-(l)-B + (l)-A-(l)-B二反响条件及其影响要素二反响条件及其影响要素1 1、拆分、拆分剂剂2 2 溶溶剂剂拆分溶拆分溶剂用甲醇用甲醇较好，所得非好，所得非对映体映体质量好。如用乙醇量好。如用乙醇产质量量少，量量少，且溶且溶剂耗耗费大。大。3 3、消旋方法、消旋方法 副副产产物的回收物的回收 - -萘普生在适当的溶普生在适当的溶剂中加中加热回流可回流可发生消旋，生消旋，变成混旋体。成混旋体。常用的溶常用的溶剂有有DMFDMF、DMSODMSO、二甲基乙、二甲基乙酰胺、胺、氢氧化氧化钠水溶液。水溶液。内内 容容目录目录1 1、概述、概述2 2、合成道路及其、合成道路及其选择选择3 3、消费工艺原理及其过程、消费工艺原理及其过程4 4、原辅资料的制备、综合利、原辅资料的制备、综合利用与三废治理用与三废治理第四节第四节 原辅资料的制备、综合利用与三废治理原辅资料的制备、综合利用与三废治理1 1、拆分、拆分剂剂葡辛胺的制葡辛胺的制备备2 2、综综合利用与三合利用与三废废治理治理Thank You！
