《药剂学第十八章制剂新技术第3节微型包囊技术》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药剂学第十八章制剂新技术第3节微型包囊技术（46页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、一、概述一、概述v微微型型包包囊囊技技术术(Microencapsulation)(Microencapsulation)是是利利用用天天然然的的或或合合成成的的高高分分子子材材料料( (称称为为囊囊材材) )作作为为囊囊膜膜，把把固固态态或或液液态态药药物物( (称称为为囊囊心心物物) )包包裹裹成成微微小小囊囊状状物物的的技技术术，简简称称微微囊囊化化；所所得得到到的的产产品品称称为为微型胶囊微型胶囊 (microcapsule)(microcapsule)，。v若若使使药药物物溶溶解解或或分分散散在在高高分分子子材材料料中中，形形成成骨骨架架型型的的微微小小球球状状实实体体则则称称为为微
2、微球球(Microsphere)(Microsphere)。微微球球和和微微囊囊的的粒粒径径属属微微米米级级，而而粒粒径径小小到到纳纳米米级级的的分分别别称称纳纳米米囊囊( (nanocapsulenanocapsule) )( (nanospherenanosphere) )，它它们们都都作作为为药药物物的的载载体体应用的新型给药系统应用的新型给药系统 (New drug delivery system)(New drug delivery system)。7/26/20241v 药物微囊化的应用特点药物微囊化的应用特点 (1) (1) 掩盖药物的不良气味及口味掩盖药物的不良气味及口味 (2
3、) (2) 提高药物的稳定性提高药物的稳定性 (3) (3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 (4) (4) 使液态药物固态化便于应用与贮存使液态药物固态化便于应用与贮存 (5) (5) 减少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化 (6) (6) 控制药物释放速率控制药物释放速率 (7) (7) 使药物浓集于靶区使药物浓集于靶区 (8) (8) 将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引 起活性损失或变性起活性损失或变性7/26/20242二、囊心物与囊材二、囊心物与囊材( (一一) ) 囊心物囊心物微囊的囊心物微囊的囊
4、心物(core material)(core material)即是被包即是被包囊的特定物质，它可以是固体，也可以囊的特定物质，它可以是固体，也可以是液体。除主药外，可以包括提高微囊是液体。除主药外，可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂等。化质量而加入的附加剂，如稳定剂等。应注意囊心物与囊材的比例要适当，如应注意囊心物与囊材的比例要适当，如果囊心物过少，将可能生成许多无囊心果囊心物过少，将可能生成许多无囊心物的空囊。物的空囊。7/26/20243 (二) 囊材对囊材的一般要求是对囊材的一般要求是： 性质稳定、无毒、无刺激性；性质稳定、无毒、无刺激性； 有适宜的释药速率；有适宜的释药速
5、率； 能与大多数药物配伍，不影响药理作用能与大多数药物配伍，不影响药理作用 及含量测定及含量测定 具有一定的强度和可塑性，能完全包封具有一定的强度和可塑性，能完全包封 囊心物；囊心物； 具有一定的粘度、渗透性等；具有一定的粘度、渗透性等；常常用用的的囊囊材材可可分分为为天天然然的的、半半合合成成或合成的高分子材料。或合成的高分子材料。7/26/202441.1.天然高分子材料天然高分子材料(1) (1) 明胶明胶明胶是蛋白质的水解产物，是由明胶是蛋白质的水解产物，是由1818种氨基酸交联而种氨基酸交联而形成的直链聚合物。形成的直链聚合物。因制备时的水解方法不同，可分为因制备时的水解方法不同，可
6、分为A A型和型和B B型（但两型（但两者的成囊性无明显差别，溶液粘度均在者的成囊性无明显差别，溶液粘度均在0.20.75 0.20.75 cPacPa s s之间）：之间）：o酸法明胶酸法明胶(A型型):等电点为等电点为79，10g/L溶液溶液25的的 pH为为3.86.0o碱法明胶碱法明胶(B型型):等电点为等电点为4.75,10g/L溶液溶液25的的 pH为为5.07.4，稳定而不易长菌。，稳定而不易长菌。作为微材时的用量为作为微材时的用量为20100g/L20100g/L。加入加入10201020甘油或丙二醇可改善明胶囊壁的弹性。甘油或丙二醇可改善明胶囊壁的弹性。加入低粘度乙基纤维素可
7、减少膜壁的细孔加入低粘度乙基纤维素可减少膜壁的细孔。7/26/20245(2) (2) 阿拉伯胶阿拉伯胶系系由由糖糖苷苷酸酸及及阿阿拉拉伯伯胶胶的的钾钾、钙钙、镁镁盐盐所所组组成成，一一般般常常与与明明胶胶等等量量配配合合使使用用，也也可可与与白白蛋蛋白配合作复合囊材。白配合作复合囊材。作作 为为 囊囊 材材 时时 的的 用用 量量 为为20100g/L20100g/L。7/26/20246(3) (3) 海藻酸盐海藻酸盐系多糖类化合物，海藻酸钠可溶于系多糖类化合物，海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂；可与甲壳素或醚及其它有机溶剂；可与甲
8、壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。聚赖氨酸合用作复合材料。因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用加入可用加入CaClCaCl2 2而固化成囊。而固化成囊。 Sodium alginate (海藻酸钠海藻酸钠) )7/26/20247(4) (4) 壳聚糖壳聚糖(chitosan)(chitosan)壳聚糖是甲壳素壳聚糖是甲壳素(chitin)脱乙脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离酰化后制得的一种天然聚阳离子型多糖，可溶于酸性水溶液，子型多糖，可溶于酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被无毒、无抗原性，在体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的生溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性和成膜
9、性，在体内可物降解性和成膜性，在体内可溶胀成水凝胶。溶胀成水凝胶。 7/26/202482. 2. 半合成高分子材料半合成高分子材料作囊材的半合成高分子材料多系纤维素作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点是成盐后溶解度增大、衍生物，其特点是成盐后溶解度增大、毒性小、粘度大、。毒性小、粘度大、。(1) (1) 羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐 羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(CMC-Na)常与明胶配常与明胶配合作复合囊材，在酸性下不溶。合作复合囊材，在酸性下不溶。CMC-NaCMC-Na遇水溶胀，体积可增大遇水溶胀，体积可增大1010倍，水溶液粘倍，水溶液粘度大，有抗盐能力和
10、一定的热稳定性。度大，有抗盐能力和一定的热稳定性。7/26/20249(2)(2)醋酸纤维酞酸酯醋酸纤维酞酸酯醋醋酸酸纤纤维维酞酞酸酸酯酯（cellulose cellulose acetate acetate phrhalate, phrhalate, CAPCAP），肠肠溶溶材材料料，略略有有醋醋酸味；酸味；不不溶溶于于酸酸性性水水溶溶液液、乙乙醇醇中中，但但可可溶溶于于pHpH6 6的水溶液；的水溶液；用用作作囊囊材材时时可可单单独独使使用用，用用量量一一般般在在30g/L30g/L左右，也可与明胶配合使用。左右，也可与明胶配合使用。7/26/202410(3) (3) 乙基纤维素乙基纤
11、维素o乙乙基基纤纤维维素素(EC)(EC)的的化化学学稳稳定定性性高高，适适用用于于多多种种药药物物的的微微囊囊化化，不不溶溶于于水水、甘甘油油、丙丙二二醇醇，可可溶溶于于乙乙醇醇、易溶于乙醚；易溶于乙醚；o但但ECEC遇遇强强酸酸易易水水解解，故故对对强强酸酸性性药药物不适用。物不适用。7/26/202411 (4) (4) 甲基纤维素甲基纤维素甲基纤维素甲基纤维素(MC)(MC)在水中溶胀成澄清在水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液，在无水乙醇、或微浑浊的胶体溶液，在无水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。氯仿或乙醚中不溶。用作囊材的用量为用作囊材的用量为1030g/L1030g/L，亦可，亦可与明胶、与
12、明胶、CMC-NaCMC-Na、聚维酮、聚维酮(PVP)(PVP)等等配合作复合囊材。配合作复合囊材。7/26/202412(5) (5) 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素(HPMC)(HPMC)于冷水中能溶胀于冷水中能溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液，成澄清或微浑浊的胶体溶液，pHpH值值4.08.04.08.0，在无水乙醇、乙醚或丙酮中，在无水乙醇、乙醚或丙酮中几乎不溶。几乎不溶。 7/26/2024133.3.合成高分子材料合成高分子材料作作囊囊材材用用的的合合成成高高分分子子材材料料，有有生生物物不不降降解解和生物可降解的两大类。和生物可降解的两大类。生物不降解且不受生物
13、不降解且不受pHpH影响的囊材有聚酰胺等。影响的囊材有聚酰胺等。生生物物不不降降解解但但可可在在一一定定pHpH条条件件下下溶溶解解的的囊囊材材有聚丙烯酸树脂类等。有聚丙烯酸树脂类等。生生物物可可降降解解的的材材料料近近年年来来得得到到广广泛泛的的应应用用，如如聚聚碳碳酸酸酯酯、聚聚氨氨基基酸酸、聚聚乳乳酸酸、乙乙交交酯酯丙丙交交酯酯共共聚聚物物、-己己内内酯酯与与丙丙交交酯酯共共聚聚物物、聚聚氰基丙烯酸烷酯类等。氰基丙烯酸烷酯类等。7/26/202414聚酯类生物可降解材料聚酯类生物可降解材料聚聚酯酯类类是是迄迄今今研研究究最最多多、应应用用最最广广的的的的合合成成高高分分子子，它它们们基基
14、本本上上都都是是羟羟基基酸酸或或其其内内酯酯的的聚聚合合物物。常常用用的的羟羟基基酸酸是是乳乳酸酸(1actic (1actic acid)acid)和和羟羟基基乙乙酸酸(glycolic acid)(glycolic acid)。由乳酸缩合得到的聚酯称聚乳酸，用由乳酸缩合得到的聚酯称聚乳酸，用PLAPLA表示；表示；由由羟羟基基乙乙酸酸缩缩合合得得的的聚聚酯酯称称聚聚羟羟基基乙乙酸酸，用用PGAPGA表示；表示；由由乳乳酸酸与与羟羟基基乙乙酸酸缩缩合合而而成成的的聚聚酯酯，用用PLGAPLGA表表示示，亦可用亦可用PLGPLG表示表示。有有的的聚聚酯酯类类（如如PLGAPLGA）已已被被FD
15、AFDA批批准准作作为为注注射射用用微球、微囊以及组织埋植剂的载体材料。微球、微囊以及组织埋植剂的载体材料。7/26/202415三、微囊化的方法三、微囊化的方法物理化学法物理化学法物理机械法物理机械法化学法化学法7/26/202416 (一一) 物理化学法物理化学法本本法法是是在在液液相相中中进进行行的的，在在一一定定条条件件下下，囊囊材材（包包裹裹着着囊囊心心物物）形形成成一一个个新新相相从从液液相中析出，故又称为：相中析出，故又称为：相分离法。相分离法。本法的微囊化步骤大体可分为四步本法的微囊化步骤大体可分为四步 ： 囊囊心心物物的的分分散散、囊囊材材的的加加入入、囊囊材材的的凝凝聚聚沉
16、沉积、囊材的固化。积、囊材的固化。7/26/202417 相分离法中的微囊化步骤示意图相分离法中的微囊化步骤示意图 a a囊心物分散在液体介质中囊心物分散在液体介质中 b b加入囊材加入囊材 c c囊材的凝聚沉积囊材的凝聚沉积 d d囊材的固化囊材的固化 7/26/202418 1.1.单凝聚法单凝聚法v它它是是在在高高分分子子囊囊材材( (如如明明胶胶) )的的溶溶液液中中，加加入入强强亲亲水水性性的的凝凝聚聚剂剂，以以降降低低囊囊材材的的溶溶解解度度而而凝凝聚聚成成囊囊的的方方法法，也也是是最最早使用的一种微囊化方法。早使用的一种微囊化方法。物理化学法（即相分离法）又可再分为：物理化学法（
17、即相分离法）又可再分为： 单凝聚法、复凝聚法、溶剂单凝聚法、复凝聚法、溶剂- -非溶剂法、改非溶剂法、改 变温度法和液中干燥法。变温度法和液中干燥法。7/26/202419v 基本原理和工艺流程基本原理和工艺流程 ：明胶分子水合膜中的水被凝聚剂夺走，因而明胶明胶分子水合膜中的水被凝聚剂夺走，因而明胶在该体系中的溶解度急剧降低、分子间形成氢键在该体系中的溶解度急剧降低、分子间形成氢键而凝聚成微囊，最后从溶液中析出。而凝聚成微囊，最后从溶液中析出。凝聚剂：强亲水性电解质硫酸钠凝聚剂：强亲水性电解质硫酸钠7/26/202420影响成囊的因素影响成囊的因素浓度过低不能胶凝，增加明胶浓度可加速胶凝；浓度
18、过低不能胶凝，增加明胶浓度可加速胶凝；温度高过不能胶凝，降低温度可加速胶凝。温度高过不能胶凝，降低温度可加速胶凝。 v交联剂的影响：交联剂的影响：必须加入交联剂，才能得到不可逆的微囊。必须加入交联剂，才能得到不可逆的微囊。交联固化是通过胺醛缩合反应使明胶分子互交联固化是通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联起来；相交联起来；使用甲醛作交联剂的最佳使用甲醛作交联剂的最佳pHpH范围是范围是8989。交联剂不足则微囊易粘连，交联过度，所得交联剂不足则微囊易粘连，交联过度，所得明胶微囊脆性太大。明胶微囊脆性太大。v明胶溶液浓度与温度的影响：明胶溶液浓度与温度的影响：7/26/202421交联固化反应式（
19、交联固化反应式（胺醛缩合反应）胺醛缩合反应）若药物不宜在碱性环境，可改用戊二醛若药物不宜在碱性环境，可改用戊二醛代替甲醛，在中性介质中使明胶交联：代替甲醛，在中性介质中使明胶交联：7/26/202422v 其他影响成囊的因素其他影响成囊的因素 凝聚剂种类的影响凝聚剂种类的影响 用电解质作凝聚剂时，阴离子对胶用电解质作凝聚剂时，阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为：枸凝起主要作用，强弱次序为：枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物化物硝酸溴化物碘化物7/26/202423 药物吸附明胶的量药物吸附明胶的量药物一般多带正电荷而具有一定药物一般多带正电荷而具有一定电位，电位，加
20、入明胶后，因为药物又吸附了带正电加入明胶后，因为药物又吸附了带正电的明胶，使药物的的明胶，使药物的电位值增大。电位值增大。有关研究发现：凡有关研究发现：凡电位的增加值较大电位的增加值较大者者(990mV)(990mV)，均能制得明胶微囊；而均能制得明胶微囊；而电位的增加值较小者电位的增加值较小者(08mV)(08mV)，往往就往往就无法包裹成囊。无法包裹成囊。 7/26/202424 增塑剂的影响增塑剂的影响 在在单单凝凝聚聚法法制制备备明明胶胶微微囊囊时时加加入入山山梨梨醇醇、聚聚乙乙二二醇醇、丙丙二二醇醇或或甘甘油油等等增增塑塑剂剂，可可减减少少微微囊囊聚聚集集与与粘粘连连、降降低低囊囊壁
21、壁厚厚度度，制制得得的的微微囊囊具具有有良良好好的的可可塑塑性性，不不粘粘连连、分分散散性性好好，且且加加入入的的增增塑塑剂剂量同释药量同释药t tl/2l/2之间呈负相关之间呈负相关。7/26/2024252. 复凝聚法复凝聚法系指使用两种带相反电荷的高分子材料系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联包裹作为复合囊材，在一定条件下交联包裹囊心物凝聚成囊的方法。基本原理是：囊心物凝聚成囊的方法。基本原理是： 将溶液将溶液pHpH值调至明胶的等电点以值调至明胶的等电点以下下( (如如pH 4.04.5)pH 4.04.5)使之带正电，而阿使之带正电，而阿拉伯胶仍带负电，由
22、于电荷互相吸引拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊度降低而凝聚成囊。 7/26/202426复凝聚法的工艺流程复凝聚法的工艺流程 7/26/2024273. 溶剂溶剂 非溶剂法非溶剂法是是在在囊囊材材溶溶液液中中加加入入一一种种对对囊囊材材不不溶溶的的溶溶剂剂( (非非溶溶剂剂) )，引引起起相相分分离离，而而将将药药物物包包裹裹成成囊囊的的方方法法。常常用用囊囊材材的的溶溶剂剂非非溶溶剂剂的的组组合合见见表表18-518-5。药药物物可可以以是是固固体体或或液液体体，但但必必须须在在溶溶剂剂和和非非溶溶剂中均不溶解，
23、也不起反应。剂中均不溶解，也不起反应。疏疏水水囊囊材材（如如ECEC）应应该该用用有有机机溶溶剂剂溶溶解解之之，如如药药物物是是疏疏水水的的，则则可可与与囊囊材材共共同同溶溶解解于于该该有有机机溶溶剂剂；如如药药物物是是亲亲水水的的，应应将将药药物物混混悬悬或或乳乳化化在在囊囊材材溶溶液液中中。再再加加入入争争夺夺有有机机溶溶剂剂的的非非溶溶剂剂，使使疏疏水水囊囊材材溶溶解解度度降降低低，从从溶溶液液中中分分离离出出来来，过滤，除去有机溶剂即得微囊。过滤，除去有机溶剂即得微囊。7/26/2024287/26/202429 4. 改变温度法改变温度法 无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。无需加凝聚
24、剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素乙基纤维素(EC)(EC)作囊材时，可先在高温溶解，作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。如需改善粘连，可使用聚异丁后降温成囊。如需改善粘连，可使用聚异丁烯烯(PIB)(PIB)作分散剂。用作分散剂。用PIB (PIB (平均分子量平均分子量M Mavav3.8l03.8l05 5 ) )与与ECEC、环己烷组成的三元系统，、环己烷组成的三元系统，在在8080溶解成均匀溶液，缓慢冷至溶解成均匀溶液，缓慢冷至4545，再，再迅速冷至迅速冷至2525，ECEC可凝聚成囊。可凝聚成囊。 5. 液中干燥法液中干燥法 从从乳乳状状液液中中除除去去分分散散相相、挥挥发发性
25、性溶溶剂剂以以制制备备微微囊囊的的方方法法称称为为液液中中干干燥燥法法，亦亦称称乳乳化化溶剂挥发法。溶剂挥发法。7/26/202430（二） 物理机械法1.喷雾干燥法喷雾干燥法(spray drying) 该该法法是是先先将将囊囊心心物物分分散散在在囊囊材材的的溶溶液液中中，再再将将此此混混合合物物喷喷入入惰惰性性热热气气流流中中使使液液滴滴收收缩缩成成球球形形，干干燥燥，即即可可得得微微囊囊，可可用用于于固固态态或或液液态态药药物的微囊化。物的微囊化。7/26/2024312. 喷雾冻凝法喷雾冻凝法(spray congealing) 该法是将囊心物分散于熔融的囊材该法是将囊心物分散于熔融的
26、囊材中，再喷于冷气流中凝聚而成囊的中，再喷于冷气流中凝聚而成囊的方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，它们均是在室温为固和脂肪醇等，它们均是在室温为固体，而在较高温度能熔融的囊材。体，而在较高温度能熔融的囊材。 利用离心力使囊心物高速穿过囊材利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进入固化浴固化制备微的液态膜，再进入固化浴固化制备微囊的方法称为多孔离心法。囊的方法称为多孔离心法。 3. 多孔离心法多孔离心法7/26/2024323. 空气悬浮法空气悬浮法(fluidized bed coating) 亦称流化床包衣法，系利用亦称流化床包衣法，系利用垂直强气流
27、使囊心物悬浮在包衣垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴射撒于室中，囊材溶液通过喷嘴射撒于囊心物表面，使囊心物悬浮的热囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。形成囊材薄膜而得微囊。 7/26/202433 （三） 化学法利利用用在在溶溶液液中中单单体体或或高高分分子子通通过过聚聚合合反反应应或或缩缩合合反反应应，产产生生囊囊膜膜而而制制成成微微囊囊，这这种种微微囊囊化化的的方方法法称称为为化化学法。学法。本本法法的的特特点点是是不不加加凝凝聚聚剂剂，常常先先制制成成W/OW/O型型乳乳状状液液，再再利利用用化化学学反
28、反应应或用射线辐照交联。或用射线辐照交联。化化学学法法主主要要分分为为界界面面缩缩聚聚法法和和辐辐射射化学法两种。化学法两种。 7/26/202434 1. 界面缩聚法界面缩聚法(interface polycondensation) 在分散相（水相）与连续相（有机在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应而聚相）的界面上发生单体的缩聚反应而聚合形成合形成微囊微囊，故亦称为界面聚合法。，故亦称为界面聚合法。 7/26/2024352. 辐射化学法辐射化学法(chemical radiation) 利用利用6060CoCo产生产生射线的能量，使聚合物（明胶或射线的能量，使聚合物
29、（明胶或PVAPVA）发生交联固化，形成微囊。该法工艺简单，）发生交联固化，形成微囊。该法工艺简单，但一般仅适用于水溶性药物，并需有辐射条件。但一般仅适用于水溶性药物，并需有辐射条件。 工艺流程：工艺流程： 7/26/202436四、影响微囊粒径大小的因素四、影响微囊粒径大小的因素 1. 囊心物大小的影响囊心物大小的影响 通常如果要求微囊的粒径约为通常如果要求微囊的粒径约为l0ml0m时，囊时，囊心物粒径应达到心物粒径应达到l2l2 m m；要求微囊的粒径约为；要求微囊的粒径约为5050 m m时，囊心物粒径应在时，囊心物粒径应在6 6 m m以下。以下。 2. 囊材用量的影响囊材用量的影响
30、囊心药物粒子愈小，其表面积愈大，要制囊心药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，则所需囊材愈多。故成囊壁厚度相同的微囊，则所需囊材愈多。故而，在囊心粒径相同的条件下，囊材用量愈多，而，在囊心粒径相同的条件下，囊材用量愈多，所制得的微囊粒径愈大。所制得的微囊粒径愈大。 7/26/2024373. 制备方法的影响制备方法的影响制备方法影响微囊的粒径，相分离法制成微制备方法影响微囊的粒径，相分离法制成微囊粒径可小到囊粒径可小到2 2 m m，而用空气悬浮法制成微，而用空气悬浮法制成微囊粒径一般大于囊粒径一般大于3535 m m。 4. 制备温度的影响制备温度的影响 温度不同时，制得微囊
31、的收率、大小及其粒温度不同时，制得微囊的收率、大小及其粒度分布均有所不同。例如，在度分布均有所不同。例如，在4040、4545、5050、5555和和6060用单凝聚法制备明胶微囊用单凝聚法制备明胶微囊时，后二者粒径较小（小于时，后二者粒径较小（小于2.02.0 m m的占大多的占大多数），前三者粒径较大，（大于数），前三者粒径较大，（大于5.55.5 m m的微的微囊分别占囊分别占34.734.7、33.033.0和和65.065.0）7/26/2024385. 制备时搅拌速率的影响制备时搅拌速率的影响一般来说，在一定的范围内高速搅一般来说，在一定的范围内高速搅拌，微囊粒径小，低速搅拌粒径大
32、。拌，微囊粒径小，低速搅拌粒径大。但搅拌速率不宜太高，因为过高的但搅拌速率不宜太高，因为过高的搅拌速率，会使微囊碰撞、合并而搅拌速率，会使微囊碰撞、合并而粒径变大，并产生大量气泡、降低粒径变大，并产生大量气泡、降低微囊的产量和质量（如造成微囊的微囊的产量和质量（如造成微囊的变形等）。变形等）。7/26/2024396. 附加剂浓度的影响附加剂浓度的影响例如，采用界面缩聚法（搅拌速率一例如，采用界面缩聚法（搅拌速率一致），分别加入浓度为低浓度（致），分别加入浓度为低浓度（0.5）或高浓度（或高浓度（5）的）的Span 85时，前者时，前者制得的微囊小于制得的微囊小于100 m，而后者制得，而后者
33、制得的微囊小于的微囊小于20 m。 7/26/202440五、在灭菌和放置过程中影响微五、在灭菌和放置过程中影响微囊形态的因素囊形态的因素 1. 温温度度的的影影响响 微微囊囊经经过过高高温温灭灭菌菌处处理理，往往往往形形态态发发生生变变化化，如如粘粘连连、变变形形等等，囊囊膜膜也也可可能能因因溶溶蚀蚀而而变变薄薄或破裂。或破裂。2. 附附加加剂剂的的影影响响 在在微微囊囊注注射射液液中中加加不不同同附附加加剂剂，可可以以改改善善囊囊膜膜的的稳稳定定性。性。 7/26/2024411. 药物透过囊壁扩散而释放药物透过囊壁扩散而释放当囊壁较厚时，药物的释放可分为当囊壁较厚时，药物的释放可分为4
34、4个阶段：个阶段：初期的突释初期的突释(burst effect) (burst effect) ：来自微囊外表面药物；：来自微囊外表面药物；慢速释放：来自囊内的药物透过囊壁扩散；慢速释放：来自囊内的药物透过囊壁扩散；较快速的稳态扩散释放：来自囊内的药物饱和溶液，较快速的稳态扩散释放：来自囊内的药物饱和溶液，维持时间最长：维持时间最长：较缓慢的后期释放，来自的残留不饱和的药物溶液。较缓慢的后期释放，来自的残留不饱和的药物溶液。 六、六、 微囊中药物的释放机制微囊中药物的释放机制 微囊中药物释放的机制主要有以下微囊中药物释放的机制主要有以下3种：种：7/26/202442 2. 药物随囊壁的溶解
35、而释放药物随囊壁的溶解而释放 囊壁的溶解属于物理化学过程，其囊壁的溶解属于物理化学过程，其速率主要取决于囊材的性质、体液速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、的体积、组成、pHpH值以及温度等。值以及温度等。除囊壁溶解外，应注意囊壁因外力、除囊壁溶解外，应注意囊壁因外力、摩擦等而引起的裂缝和破裂，也会摩擦等而引起的裂缝和破裂，也会加速药物释放。加速药物释放。 7/26/202443 3. 药物随囊壁的消化降解而释放药物随囊壁的消化降解而释放 这是在酶作用下的生化过程。当微囊进这是在酶作用下的生化过程。当微囊进入体内后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶入体内后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶的消化降解成
36、为体内的代谢产物，其第的消化降解成为体内的代谢产物，其第一阶段可以仅表现为囊壁材料分子量变一阶段可以仅表现为囊壁材料分子量变小，而微囊的外形无变化，囊材仍保持小，而微囊的外形无变化，囊材仍保持不溶性，进一步的降解使囊材开始溶解，不溶性，进一步的降解使囊材开始溶解，微囊的外形也开始变化。这两个阶段都微囊的外形也开始变化。这两个阶段都可以提高药物释放的速率。可以提高药物释放的速率。7/26/202444七、微囊质量的评定七、微囊质量的评定 1. 微囊的形态与粒径微囊的形态与粒径 2. 微囊的载药量与包封率微囊的载药量与包封率 3. 微囊药物的释放速率微囊药物的释放速率 v微囊的包封率微囊的包封率(entrapment rate) 7/26/202445v微囊的载药量：微囊的载药量： 微囊中所含药物的重量百分率微囊中所含药物的重量百分率称为载药量称为载药量(drug- loading rate)。 7/26/202446
