仿制药一致性评价是否应这样开展谢沐风

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1、谢沐风谢沐风 上海市食品药品检验上海市食品药品检验所所(1) 请将手机调至请将手机调至“振动振动”档！档！(包括闹包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等钟、叫醒、工作安排、约会等)，谢谢，谢谢您的配合！您的配合！(2) 请勿交头接耳，请保持会场安静。请勿交头接耳，请保持会场安静。(3) 无需拍照，会后与您分享讲义。无需拍照，会后与您分享讲义。 以下内容仅代表个人专业认知以下内容仅代表个人专业认知与体会，不代表所在单位和官方与体会，不代表所在单位和官方观点。观点。 本人享有此讲义的知识产权。本人享有此讲义的知识产权。声声 明明本本 人人 工工 作作 经经 历历 1990年年1995年年 日语药学班本科

2、日语药学班本科 1995年年1998年年 药物分析专业硕士研究生药物分析专业硕士研究生 1998年年至今至今 在上海市药品检验所工作至今在上海市药品检验所工作至今 十分了解行业现状、内幕，甚至大量潜规则十分了解行业现状、内幕，甚至大量潜规则 2003年年8月月 2004年年2月月 公派赴日本国家药品检公派赴日本国家药品检验所进修，恰逢该国验所进修，恰逢该国药品品质再评价工程药品品质再评价工程如火如火如荼开展，师从该项工程如荼开展，师从该项工程“总设计师总设计师”，全面系统，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。地学习了溶出度技术理念与应用。2015年年4月月11日日 潍坊年会已做过发言潍坊年会

3、已做过发言题目：我国仿制药为何做不好！题目：我国仿制药为何做不好！第一步：药学研究第一步：药学研究 过去过去10年，年，CDE对溶出度试验之重对溶出度试验之重要性嗤之以鼻、不屑一顾；相反：要要性嗤之以鼻、不屑一顾；相反：要求企业将求企业将“杂质研究进行到底杂质研究进行到底”，切，切勿漏检！勿漏检！第二步：第二步：生物等效性试验没有失败的潜规则生物等效性试验没有失败的潜规则在业内横行多年，相关部门视而不见、甚至在业内横行多年，相关部门视而不见、甚至掩耳盗铃！掩耳盗铃！（2015年年7月月22日日CFDA颁布颁布“临床自查公告临床自查公告”宣告了该潜规则的终结）宣告了该潜规则的终结）第三步：第三步

4、：临床上愈来愈多的国产仿制药呈现临床上愈来愈多的国产仿制药呈现安全无效现状，导致患者和医生愈发倾向使安全无效现状，导致患者和医生愈发倾向使用原研药。用原研药。第四步：第四步：上市抽查按上市抽查按中国药典中国药典检验，由于溶出度试验要求十分宽检验，由于溶出度试验要求十分宽泛，泛，使得企业使得企业“想不合格都难想不合格都难”！导致部分安全无效的仿制药上市。导致部分安全无效的仿制药上市。 卡马西平片（卡马西平片（0.2g规格）的四条溶出曲线规格）的四条溶出曲线完美制剂的完美表达！完美制剂的完美表达！桨板法、桨板法、75转、在四种介质中转、在四种介质中，5分钟和分钟和45分钟时分别取样测定，限度分别为

5、不得分钟时分别取样测定，限度分别为不得过过55%和不得少于和不得少于70%中国药典（中国药典（2015年版）：桨板法、年版）：桨板法、150转、转、0.1mol/L盐酸盐酸1000ml、60min、70限度限度制订制订溶溶出度试验质量标准的顶层设计路线图出度试验质量标准的顶层设计路线图第第1步：步：购买来至少购买来至少3批原研制剂上市样品。批原研制剂上市样品。第第2步：步：深度剖析原研制剂多条特征溶出曲线深度剖析原研制剂多条特征溶出曲线 找到并确立最有区分力的试验条件找到并确立最有区分力的试验条件 将其订入将其订入质量标准。质量标准。第第3步：步：随后通过该质量标准来随后通过该质量标准来“撬动

6、撬动”和和“推推动动”仿制制剂的深入研发与质量控制。仿制制剂的深入研发与质量控制。 绝非是以绝非是以“以仿制制剂为出发点，以仿制制以仿制制剂为出发点，以仿制制剂溶出曲线作为质量标准制订依据剂溶出曲线作为质量标准制订依据”。尼群地平片的四条溶出曲线尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、桨板法、100转、在四种介质中（其中均含转、在四种介质中（其中均含0.15的吐温的吐温-80），60分钟，限度均为分钟，限度均为80%中国药典（中国药典（2015年版）：桨板法、年版）：桨板法、100转、转、0.1mol/L盐酸溶液乙醇盐酸溶液乙醇(70:30) 900ml，60分钟，分钟，75%限度限度 来来 氟氟 米

7、米 特特 片片中国药典中国药典2015年版：年版：桨法、桨法、100转、以转、以30%乙醇溶液制成的含乙醇溶液制成的含0.5%十二烷基硫酸钠十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质、溶液为溶出介质、900ml、45min、75%限限度。（但却制订了度。（但却制订了3个已知杂质）个已知杂质）美国药典美国药典2015年版：年版：桨法、桨法、100转、以水转、以水为溶出介质、为溶出介质、1000ml、30min、85%限度。限度。日本：日本：同美国，同美国，但转速采用但转速采用50转！转！【向国家向国家】洋洋洒洒写过几万字的洋洋洒洒写过几万字的我国如我国如何效仿日本、开展仿制药质量与疗效一致性何效仿日本、开展仿

8、制药质量与疗效一致性评价建议书评价建议书，三次上书均石沉大海，只好，三次上书均石沉大海，只好于于2009年伊始在丁香园开办年伊始在丁香园开办“溶出度专栏溶出度专栏”，并通过撰文、讲课等方式，力争，并通过撰文、讲课等方式，力争实现实现“自自下而上下而上”的变革！的变革！回国后曾数次在体制内献言献策，回国后曾数次在体制内献言献策，但均石沉大海但均石沉大海【2009年向年向CDE建议、依然杳无音讯建议、依然杳无音讯】口服固体制剂仿制药研发立卷审查重点口服固体制剂仿制药研发立卷审查重点(1) 连续三批、每批连续三批、每批10万片。万片。(2) 在有针对性溶出度试验条件下，批批样在有针对性溶出度试验条件

9、下，批批样品多条溶出曲线均与原研一致后再去做品多条溶出曲线均与原研一致后再去做BE试验试验（再辅以有关物质的（再辅以有关物质的“锦上添花锦上添花”）。）。(3) 今后市场抽查今后市场抽查只抽只抽“多条溶出曲线多条溶出曲线” 2）然而，）然而，CDE根本不待见溶出！根本不待见溶出！ 2011年与我同学（年与我同学（CDE审评员）的对话审评员）的对话 业内三大专业人员状态（业内三大专业人员状态（合成人员抠杂质合成人员抠杂质抠到抠到“跳楼跳楼”、分析人员抠杂质抠成、分析人员抠杂质抠成“半精半精神病神病”、制剂人员整天打游戏，哈哈、制剂人员整天打游戏，哈哈）2010年年1月，与原月，与原CDE主任张培

10、培畅谈主任张培培畅谈溶出度试验之重要性后，翻译溶出度试验之重要性后，翻译日本橙日本橙皮书皮书，并全部登载于，并全部登载于CDE官网官网3）曾上书：给我）曾上书：给我1个亿，让我剖析个亿，让我剖析1000个个时髦品种的时髦品种的“原研制剂多条特征溶出曲线原研制剂多条特征溶出曲线”，随后以该，随后以该数据库数据库推动我国仿制制推动我国仿制制剂开发，并以此作为未来市场监管抽查的剂开发，并以此作为未来市场监管抽查的评价手段。评价手段。最终，我可以还给国家几万亿最终，我可以还给国家几万亿 十几万亿！十几万亿！依然未被采纳！依然未被采纳！2008年，年，国家重大创制新药项目国家重大创制新药项目出出台，国家

11、投入几十亿巨额资金搞创新药台，国家投入几十亿巨额资金搞创新药研发，结果呢？研发，结果呢？4） 只有做好仿制药，才能夯实一个国只有做好仿制药，才能夯实一个国家的制剂产业链，创新药研发自然水到家的制剂产业链，创新药研发自然水到渠成，否则就是好高骛远、痴心妄想。渠成，否则就是好高骛远、痴心妄想。（现在、很多老总肠子悔青（现在、很多老总肠子悔青）无数次劝慰国内企业老总，效仿浙江华海药无数次劝慰国内企业老总，效仿浙江华海药业业 少做创新药，多做仿制药、做好仿制药少做创新药，多做仿制药、做好仿制药后走出国门、目的是后走出国门、目的是“曲线救国曲线救国” 背景背景 按目前质量标准检验都合格，而部分仿制按目前

12、质量标准检验都合格，而部分仿制药的临床疗效却与原研药有显著性差异。药的临床疗效却与原研药有显著性差异。 目的目的 力争通过力争通过“探索性研究探索性研究”，找到我国已上，找到我国已上市仿制药在体外某些检测指标上与原研药的差距，市仿制药在体外某些检测指标上与原研药的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！从而为临床疗效差距提供佐证！（本人指导了全（本人指导了全国药检所开展国药检所开展“采用体外多条溶出曲线剖析口服采用体外多条溶出曲线剖析口服固体制剂内在品质固体制剂内在品质”，成果喜人、深感欣悦！），成果喜人、深感欣悦！）“国家药品评价性抽验工作国家药品评价性抽验工作”（2008年启动、半保密）年启动、

13、半保密）2009年国家评价性抽验结果启示年国家评价性抽验结果启示原研品原研品3个批号个批号 完美制剂的完美表达！完美制剂的完美表达！2009年国家评价性抽验结果启示年国家评价性抽验结果启示国内五家企业产品国内五家企业产品4条溶出曲线！条溶出曲线！2009年国家评价性抽验结果启示年国家评价性抽验结果启示国内另六家企业产品！国内另六家企业产品！（引申至印度仿制药）（引申至印度仿制药） 今天又来献计献策。相信今天又来献计献策。相信历史会证明一切，因本人已历史会证明一切，因本人已掌握行业发展真经掌握行业发展真经（恕在下（恕在下顾盼自雄）顾盼自雄）！ 国产药质量长期以来差强人意国产药质量长期以来差强人意

14、 医生和医生和患者患者愈发愈发倾向倾向选择原研药选择原研药 原研药价格高原研药价格高高在上高在上（即便过了专利期也依然如此即便过了专利期也依然如此）导致医保支出连创新高导致医保支出连创新高 国家国家不堪重负不堪重负 提升提升国产仿制药质量迫在眉睫！国产仿制药质量迫在眉睫！仿制药一致性评价工作启动仿制药一致性评价工作启动的深层次原因的深层次原因1）所有品种一拥而上，企业手忙脚乱所有品种一拥而上，企业手忙脚乱2）国家给出参比制剂的速度过于缓慢，企业不国家给出参比制剂的速度过于缓慢，企业不知所措知所措 或或 全世界去买参比制剂、可谓焦头烂额全世界去买参比制剂、可谓焦头烂额3）评价手段采用生物等效性评

15、价手段采用生物等效性(BE)试验，试验，300500万元万元/场的采用导致企业苦不堪言、无场的采用导致企业苦不堪言、无力杀敌！力杀敌！4）所以，所以，进展极度缓慢，前景堪忧。进展极度缓慢，前景堪忧。5）未来有可能变成未来有可能变成“一次性评价一次性评价”。现现 状状 种种迹象表明：种种迹象表明：企业只要精工细雕出企业只要精工细雕出1批批样品、花费几百万元搞定样品、花费几百万元搞定1次次BE试验即可试验即可。 国家对未来产品质量的监管：由于不具备国家对未来产品质量的监管：由于不具备官方的官方的参比制剂多条特征溶出曲线参比制剂多条特征溶出曲线，均均是企业自说自话剖析所得是企业自说自话剖析所得，所以

16、很有可能所以很有可能“竹篮打水一场空竹篮打水一场空”，就像，就像“GMP”！结结 果果 预预 测测1）第）第1种情形：很多品种将种情形：很多品种将“全军覆没全军覆没”，造成临床，造成临床缺药缺药 或是或是 原研药原研药1家独大的尴尬局面。家独大的尴尬局面。2）第）第2种情形：仅有种情形：仅有2-3家通过，价格也许涨至与家通过，价格也许涨至与原研药相当，医保部门和百姓均未受益。原研药相当，医保部门和百姓均未受益。3）第）第3种情形：多家通过，价格略微上涨、但依然种情形：多家通过，价格略微上涨、但依然大幅低于原研药，医保部门和患者均受益大幅低于原研药，医保部门和患者均受益（这是各（这是各方期待的结

17、果；但在下认为、此种方期待的结果；但在下认为、此种情形的品种将极情形的品种将极少！）少！）本人建议本人建议：(1)品品 种种 就以国内已上市的就以国内已上市的400500个原研药个原研药（直接进口或地产化）为突破口（直接进口或地产化）为突破口，因为，因为这些品种才是临床这些品种才是临床“大品种大品种”、才是耗、才是耗费医保的费医保的“罪魁祸首罪魁祸首”、才是本项工作、才是本项工作所指，当然这势必将极大地触动外企在所指，当然这势必将极大地触动外企在华的既得利益。（华的既得利益。（ 其他品种暂缓！）其他品种暂缓！）本人建议本人建议：(2)参比制剂参比制剂 就以进口或就以进口或地产化原研药地产化原研

18、药作为参比制作为参比制剂，这才是科学客观的专业认知。剂，这才是科学客观的专业认知。 CFDA怀疑怀疑“地产化原研药地产化原研药”质量，这是质量，这是专业上的专业上的严重失误严重失误！详见详见世界卫生组织技术世界卫生组织技术报告丛书第报告丛书第36次报告次报告本人建议本人建议：(3)评价手段评价手段1. 可豁免生物等效性可豁免生物等效性(BE)试验的品种试验的品种（主（主要以体外溶出行为一致性来评价）要以体外溶出行为一致性来评价），国家应大胆采纳批准国家应大胆采纳批准。 请各位参会人员返回本单位后静心请各位参会人员返回本单位后静心阅读阅读豁免指导原则豁免指导原则，积极申报，积极申报，否则您将追悔

19、莫及、甚至痛哭流涕否则您将追悔莫及、甚至痛哭流涕（三）溶出度三）溶出度（这是针对原研制剂溶出行为）（这是针对原研制剂溶出行为） 口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是：采用中国口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是：采用中国药典药典2015版附录通则（版附录通则（0931）方法）方法1 （篮法篮法），转速），转速为每分钟为每分钟100转转,或是方法或是方法2（桨法桨法），转速为每分钟），转速为每分钟50或或75转转，溶出介质体积为，溶出介质体积为500ml（或更少），在溶出介（或更少），在溶出介质：（质：（1）0.1mol/L HCl或是不含酶的模拟胃液；或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲

20、介质；（缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中，酶的模拟肠液中，30分钟内分钟内API的溶出均能达到标示量的溶出均能达到标示量的的85%以上。以上。国家局国家局2016年年5月月19日颁布日颁布人体生物等效性试验豁免指导原则人体生物等效性试验豁免指导原则2. 无法豁免无法豁免BE试验的品种试验的品种依然依然采用溶出度评价手段采用溶出度评价手段! 因为：做好溶出，便可保证因为：做好溶出，便可保证BE试验至少试验至少90%成功率！成功率！ 关键是找到关键是找到“最能代表原研制剂内在最能代表原研制剂内在优良品质呈现于外在的那几条关键性溶优良品质呈现于外在的那几条关键

21、性溶出曲线出曲线”，这就是本人在日本学得的精，这就是本人在日本学得的精髓和核心。髓和核心。 日本在其日本在其口服固体制剂仿制药生物等效性试验口服固体制剂仿制药生物等效性试验指导原则指导原则中：中：1）用了用了2/3篇幅详尽阐述篇幅详尽阐述“如何剖析原研制剂多条如何剖析原研制剂多条特征溶出曲线特征溶出曲线” 和和 “如何进行溶出行为的比较如何进行溶出行为的比较”（详见本人翻译稿，已携带来（详见本人翻译稿，已携带来）。）。 2）同时，开宗明义地指出：）同时，开宗明义地指出：进行多介质溶出行为进行多介质溶出行为比较，可很大程度上防止比较，可很大程度上防止“仿制药在各种患者体内仿制药在各种患者体内生物

22、利用度与原研药不一致的情况生物利用度与原研药不一致的情况”发生。发生。 （这是日本（这是日本1993年成立官方年成立官方“溶出度试验研溶出度试验研究小组究小组”，历经数年研究的学术结晶），历经数年研究的学术结晶）第一步：第一步：国家负责剖析国家负责剖析“参比制参比制剂多条特征溶出曲线剂多条特征溶出曲线”，因为这因为这是是“标杆标杆”。顶层设计如下：顶层设计如下：第二步：第二步：如既有品种体外溶出行为如既有品种体外溶出行为与参比制剂不一致，企业开展与参比制剂不一致，企业开展“二二次开发次开发改处方、改工艺改处方、改工艺”。国。国家给予企业约一年时间。企业家给予企业约一年时间。企业可任可任意更改、

23、只要最终溶出行为一致即意更改、只要最终溶出行为一致即视为通过！视为通过！（仅对辅料有要求（仅对辅料有要求）顶层设计如下：顶层设计如下：第三步：第三步：改不到溶出一致，企业改不到溶出一致，企业两个选择：放弃文号或自我挑战两个选择：放弃文号或自我挑战BE试验，试验，但此时的受试者需根但此时的受试者需根据实际情况、酌情考虑。据实际情况、酌情考虑。顶层设计如下：顶层设计如下：制药行业制药行业的高科技的高科技在哪里？在哪里？两者两者为什么会有差异为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致两者血药浓度为什么不一致?仿制药仿制药研发瓶研发瓶颈在哪颈在哪里？里？懂研发才能懂研发才能会评价！会评价！制制剂剂的的优

24、优劣劣核核 心心(1)原料药不是药；原料药不是药；(2)工业制剂学才是本行业的高科技工业制剂学才是本行业的高科技消化道Tablet头部头部到达作用部位到达作用部位心脏心脏崩解溶 液溶出进入血液循环进入血液循环 在美国在美国FDA 1997年颁布的年颁布的口服速释制剂体口服速释制剂体外溶出度试验指导原则外溶出度试验指导原则中有如下描述：中有如下描述： 药物进入血液循环有以下三因素决定：药物进入血液循环有以下三因素决定：1) 主成分从药片中释放出来主成分从药片中释放出来（决定性）（决定性）2) 主成分在生理环境下的释放与溶解主成分在生理环境下的释放与溶解（决定性）（决定性）3) 主成分在胃肠道的渗

25、透性主成分在胃肠道的渗透性（非决定性）（非决定性） 由于药物在体内的血药浓度变化与主成分的溶由于药物在体内的血药浓度变化与主成分的溶出速率密切相关，所以体外溶出度试验可很大程出速率密切相关，所以体外溶出度试验可很大程度上模拟与预测药物在体内的吸收行为。度上模拟与预测药物在体内的吸收行为。 影响药物吸收的因素、均可通过体外溶出度的试验特征影响药物吸收的因素、均可通过体外溶出度的试验特征表观出来（如下表）。表观出来（如下表）。所以说，理论上所以说，理论上科学设计科学设计的体外的体外溶出度试验法是完全可以评价制剂生物等效的溶出度试验法是完全可以评价制剂生物等效的.因因 素素体外体现指标体外体现指标药

26、物药物因素因素油水分配系数和结构油水分配系数和结构溶出度溶出度药物的溶解速率药物的溶解速率溶出速度溶出速度pKa与与pH在不同在不同pH介质中的溶出速率介质中的溶出速率药物的稳定性药物的稳定性溶出总值溶出总值生理生理因素因素胃肠液的成分和性质胃肠液的成分和性质胃液、肠液、不同胃液、肠液、不同pH值缓冲液值缓冲液胃排空速率胃排空速率溶出时间溶出时间肠内运行情况肠内运行情况溶出时间溶出时间胃肠蠕动强度胃肠蠕动强度转速转速只有溶出度只有溶出度/释放度才是释放度才是 这里所指的溶出度这里所指的溶出度/释放度系指：释放度系指：在多在多pH值溶出值溶出介质中溶出曲线介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个

27、时间的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。点、一个限度的测定。 该测定已成为该测定已成为“剖析剖析”和和“肢解肢解”口服固体制口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象表象”、“映射映射”与与“载体载体”。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”原研制剂所具有的多条特征溶出曲线原研制剂所具有的多条特征溶出曲线 是该品种的是该品种的 “指纹图谱指纹图谱” 。 是原研制剂的是原研制剂的“一根筋一根筋”！将其提炼出将其提炼出 来

28、、仿制制剂研发便可做到来、仿制制剂研发便可做到“知己知知己知 彼、百战不殆彼、百战不殆”、并具有事半功倍效果。、并具有事半功倍效果。 通过体外溶出行为一致性的追求，通过体外溶出行为一致性的追求，可使可使 仿制制剂品质无限趋近原研制剂，从仿制制剂品质无限趋近原研制剂，从 而实现临床上的全面替代、而非山寨。而实现临床上的全面替代、而非山寨。 体外一致体外一致 体内多数一致、体内多数一致、BE试验成功率高试验成功率高 何谓何谓“体外一致体外一致”？ 如何提高如何提高BE试验成功率？试验成功率？ 不可能试验不可能试验1个处方、进行个处方、进行1次预次预BE。第第 一一 层层 理理 解：解：那么，原研制

29、剂什么样的溶出曲线才是那么，原研制剂什么样的溶出曲线才是(1)有区分力、有区分力、(2)有体内外相关性呢？有体内外相关性呢？ 如去验证，对于仿制药企业将劳如去验证，对于仿制药企业将劳民伤财。民伤财。 请相信日本国家层面专家的专业请相信日本国家层面专家的专业水准！水准！ 本人回国后已验证了本人回国后已验证了13年。年。 根据制剂难度，主要有以下五大类：根据制剂难度，主要有以下五大类：(1) 难溶性药物难溶性药物（至少（至少4条曲线）条曲线）(2) 肠溶制剂肠溶制剂（至少（至少6条曲线）条曲线） (3) 缓控释制剂缓控释制剂（至少（至少9条曲线）条曲线） (4) pH值依赖性制剂值依赖性制剂（至少

30、（至少5条曲线）条曲线） (5) 治疗窗狭窄制剂治疗窗狭窄制剂（至少（至少8条曲线）条曲线）详见本人文章或讲义详见本人文章或讲义 有区分力的溶出度具体试验条件请有区分力的溶出度具体试验条件请参阅参阅PMDA网站网站（http:/www.pmda.go.jp/）上的每）上的每一个仿制药研发概述（一个仿制药研发概述（IF文件）文件）；且且“从来不抠杂质，只抠溶出从来不抠杂质，只抠溶出”，哈哈哈哈价值连城的资料价值连城的资料日本药审日本药审中心中心(PMDA)网站上的网站上的IF文件文件发达国家发达国家向向非发达国家非发达国家“发射的发射的三三枚烟雾弹枚烟雾弹”(1) 有关物质：有关物质：目的为引入

31、歧途。目的为引入歧途。(2) 溶出度：溶出度：欧美国家公开的实验条件几乎均无欧美国家公开的实验条件几乎均无区分力，包括区分力，包括进口质量标准进口质量标准！(3) 潜在杂质潜在杂质/基因毒性杂质：基因毒性杂质：发达国家出品的高发达国家出品的高端分析仪器销售火爆，赚得盆满钵满、乐不可端分析仪器销售火爆，赚得盆满钵满、乐不可支支 (4) 其他：其他：走着瞧、呵呵走着瞧、呵呵第一枚第一枚“烟雾弹烟雾弹”：溶出度：溶出度 既有公开的质量标准很多均采用既有公开的质量标准很多均采用高转速高转速或或高浓度表面活性剂高浓度表面活性剂或或高溶解性介质高溶解性介质等没有区等没有区分力的溶出度试验条件分力的溶出度试

32、验条件 国外公开的质量标准国外公开的质量标准 检测原研制剂样品检测原研制剂样品发现：很多都是发现：很多都是1520min、85%以上，没以上，没有区分力。有区分力。第一枚第一枚“烟雾弹烟雾弹”：溶出度：溶出度 如英国药典：杂质罗列了很多、且还有对照品如英国药典：杂质罗列了很多、且还有对照品发售；而收载的制剂却很少，甚至有些难溶性口服发售；而收载的制剂却很少，甚至有些难溶性口服固体制剂竟然没有溶出度试验，缓控释制剂更是固体制剂竟然没有溶出度试验，缓控释制剂更是1个品种也没有释放度试验！个品种也没有释放度试验！ 难道英国人缺心眼、呵呵难道英国人缺心眼、呵呵 请记住：老外不是请记住：老外不是“二傻子

33、二傻子”、 世界没有世界没有“活雷锋活雷锋”！第一枚第一枚“烟雾弹烟雾弹”：溶出度：溶出度 再如：再如：ICH迄今都没有专门针对溶出度试迄今都没有专门针对溶出度试验的指导原则，而杂质研究却有多个指导原验的指导原则，而杂质研究却有多个指导原则，因为他们早已不再生产原料药，则，因为他们早已不再生产原料药，给非发给非发达国家套上了技术枷锁！达国家套上了技术枷锁！ 欧美总是鼓吹：欧美总是鼓吹：体外溶出度不重要、体内体外溶出度不重要、体内BE试验才最重要！除非建立起体内外相关试验才最重要！除非建立起体内外相关性。而真实情况呢性。而真实情况呢 FDA的的CDER部门于部门于2012年下半年推出的年下半年推

34、出的“质量源于质量源于设计设计”理念应用于仿制药申报理念应用于仿制药申报2个模板。个模板。北京大学药物信息与工程研究中心北京大学药物信息与工程研究中心 组织翻译，购买网址：组织翻译，购买网址： http:/ FDA溶出曲线数据库采用溶出曲线数据库采用2.0%SDS，经剖析，经剖析原研制剂，原研制剂，20min已达已达95%，没有区分力，改为，没有区分力，改为1.0%SDS，使，使45min达达90%，最为理想！，最为理想！ FDA的的CDER部门属下的仿制药审评办公室（部门属下的仿制药审评办公室（OGD）于）于2006年推出了年推出了2个个原料药原料药+制剂制剂仿制药申报模板，极赋仿制药申报模

35、板，极赋参考价值。网址：参考价值。网址：http:/www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm，网页的，网页的 Model Quality Overall Summaries for an extended release capsule (PDF - 235KB) for an immediate release tablet (P

36、DF - 314KB) 里面的杂质研究与控制极为科学理性，绝没有如我们的里面的杂质研究与控制极为科学理性，绝没有如我们的部分部分CDE老师要求得那样老师要求得那样，不信您看看不信您看看 抛砖引玉一下抛砖引玉一下 典型的典型的pH值依赖性药物：值依赖性药物：美国药典采用没有区分美国药典采用没有区分力的快速释放介质力的快速释放介质1.2，我公司改为，我公司改为4.5！ 那是因为：美国同仁未能像日本人那那是因为：美国同仁未能像日本人那样，深入开展体外溶出行为比对，而是样，深入开展体外溶出行为比对，而是被烟雾弹迷惑、照搬照抄被烟雾弹迷惑、照搬照抄美国药典美国药典和和FDA溶出曲线数据库溶出曲线数据库试

37、验条件后、试验条件后、就贸然去做就贸然去做BE试验所致！试验所致！美国海归们说：美国海归们说：我们在美国做我们在美国做BE试验的试验的成功率也就成功率也就5060%，怎么可能有谢沐，怎么可能有谢沐风说的风说的90%成功率成功率？ 当当体外出现某介质溶出行为体外出现某介质溶出行为不一致时不一致时 临床上就极有可能临床上就极有可能出现对于某类患者与原研药有出现对于某类患者与原研药有差异情形差异情形 第第 二二 层层 理理 解：解：pH 7溶出度溶出度pH 10204060801000204060.0204060801000204060Time (min)往往是往往是BE试验试验受试者受试者实测体内

38、血药浓度实测体内血药浓度不同厂家生产的不同厂家生产的甲硝唑片甲硝唑片体外溶出度与体内血药浓度的相关性体外溶出度与体内血药浓度的相关性A药厂产品（原研药）药厂产品（原研药）B药厂产品（仿制药）药厂产品（仿制药）01234567010203040Time (h)01234567010203040Time (h)年年 轻轻 人人老老 年年 人人无法采用老年人无法采用老年人作为作为BE试验受试验受试者，试者，那该实验那该实验如何进行？如何进行？ 只要有只要有1条曲线不一致，就应条曲线不一致，就应酌情考虑酌情考虑BE试验受试者，如采试验受试者，如采用用(1)患者作为受试者、患者作为受试者、(2)选用选用

39、胃酸缺乏小伙子作为受试者。胃酸缺乏小伙子作为受试者。 体内一致、即体内一致、即BE试验成功试验成功 并不意味着仿制并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。 因因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是这也是BE试验的局限性所在。而原研制剂在临床试验的局限性所在。而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。阶段经过大量病例验证。 越来越多的文献报道，通过越来越多的文献报道，通过BE试验的部分仿制试验的部分仿制药临床疗效与原研药依然有差距。药临床疗效与原研药依然有差距。第第 三三 层层 理理 解：解： 美美国国Hat

40、ch-Waxman法法案案针对BE试验有有1个个核核心心前前提提：假假设在在健健康康人人群群中中取取得得的的生生物物等等效效性性研研究究数据数据对病人是等同的。病人是等同的。 但该假设很多情形是不成立的，但该假设很多情形是不成立的，盖因采用年轻力盖因采用年轻力壮男性作为受试者、是最低要求、其体内环境与中壮男性作为受试者、是最低要求、其体内环境与中老年人相差甚远，而原研制剂是经临床大量患者验老年人相差甚远，而原研制剂是经临床大量患者验证。证。（引申至美国做（引申至美国做BE试验的试验的“潜规则潜规则”）生物等效性生物等效性(BE)试验是金标准吗？试验是金标准吗？ 是是“科学的走形式科学的走形式”

41、、呵呵、呵呵 除非该实验采用除非该实验采用“各年龄段、男各年龄段、男女各半女各半”进行，进行，但不现实、仿制药企业在但不现实、仿制药企业在经济上也承受不起。经济上也承受不起。日本早在日本早在1998年便已意识到，故制订了年便已意识到，故制订了“两两手都要抓、两手都要硬手都要抓、两手都要硬”的技术要求的技术要求 针对针对仿制制剂研发与品质评价，严格要求体外溶出仿制制剂研发与品质评价，严格要求体外溶出行为的一致性，行为的一致性，故该国是全世界仿制药审评最故该国是全世界仿制药审评最为严格的国家。为严格的国家。所以说：所以说：(1)现今的现今的BE试验不是试验不是“金标准金标准” “在有区分力、针对性

42、的溶出度在有区分力、针对性的溶出度试验条件下做到仿制制剂溶出行为试验条件下做到仿制制剂溶出行为与原研制剂一致与原研制剂一致” VS “采用小伙采用小伙子作为受试者的子作为受试者的BE试验试验”。 无论是无论是(1)科学性：仿制制剂品质趋近原研科学性：仿制制剂品质趋近原研制剂的程度、制剂的程度、(2)杜绝造假、杜绝造假、(3)费用支出、费用支出、(4)开展方便程度、开展方便程度、 (5)能否重现、能否重现、 (6)未来质未来质量监控等诸多方面，量监控等诸多方面，前者均胜于后者！前者均胜于后者！ “在有区分力、针对性的溶出度在有区分力、针对性的溶出度试验条件下做到仿制制剂溶出行为试验条件下做到仿制

43、制剂溶出行为与原研制剂一致与原研制剂一致” VS “采用小伙采用小伙子作为受试者的子作为受试者的BE试验试验”。所以、本人才敢给出所以、本人才敢给出BE试验成试验成功概率至少功概率至少90%的结论的结论（有点儿颠覆、呵呵（有点儿颠覆、呵呵） 只有通过对体外溶出度（释放度）只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能地增加仿制药的严格要求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、在体质虚弱患者体内生物在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度与原研制剂一致的概率。利用度与原研制剂一致的概率。只有通只有通过这一手段过这一手段才能弥补才能弥补“生物等效性试验生物等效性试验的局限与不足的局限与不足”！

44、体内不一致、即体内不一致、即BE试验失败试验失败 则肯定则肯定会在体外某个溶出度条件下找到两者的会在体外某个溶出度条件下找到两者的显著性差异，关键就看体外溶出度研究显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度与程度了（已有愈来愈多的案例的深度与程度了（已有愈来愈多的案例证明）（引申至美国药典溶出度证明）（引申至美国药典溶出度37法法）把数据发给我，我帮您解决！把数据发给我，我帮您解决！第四层理解：第四层理解：BE试验失败了怎么办？试验失败了怎么办？只要体外溶出度试验比较得越充分、越多层次、只要体外溶出度试验比较得越充分、越多层次、多角度，多方面多角度，多方面（包含那条体内外相关性曲（包含那条体内外

45、相关性曲线的概率将极大）线的概率将极大），就可使仿制药的内在品就可使仿制药的内在品质无限趋近于原研药，质无限趋近于原研药，从而实现仿制药的品从而实现仿制药的品质提升质提升，做到简便易行、科学合理、便于重，做到简便易行、科学合理、便于重现、难以造假。现、难以造假。引申至：发达国家制药企业内液相仪引申至：发达国家制药企业内液相仪:溶出仪溶出仪1:1以及本人对浙江华海药业的亲身感受以及本人对浙江华海药业的亲身感受(4) 杂杂 质质 无需进行与原研制剂的杂质谱比无需进行与原研制剂的杂质谱比对研究，只要按照对研究，只要按照中国药典中国药典或或现行质量标准检验合格即可，因为现行质量标准检验合格即可，因为这

46、些标准已对杂质要求十分严格。这些标准已对杂质要求十分严格。别再给企业别再给企业“加码加码”了，更何况还了，更何况还是口服的！是口服的！四、未来市场抽查：抽多条溶出曲线四、未来市场抽查：抽多条溶出曲线 因已建立官方的因已建立官方的参比制剂多条溶出曲线数据库参比制剂多条溶出曲线数据库 为未来市场监管药品质量提供为未来市场监管药品质量提供了一种稳定的技术支撑与可操作了一种稳定的技术支撑与可操作性措施。性措施。五、结果预测五、结果预测 由于是大品种，且倘若采用了方便快捷的由于是大品种，且倘若采用了方便快捷的溶出度评价手段，使得研发成本大大降低，溶出度评价手段，使得研发成本大大降低，将出现上述第将出现上述第3种情形：大量企业通过，市种情形：大量企业通过，市场充分竞争，价格较之前略微提升，但依然场充分竞争，价格较之前略微提升，但依然大幅低于原研药价格，大幅低于原研药价格，最终使国家医最终使国家医保和民众受益！保和民众受益！ 让我们拭目以待让我们拭目以待期待着与您的进一步交流！期待着与您的进一步交流！ （谢谢 沐沐 风）风）